香菇多糖通過IL-6/STAT3/Notch 信號(hào)通路調(diào)控胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移及化療敏感性

張 冬，鄧同興，王豐剛，林小博，程杰西，馬永超

（漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南漯河 462002）

胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）是最具侵襲性的消化系統(tǒng)致命癌癥，預(yù)后嚴(yán)重，死亡率高，5 年生存率小于5%[1]。雖然胰腺癌的發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全闡明，但一些常見的胰腺癌危險(xiǎn)因素已被報(bào)道，包括吸煙、肥胖、遺傳、糖尿病、飲食，甚至胰腺炎和飲酒。胰腺癌的治療包括手術(shù)、放射治療、化療和姑息治療[2]。然而，復(fù)雜的胰腺癌手術(shù)或聯(lián)合治療并不能取得良好的療效，迫切需要更有效的治療方法[3]。而食品來源的活性物質(zhì)具有毒副作用小等特點(diǎn)，因此，研究香菇多糖對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移及化療敏感性的影響及其機(jī)制，可以為胰腺癌的輔助治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

胰腺癌的發(fā)生不僅受到絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）、蛋白酶、絲氨酸1/蛋白酶、絲氨酸2 （PRSS1/PRSS2）、Pim-1 等基因突變的高度影響，也受到炎癥細(xì)胞、趨化因子和細(xì)胞因子為主的微環(huán)境的影響[4]。研究顯示，白細(xì)胞介素-6（IL-6）與自身免疫性疾病、癌變等有關(guān)，并已證明其影響PC 的發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)移[5]。研究顯示，Notch 信號(hào)通路在癌癥的進(jìn)展、自我更新中起著重要作用，能調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的增殖[6]，而且Notch 信號(hào)傳導(dǎo)和IL-6 相互作用在肝細(xì)胞癌、乳腺癌中作用已經(jīng)得到證實(shí)，能有效的調(diào)控癌癥的進(jìn)展[7-8]。而調(diào)節(jié)IL-6/STAT3 信號(hào)通路能有效調(diào)控藥物對(duì)癌細(xì)胞的化學(xué)增敏作用[9]，包括IL-6 通過STAT3/Notch 信號(hào)通路調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系對(duì)硼替佐米的耐藥及化學(xué)敏感性[10]。

香菇多糖（Lentinan）是從香菇中分離出來的β-（1,3）-葡聚糖多糖，具有低毒和抗腫瘤、抗炎和免疫增強(qiáng)等多種活性，能通過增強(qiáng)宿主的免疫應(yīng)答（特別是T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答間接發(fā)揮抗）腫瘤作用[11]。與單純化療相比，香菇多糖聯(lián)合化療可顯著延長結(jié)直腸癌患者的生存率，改善免疫反應(yīng)，減少不良反應(yīng)，表明香菇多糖對(duì)抗腫瘤作用具有一定的輔助作用[12]。已有研究顯示，香菇多糖治療胰腺癌具有一定的效果[13]，且胰腺癌組織中，IL-6/STAT3 信號(hào)通路和Notch 信號(hào)通路均處于激活狀態(tài)[14-15]，而香菇多糖能否通過IL-6/STAT3/Notch 信號(hào)通路發(fā)揮抗癌作用并不明確。本研究重點(diǎn)分析香菇多糖對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移及化療敏感性的影響，并分析其機(jī)制，為香菇多糖的開發(fā)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

BALB/c 裸鼠 30 只SPF 級(jí)5～6 周齡，雄性，體重（16～20 g），購自中國科學(xué)院上海動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK（滬）2017-0005。標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物房飼養(yǎng)，溫度（22±5）℃ , 濕度（57±8）%，光暗交替各 12 h，自由獲得標(biāo)準(zhǔn)的飼料和水；人胰腺癌Capan-1 細(xì)胞株 碧云天生物技術(shù)有限公司；干香菇 購自漯河市許慎市場；MTT 試劑盒、IL-6 北京索萊寶科技有限公司；兔抗p- STAT3、STAT3、Notch1、Hes1、Ki-67、MMP-9、MRP1、P-gp、HRP 標(biāo)記的羊抗兔IgG二抗 美國Sigma 公司。

