我國兒童抗菌藥物使用管理相關(guān)策略及述評

葉 青,馮佳佳,孔維華,羅萬軍,吳安華,楊永弘,曾紅蘭,張交生,張 瑜,林麗開,申昆玲 國家衛(wèi)生健康委抗菌藥物臨床應(yīng)用與耐藥評價專家委員會兒科工作組

[1.武漢大學人民醫(yī)院,湖北 武漢 430060; 2.武漢大學醫(yī)院管理研究所,湖北 武漢 430071; 3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院),湖北 武漢 430016; 4.中南大學湘雅醫(yī)院,湖南 長沙 410008; 5.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院,北京 100045; 6.深圳市兒童醫(yī)院,廣東 深圳 518026]

感染性疾病一直是兒童患者就診和住院的最常見原因。2019年5歲以下兒童死亡人數(shù)約530萬,其中49.2%由感染引起。下呼吸道感染是全球5歲以下兒童死亡的第二大原因,約有74萬例[95%不確定性區(qū)間(95% uncertainly interval,95%UI):62萬～84萬],占5歲以下兒童死亡總數(shù)的13.9%(95%UI:12.0%～15.1%)[1]。雖然全球不同國家都發(fā)布了針對兒童的合理使用抗菌藥物計劃或方案,但兒童仍是除老年人以外的其他年齡段中使用抗菌藥物最高的人群[2]。細菌感染,尤其是耐藥菌感染是嚴重威脅兒童健康的危險因素。很多機構(gòu)及學者對我國兒童抗菌藥物使用的情況及管理策略進行了長期深入研究。本文將對我國兒童抗菌藥物使用情況、管理經(jīng)驗和不足等進行梳理,以明確今后深化研究的方向,為進一步完善兒童抗菌藥物使用管理相關(guān)策略,遏制抗菌藥物耐藥(antimicrobial resistance,AMR)提供參考和借鑒。

1 我國兒童抗菌藥物使用管理現(xiàn)狀

我國于2003年起逐漸加大對抗菌藥物使用的規(guī)范化管理力度,國家層面出臺了一系列規(guī)范抗菌藥物使用的相關(guān)制度、規(guī)定及整治方案,建立了“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)”,但尚缺乏專門針對兒童的抗菌藥物管理指導(dǎo)原則或規(guī)范,僅部分專家學者對此開展了研究,并制定了指南和共識以促進兒童抗菌藥物合理應(yīng)用。2018年國家兒童醫(yī)學中心等8個學術(shù)組織聯(lián)合制定發(fā)表了《中國兒童合理使用抗菌藥物行動計劃(2017—2020)》[3],明確了未來5～10年的工作目標。2016—2017年、2019年國內(nèi)開展的兩項多中心住院兒童抗菌藥物應(yīng)用調(diào)查[4-5]結(jié)果顯示,我國兒童抗菌藥物使用率、使用強度與國際上其他國家相比仍有一些不合理的地方;我國新生兒及兒童臨床使用的抗菌藥物中可用類(access)占比低,慎用類(watch)占比高;慎用類居前三位的分別為第三代頭孢菌素(39.94%)、大環(huán)內(nèi)酯類(18.61%)及碳青霉烯類(10.4%),提示我國兒童抗菌藥物使用管理質(zhì)量方面仍有較大的改進空間。

2 我國兒童抗菌藥物管理存在的難點及應(yīng)對策略

我國兒童耐藥細菌檢出率仍處于較高水平,肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素和碳青霉烯類耐藥、肺炎鏈球菌對青霉素類耐藥的檢出率均高于成人組和老年人組,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率高于成人組,這與我國兒童可選用的抗菌藥物品種較少,抗菌藥物不合理使用有一定的關(guān)系。如何應(yīng)對這些問題在當前尤為重要。

2.1 進一步完善兒童抗菌藥物合理應(yīng)用與細菌耐藥性防控的頂層設(shè)計 兒科醫(yī)生可使用抗菌藥物范圍較窄,廣譜抗菌藥物使用比例高,導(dǎo)致細菌耐藥。一些屬于可廣泛使用類的氨基糖苷類抗生素,如慶大霉素、阿米卡星,在歐洲等很多國家指南里被推薦為新生兒肺炎及膿毒癥的一線抗菌藥物,在我國卻因其耳、腎毒性等不良反應(yīng)被禁止用于6歲以下兒童[6]。此外在我國青霉素使用前需皮試的要求也限制了青霉素類抗生素在兒童中的應(yīng)用。另一方面,兒童可選用的抗菌藥物品種、適宜規(guī)格,以及適宜劑型的抗菌藥物品類品規(guī)的缺乏,也進一步促使我國兒童過分集中使用頭孢菌素類抗生素,導(dǎo)致兒童對第三代頭孢菌素耐藥肺炎克雷伯菌的高檢出率。