DMIL LED 倒置熒光顯微鏡 德國徠卡公司；ELx800 全自動(dòng)酶標(biāo)儀 美國BioTek 公司；Gel Doc XR+凝膠成像系統(tǒng) 美國BIO-RAD 公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 香菇多糖的提取 準(zhǔn)確稱取500 g 香菇，粉碎后過40 目篩，料液比1:60（g:mL）加水混勻，70 ℃超聲輔助提取2 h，提取2 次，過濾，減壓至250 mL，D101 大孔樹脂純化，蒸餾水洗脫，濃縮至250 mL，加入終濃度為 80%乙醇，靜置過夜，抽濾，溶解，二次醇沉，無水乙醇、丙酮沖洗，得香菇多糖。選擇葡萄糖為標(biāo)準(zhǔn)品，苯酚-硫酸法檢測多糖水平[16]。標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=51.432x-0.0213（r=0.9998）。線性范圍0.00287～0.01762 mg/mL，純度為91.27%。溶于0.1%二甲基亞砜中，培養(yǎng)基稀釋；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)，采用PEG400 溶解，生理鹽水稀釋，4 ℃ 保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 細(xì)胞培養(yǎng) Capan-1 細(xì)胞培養(yǎng)于DMEM 培養(yǎng)基中，添加10%胎牛血清、100 單位/mL 青霉素和100 μg/mL 鏈霉素，37 ℃，5% CO2條件下標(biāo)準(zhǔn)加濕培養(yǎng)箱孵育。

1.2.3 MTT 法檢測細(xì)胞抑制率 選擇對(duì)數(shù)生長期的細(xì)胞（5×103個(gè)細(xì)胞/孔）轉(zhuǎn)移到96 孔板中，5% CO2培養(yǎng)箱中37 ℃孵育，貼壁后，加入終濃度分別為0、7.5、15、30、60、120、240 μg/mL 的LNT 的培養(yǎng)基溶液，空白對(duì)照組只加等量的培養(yǎng)基，另設(shè)置陽性對(duì)照組（60 μg/mL 順鉑，預(yù)實(shí)驗(yàn)獲得）、0.1%的二甲亞砜（DMSO）組（對(duì)照組）、空白對(duì)照組（完全培養(yǎng)液）和只加培養(yǎng)基無細(xì)胞的空白組，每組設(shè)置3 個(gè)復(fù)孔，孵育48 h。每孔加入20 μL MTT 溶液。充分混合后，37 ℃孵育4 h，除去上清，加入150 μL 二甲亞砜溶液，37 ℃孵育30 min。隨后，通過酶標(biāo)儀檢測490 nm 處的光密度（OD）值。抑制率（%）=（OD對(duì)照組-OD給藥組）×100/（OD對(duì)照組-OD空白組）。GraphPad Prism 8 統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算香菇多糖對(duì)Capan-1 細(xì)胞的IC50。

1.2.4 細(xì)胞分組及增殖率檢測 選取對(duì)數(shù)生長期胰腺癌細(xì)胞，隨機(jī)分組：對(duì)照組，正常培養(yǎng)；IL-6 組：IL-6 終濃度為50 ng/mL 的培養(yǎng)基培養(yǎng)[9]；IL-6+LNT 組：含50 ng/mL IL-6 和60 μg/mLLNT 的培養(yǎng)基培養(yǎng)。培養(yǎng)48 h 后，參照“1.2.3”采用MTT 法檢測增殖率，增殖率（%）=（OD給藥組-OD空白組）×100/（OD對(duì)照組-OD空白組）。

1.2.5 Western blot 檢測相關(guān)蛋白水平 參照“1.2.4”分組，孵育48 h，RIPA 細(xì)胞裂解液裂解細(xì)胞，BCA法測定總蛋白水平。使用10% SDS-PAGE 分離蛋白，并轉(zhuǎn)移到PVDF 膜上，5%脫脂奶粉封閉1 h。膜與一抗孵育過夜：p-STAT3（1:1000）、STAT3（1:1000）、Notch1（1:2000）、Hes1（1:2000），TBST 洗滌三次，加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔IgG （1:1000），37 ℃孵育1 h，TBST 洗滌三次，增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光試劑 （ECL）顯現(xiàn)蛋白條帶，Image J 軟件分析結(jié)果。

1.2.6 細(xì)胞遷移能力檢測 參照“1.2.4”分組，將Capan-1 細(xì)胞重懸于200 μL 無FBS 的培養(yǎng)基（1×105個(gè)細(xì)胞/孔）中，加入transwell 小室頂室。下腔添加10% FBS 的培養(yǎng)基。48 h 后，細(xì)胞固定染色，顯微鏡下隨機(jī)選取6 個(gè)區(qū)域計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)量。

1.2.7 細(xì)胞順鉑耐藥模型的建立 對(duì)數(shù)生長期Capan-1 細(xì)胞置于處于含有0.1 μg/mL 順鉑（DDP）的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2 周，調(diào)整DDP 濃度為0.2 μg/mL，繼續(xù)培養(yǎng)2 周，將DDP 濃度分別調(diào)整至0.4、0.8 μg/mL，選擇0.8 μg/mL DDP 存在下穩(wěn)定生長的細(xì)胞被為抗DDP 的胰腺癌細(xì)胞Capan-1/DDP。

將Capan-1/DDP 細(xì)胞接種到96 孔板（5×103個(gè)細(xì)胞/孔），貼壁后分成3 組，包括對(duì)照組、IL-6、IL-6+LNT 組，每組加入DDP 終濃度分別為10、20、30、40 μg/mL 的培養(yǎng)基，孵育48 h，采用MTT 法檢測490 nm 處的OD 值，計(jì)算增殖率，GraphPad Prism 8 軟件計(jì)算順鉑半抑制濃度（IC50），Western blot 檢測Ki-67、MMP-9、MRP1 和P-gp 表達(dá)水平。

1.2.8 裸鼠急性毒性試驗(yàn) 確定裸鼠最小劑量（Dm）和最大劑量（Dn），確定r值為0.7（r值代表相關(guān)系數(shù)）。設(shè)置LNT 劑量依次呈等比數(shù)列的5 個(gè)組別，每組10 只，各組裸鼠每天灌胃1 次，持續(xù)觀察14 d。應(yīng)用SPSS 21.0 軟件中的Probit 模塊計(jì)算LD50。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均經(jīng)校動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2021-01011）。

1.2.9 動(dòng)物模型建立及分組 0.2 mL 對(duì)數(shù)期Capan-1/DDP（1×107個(gè)/mL）細(xì)胞，接種于裸鼠側(cè)腹，當(dāng)腫瘤達(dá)到50～100 mm3時(shí)，分為模型組（生理鹽水）、IL-6 組（5 μg/kg，預(yù)實(shí)驗(yàn)確定）、順鉑+IL-6 組[順鉑（4 mg/kg，預(yù)實(shí)驗(yàn)確定）+IL-6（5 μg/kg）]、IL-6+LNT組[LNT（80 mg /kg）+IL-6（5 μg/kg）]，每組8 只，均為腹腔給藥，1 次/3 d，每周用卡尺測量異種移植瘤的大小（計(jì)算體積=最短直徑2×最長直徑/2）。給藥21 d后，裸鼠給予安樂死，記錄腫瘤重量。Western blot檢測腫瘤組織中p- STAT3、STAT3、Notch1 和Hes1的水平。