目前,我國關(guān)于兒童抗菌藥物合理應(yīng)用的規(guī)定大多數(shù)是分散在多部藥品的法規(guī)中,參照成人用藥進行管理,尚無針對兒童的藥物臨床試驗相關(guān)法律規(guī)定,未考慮兒童藥物及其代謝的特殊性。雖然我國食品藥品監(jiān)督管理部門制定了《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》(食品藥品監(jiān)管總局2016年第48號)和《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》(食品藥品監(jiān)管總局2017年第79號)等多個指南指導(dǎo)兒童藥物研究,但是這些指南本身并不具有強制性[7-8],在兒童抗菌藥物臨床試驗中執(zhí)行力不強,不能系統(tǒng)地解決兒童用藥現(xiàn)存的問題。如藥品說明書中兒童用藥用法、用量信息缺乏或無明確的臨床試驗證據(jù)直接要求兒童禁用,導(dǎo)致兒科醫(yī)生給患兒,尤其是重癥感染患兒使用抗菌藥物時常面臨“超說明書使用”的窘境,背負極大的法律風險。

上述這些僅憑專家指南或共識指導(dǎo)仍無法解決的問題亟需更高位階的規(guī)范加以約束。未來應(yīng)依托循證證據(jù)從法律法規(guī)、規(guī)章、管理制度,以及規(guī)范標準體系建設(shè)方面進一步努力,為兒童抗菌藥物使用管理工作的進一步完善提供政策支持和保障。

2.2 健全兒童抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的專家團隊與多學科協(xié)作機制 感染性疾病的多學科協(xié)作機制在兒童感染患者中施行尚存在很多困難,如缺少標準化的組織模式、運作程序及質(zhì)控標準,開展針對抗菌藥物使用的多學科討論時,很容易流于形式。一方面,兒科醫(yī)生因日常工作負荷巨大,參與多學科協(xié)作積極性不高;另一方面,很多醫(yī)療機構(gòu)(包括三級甲等醫(yī)療機構(gòu))缺少專門針對兒童的感染病專家、臨床藥師、微生物專家、醫(yī)院感染防控專家等,對兒童抗菌藥物使用的管理缺乏專業(yè)性。研究[9-10]調(diào)查結(jié)果顯示,兒科醫(yī)生臨床經(jīng)驗選用抗菌藥物的依據(jù)中對血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白的依賴程度偏低,尤其是對當?shù)睾捅驹杭毦退幜餍胁W的重視度過低,僅為1.7%。此外,基層醫(yī)療機構(gòu)兒科服務(wù)能力較低,兒童抗菌藥物不合理使用情況更為突出,很多從基層醫(yī)療機構(gòu)轉(zhuǎn)至二、三級醫(yī)療機構(gòu)就診的兒童患者,在入院時就已經(jīng)使用多種抗菌藥物,或已經(jīng)發(fā)生多重耐藥菌感染,需要使用更高級別的抗菌藥物或多種抗菌藥物聯(lián)合使用,增加了抗菌藥物管理難度[11]。

未來可依托兒童?？漆t(yī)療機構(gòu)或者具有兒童抗菌藥物專業(yè)管理經(jīng)驗和能力的專業(yè)機構(gòu)建立專家團隊,對綜合醫(yī)院以及基層醫(yī)療機構(gòu)兒童抗菌藥物合理使用相關(guān)學科的工作人員進行系統(tǒng)的專業(yè)培訓,建立多學科協(xié)作的人才隊伍,并對管理模式和方法進行技術(shù)指導(dǎo),健全兒童抗感染治療的多學科協(xié)作機制。

2.3 完善兒童抗菌藥物管理的具體要求 我國是一個多民族國家,與其他單一民族國家相比,我國兒童感染性疾病的病原學與流行病學特點、不同抗菌藥物在不同年齡(體重)兒童體內(nèi)的藥代動力學特點更為復(fù)雜,開展兒童抗菌藥物管理效果評價等工作時面臨更多挑戰(zhàn)。目前這些數(shù)據(jù)資料還相對缺乏,導(dǎo)致管理過程中缺乏循證依據(jù)指導(dǎo),主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

2.3.1 亟需建立兒童抗菌藥物分級管理目錄 我國兒童抗菌藥物用藥率遠超其他國家,用藥分散度大,各個地區(qū)用藥差異性大,但我國尚未建立針對兒童的抗菌藥物分級管理目錄,只能參考各地根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2004〕285號)建立的更適宜成人的抗菌藥物分級管理目錄指導(dǎo)臨床用藥。一項全球調(diào)查結(jié)果顯示,我國兒童慎用類抗菌藥物使用占比74.1%,位列全球第二,可用類占比全球最低,僅為7.8%[12],總體情況不容樂觀。此調(diào)查結(jié)果可能與我國現(xiàn)行的目錄在分級原則、囊括的藥品數(shù)量及種類等方面與世界衛(wèi)生組織(WHO)抗菌藥物AWaRe分類目錄(可用類/慎用類/備用類reserve)不盡相同有關(guān)。如在我國抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄中為非限制使用級的抗菌藥物(如左氧氟沙星、頭孢呋辛、阿奇霉素)在WHO抗菌藥物AWaRe目錄中被劃分為慎用級[13],根據(jù)AWaRe分級目錄中國醫(yī)療機構(gòu)可用類抗菌藥物的使用比率僅為19.4%[14]。因此,不能機械地采用WHO目錄來評價和指導(dǎo)我國兒童抗菌藥物應(yīng)用,亟需建立符合我國兒童感染病原譜和耐藥特征的兒童抗菌藥物分級管理目錄,促進兒童抗菌藥物的合理應(yīng)用。

在建立兒童基本藥物目錄和抗菌藥物分級管理目錄時,應(yīng)依據(jù)兒童感染細菌耐藥特征,促進細菌耐藥性發(fā)生發(fā)展的可能性,抗菌藥物的安全性和可及性等多方面思考。另外,還應(yīng)考慮兒童體重差異、用藥方法不同等因素對用藥劑量準確度的影響,對于同一品種抗菌藥物需要納入多個規(guī)格、劑型,才能保障兒童抗菌藥物使用的安全性和可及性。

2.3.2 兒童抗菌藥物監(jiān)測及細菌耐藥監(jiān)測體系有待完善 抗菌藥物使用和細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)是各地區(qū)各醫(yī)療機構(gòu)制訂針對性抗菌藥物應(yīng)用指南及遏制AMR策略的基礎(chǔ),也是評價干預(yù)策略效果的指標。與成人相比,目前我國兒童抗菌藥物監(jiān)測及細菌耐藥監(jiān)測體系不夠完善。雖然全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(China Antimicrobial Resistance Surveillance System,CARSS)對兒童耐藥情況進行了獨立分析[15],中國兒童細菌耐藥監(jiān)測組(Infectious Disease Surveillance of Pediatrics,ISPED)每年也對成員單位(三級甲等教學兒童醫(yī)院)的細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總和分析[16],但由于CARSS和ISPED開展兒童細菌耐藥監(jiān)測的范圍、納入監(jiān)測的對象標準不一致,其監(jiān)測結(jié)果之間缺乏可比性。兒童抗菌藥物使用監(jiān)測的指標主要是抗菌藥物使用率、使用強度、Ⅰ類切口抗菌藥物預(yù)防使用率等管理指標[5],缺乏與兒童抗菌藥物使用相關(guān)因素的調(diào)查,導(dǎo)致難以為規(guī)范兒童抗菌藥物使用提供良好的循證依據(jù)。未來應(yīng)擴大現(xiàn)有監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)覆蓋范圍,形成覆蓋不同級別、不同區(qū)域、不同類型醫(yī)療機構(gòu)、私立機構(gòu)和零售藥店的監(jiān)測網(wǎng),并增加與兒童抗菌藥物使用相關(guān)的疾病、感染病原體等情況的調(diào)查,以全面、準確反映我國兒童抗菌藥物使用現(xiàn)狀。此外,還應(yīng)進一步推動監(jiān)測數(shù)據(jù)的共享和關(guān)聯(lián)分析,以助于深度分析兒童感染、治療和防控之間的直接關(guān)系,為遏制兒童AMR問題提供科學依據(jù)。