1.3 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果與分析

2.1 香菇多糖對(duì)胰腺癌細(xì)胞給藥濃度的篩選

研究表明，香菇多糖是香菇中活性成分之一，具有抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能和刺激干擾素形成的作用[17]。香菇多糖由于其廣譜的治療特性、相對(duì)較低的毒性和成本，成為潛在和理想的聯(lián)合化療的免疫調(diào)節(jié)有效活性成分[18]。與相同濃度的順鉑比較，60 μg/mL 的LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞抑制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明相同濃度的LNT 與順鉑存在相同的藥效。從圖1中可以看出，與對(duì)照組比較，7.5、15、30、60、120、240 μg/mL LNT 組胰腺癌Capan-1 細(xì)胞抑制率極顯著增加（P＜0.01）。通過GraphPad Prism 8 統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算香菇多糖對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞的IC50值為73.34 μg/mL，后續(xù)香菇多糖依據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)濃度選擇60 μg/mL。

圖1 香菇多糖對(duì)Capan-1 細(xì)胞活力的影響Fig.1 Inhibitory effect of lentinan on Capan-1

2.2 LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞增殖的影響

在腫瘤細(xì)胞中STAT3 激活與IL-6 和Notch 信號(hào)通路相關(guān)。高水平的IL-6 誘導(dǎo)STAT3 磷酸化，從而激活Notch 信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖。通過阻斷STAT3 磷酸化，低水平的STAT3 磷酸化能切斷IL-6和Notch 信號(hào)通路之家的聯(lián)系[19]。而Notch 信號(hào)通路對(duì)癌細(xì)胞的增殖具有一定的影響，對(duì)癌癥的進(jìn)展發(fā)揮重要的作用[20]。同樣，在本研究中，與對(duì)照組比較，IL-6 組增殖率顯著上調(diào)（P＜0.05）（圖2），提示高水平的IL-6 通過激活STAT3/Notch 信號(hào)調(diào)控胰腺癌Capan-1 細(xì)胞增殖，而LNT 可以通過抑制IL-6/STAT3/Notch信號(hào)通路抑制Capan-1 細(xì)胞增殖。

圖2 LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞增殖的影響Fig.2 LNT inhibited the proliferation of pancreatic cancer Capan-1 cells

2.3 香菇多糖對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞中的 STAT3/Notch 信號(hào)通路的影響

已有研究表明，在部分癌細(xì)胞中，IL-6 通過STAT3 磷酸化激活Notch 信號(hào)通路，而Notch 信號(hào)通路可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自我更新和增殖[21]。由圖3 可知，與對(duì)照組比較，IL-6 組p-STAT3/STAT3表達(dá)水平極顯著上調(diào)（P＜0.01），表明IL-6 可以促進(jìn)STAT3 磷酸化，而p-STAT3 可以以二聚體的形式調(diào)控Notch1 及其下游Hes1 表達(dá)水平，而60 μg/mL LNT 可以逆轉(zhuǎn)IL-6 對(duì)STAT3/Notch 信號(hào)通路的影響。與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組p-STAT3/STAT3、Notch1 和Hes1 表達(dá)水平顯著降低（P＜0.05），說明LNT 能夠通過靶向STAT3/Notch 信號(hào)通路對(duì)Capan-1 細(xì)胞產(chǎn)生影響。

圖3 LNT 對(duì) STAT3/Notch 信號(hào)通路的影響Fig.3 Effect of LNT on STAT3/Notch signal pathway