2.3.3 兒童醫(yī)院感染防控措施的適用性和可及性有待提高 有效的感染防控措施對推進抗菌藥物合理應(yīng)用管理具有明顯效果,有利于降低抗菌藥物的臨床使用強度[17]。由于兒童自身的特點帶來的一些復(fù)雜診療需求,與年齡相關(guān)的易感染性,以及診療過程中較多的人際交往,導(dǎo)致兒童發(fā)生醫(yī)院感染的特點、風險因素等與成人存在顯著差異。2023年首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院牽頭制定了《新生兒病區(qū)醫(yī)院感染預(yù)防與控制標準(征求意見稿)》,該標準對于提升新生兒醫(yī)院感染預(yù)防水平具有十分重要的意義,但我國目前尚無針對非新生兒的兒童醫(yī)院感染防控的國家標準或指南。因此未來應(yīng)加強兒童患者群體醫(yī)院感染防控措施的循證研究,科學規(guī)劃兒童醫(yī)院感染防控策略,提高防控措施的適用性和可及性;同時還應(yīng)根據(jù)兒童發(fā)生醫(yī)院感染的類型及主要感染病原體的特征,探索經(jīng)濟、可持續(xù)性的醫(yī)院感染防控措施,為建立針對兒童醫(yī)院感染預(yù)防與控制指南或技術(shù)操作規(guī)范提供科學依據(jù)。

2.4 加快構(gòu)建兒童抗菌藥物使用管理的評價體系 科學合理的評價體系,是進一步優(yōu)化兒童抗菌藥物合理應(yīng)用與細菌耐藥性防控策略,提高管理效率和效益的保障。目前我國缺乏兒童抗菌藥物臨床合理應(yīng)用同質(zhì)化的評價體系。國家衛(wèi)生健康委抗菌藥物監(jiān)測及管控的2個主要指標為抗菌藥物使用率及限定日劑量(defined daily dose,DDD),均與抗菌藥物種類無關(guān),不能反映具體抗菌藥物如廣譜抗菌藥物使用的比例與強度[5]。此外,國內(nèi)相關(guān)研究多以各類別抗菌藥物使用頻數(shù)、抗菌藥物處方率、使用頻度、使用強度、費用等為評價指標,缺乏對政策方案、執(zhí)行情況及政策利益相關(guān)者對政策反應(yīng)度和意見的研究,不同研究結(jié)果之間缺少可比性,導(dǎo)致評價數(shù)據(jù)缺乏全面性和可靠性[18-19]。未來應(yīng)加快構(gòu)建兒童抗菌藥物臨床合理應(yīng)用管理的標準化評價體系,推薦將“達到90% DDD總量時抗菌藥物數(shù)目(DU 90%)”作為有效判斷是否濫用的指標之一,同時兼顧對政策方案、實施情況和實施效果的全面評價,建立涵蓋療效指標、合理用藥指標、衛(wèi)生經(jīng)濟學指標和效率指標的評價指標體系,甚至可以通過加強對公眾的管理政策宣傳,引導(dǎo)公眾參與到抗菌藥物管理政策的實施效果的評價過程中,為動態(tài)調(diào)整符合我國實際情況的兒童抗菌藥物使用管理政策提供科學依據(jù)。

3 展望

兒童健康事關(guān)家庭幸福和民族未來,中國政府一向重視兒童健康促進工作,尤其是黨的十八大以來,我國兒童健康工作投入力度持續(xù)加大,政策體系不斷完善,兒童健康水平整體明顯提高。《關(guān)于加強兒童抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測和細菌耐藥監(jiān)測工作的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2020〕601號)和《進一步加強兒童臨床用藥管理工作的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)政函〔2023〕11號)的發(fā)布,以及國家衛(wèi)生健康委抗菌藥物臨床應(yīng)用與耐藥評價專家委員會兒科工作組的成立,充分表明國家層面開始啟動兒童抗菌藥物使用管理相關(guān)的頂層設(shè)計。隨著多學科協(xié)作機制的完善、具體專項要求的明確以及評價體系的健全,未來我國兒童抗菌藥物使用管理與微生物耐藥性防控策略將更加科學和規(guī)范。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。