2.4 LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞遷移的影響

研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的促炎因子IL-6 具有激活I(lǐng)L-6/STAT3 信號(hào)通路，促進(jìn)癌癥發(fā)展的特征，包括癌細(xì)胞的遷移和侵襲[22-23]。本研究中，與對(duì)照組比較，細(xì)胞遷移率極顯著增加（P＜0.01）（圖4），說明IL-6 能刺激胰腺癌細(xì)胞遷移。而采用LNT 處理后，與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組Capan-1 胰腺癌細(xì)胞遷移數(shù)目顯著減少（P＜0.05），表明LNT 可以逆轉(zhuǎn)IL-6通過STAT3 通路對(duì)Capan-1 胰腺癌細(xì)胞遷移的影響。

圖4 LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 細(xì)胞遷移的影響Fig.4 LNTinhibits the migration of pancreatic cancer Capan-1 cells

2.5 LNT 對(duì)胰腺癌Capan-1 對(duì)順鉑耐藥的影響

本研究中，伴隨順鉑濃度的增加，對(duì)照組、IL-6 組以及IL-6+LNT 組Capan-1/DDP 細(xì)胞增殖率（極）顯著下調(diào)（P＜0.05，P＜0.01）（圖5），說明10～40 μg/mL的順鉑能有效抑制Capan-1/DDP 細(xì)胞增殖，并顯示明顯的濃度梯度依賴性。通過IC50值比較發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，IL-6 組順鉑對(duì)Capan-1/DDP 細(xì)胞的IC50值極顯著增加（P＜0.01），說明IL-6 能促進(jìn)Capan-1/DDP 細(xì)胞的耐藥性，這與相關(guān)報(bào)道一致[24]，因?yàn)镮L-6 作為一種炎癥相關(guān)的腫瘤細(xì)胞因子，能通過激活I(lǐng)L-6/STAT3 信號(hào)通路，激活下游一系列因子，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、耐藥、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性行為的發(fā)生[25]。而采用LNT 處理后，與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組順鉑對(duì)Capan-1/DDP 細(xì)胞的IC50值呈現(xiàn)極顯著下調(diào)（P＜0.01），胰腺癌細(xì)胞耐藥明顯逆轉(zhuǎn)，說明LNT 可能對(duì)治療胰腺癌以及降低耐藥性具有一定的調(diào)控潛力。

圖5 LNT 抑制胰腺癌Capan-1 對(duì)順鉑耐藥的影響Fig.5 Effect ofLNT inhibits cisplatin resistance in pancreatic cancer Capan-1

2.6 LNT 抑制胰腺癌Capan-1 中 Ki-67、MMP-9、Pgp 和 MRP1 的表達(dá)

Ki-67 在細(xì)胞周期的G1、S、G2 和M 階段保持活性，為細(xì)胞增殖的標(biāo)記物，而MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白酶最復(fù)雜的形式之一，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的能力，同樣MRP1 的表達(dá)與癌細(xì)胞耐藥有關(guān)，并激活多藥耐藥家族的有效成員p -糖蛋白（P-gp）的表達(dá)[26-28]。本研究中，與對(duì)照組比較，Ki-67、MMP-9、MRP1 和 P-gp 表達(dá)水平（極）顯著上調(diào)（P＜0.05，P＜0.01）（圖6），說明IL-6 能通過Ki-67、MMP-9 蛋白的表達(dá)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增值和遷移，并加強(qiáng)其耐藥性。而采用LNT 處理后，與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組Ki-67、MMP-9、MRP1 和 P-gp 表達(dá)水平顯著降低（P＜0.05），進(jìn)一步驗(yàn)證了LNT 抑制Capan-1 增值、遷移和耐藥的原因，同時(shí)也間接說明IL-6 可能通過STAT3/Notch 通路調(diào)節(jié)Capan-1 胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移和耐藥。

圖6 IL-6 對(duì) Ki-67、MMP-9、P-gp 和 MRP1 表達(dá)的影響Fig.6 Effect of IL-6 on the expression of Ki-67, MMP-9, P-gp and MRP1

2.7 LNT 對(duì)裸鼠急性毒性試驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)最大給藥量為6000 mg/kg，灌胃后，出現(xiàn)發(fā)抖、怕冷，扎堆，半小時(shí)后恢復(fù)正常，無死亡發(fā)生，根據(jù)外源化學(xué)物相對(duì)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，一次經(jīng)口LD50在5000 mg/kg 以上為無毒，因此實(shí)際香菇多糖無毒。按照預(yù)實(shí)驗(yàn)最終取劑量為80 mg/kg。

2.8 LNT 對(duì)胰腺癌移植瘤順鉑耐藥的影響

由圖7 可知，本研究中，與模型組比較，IL-6 組瘤體體積、瘤重（極）顯著上調(diào)（P＜0.05，P＜0.01），說明IL-6 促進(jìn)了腫瘤的增殖；而與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組瘤體體積、瘤重極顯著下調(diào)（P＜0.01），說明LNT 可以發(fā)揮抑制IL-6 致瘤作用，下調(diào)瘤重水平。這與相關(guān)研究一致[29]，LNT 是從香菇中分離出來的β-（1,3）-葡聚糖多糖，已知具有低毒性和抗腫瘤活性，并有可能通過增強(qiáng)宿主的免疫能力、降低炎癥水平間接發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。

圖7 LNT 對(duì)胰腺癌移植瘤順鉑耐藥的影響Fig.7 Effect of L-6 on cisplatin resistance in pancreatic cancer xenografts

2.9 IL-6 對(duì)胰腺癌移植瘤 STAT3/Notch 信號(hào)通路的作用

在這項(xiàng)研究中，與對(duì)照組比較，IL-6 組Notch1、Hes1 表達(dá)水平極顯著上調(diào)（P＜0.01）（圖8），證明了IL-6 靶向Notch 信號(hào)后，能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中STAT3出現(xiàn)過度激活，并進(jìn)一步對(duì)Notch1、Hes1 產(chǎn)生影響。而LNT 和順鉑處理后，與IL-6 組比較，IL-6+LNT 組p-STAT3/STAT3、Notch1、Hes1 表達(dá)水平（極）顯著下調(diào)（P＜0.05，P＜0.01），說明LNT 和順鉑能下調(diào)IL-6 對(duì)致瘤性的影響。

圖8 IL-6 對(duì)胰腺癌移植瘤 STAT3/Notch 信號(hào)通路的作用Fig.8 Effect of IL-6 on STA T3/Notch signal pathway in pancreatic cancer xenografts

3 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)旨在研究LNT 對(duì)人胰腺癌的直接抗腫瘤作用及其對(duì)化療敏感性的影響，并分析體內(nèi)外機(jī)制。本研究中7.5～240 μg/mL 香菇多糖顯著（P＜0.05）抑制胰腺癌Capan-1 細(xì)胞增值和遷移，下調(diào)p-STAT3/STAT3、Notch1 和Hes1 表 達(dá) 水 平，說 明LNT 香菇多糖能通過調(diào)控IL-6/STAT3/Notch 信號(hào)通路影響Capan-1 的增殖和遷移。針對(duì)Capan-1/DDP 耐藥株結(jié)果表明，LNT 能下調(diào)其對(duì)順鉑的IC50，說明LNT增強(qiáng)了Capan-1/DDP 對(duì)順鉑的耐藥敏感性。此外，通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，LNT 能下調(diào)瘤體體積、瘤重，降低p-STAT3/STAT3、Notch1、Hes1表達(dá)水平，這些結(jié)果都表明LNT 能有效抑制IL-6/STAT3/Notch 信號(hào)通路，抑制癌細(xì)胞增殖，增加耐藥敏感性。本研究通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)闡明了LNT 抗胰腺癌的基本機(jī)制，為LNT 作為一種輔助抗癌藥提供了新的認(rèn)識(shí)，為胰腺癌的發(fā)生機(jī)制、臨床治療提供參考，同時(shí)也為香菇多糖的進(jìn)一步開發(fā)提供依據(jù)。