D-二聚體在婦科惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展*

朱春玉，楊曉清

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科)

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，臨床多使用組織學(xué)類(lèi)型、分級(jí)、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等指標(biāo)來(lái)判定腫瘤預(yù)后[1-2]，但這些指標(biāo)均需術(shù)后病理的評(píng)估。截至目前，仍缺乏可供臨床應(yīng)用的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。D-二聚體作為臨床常用的凝血功能檢測(cè)指標(biāo)，目前已被證實(shí)對(duì)消化道惡性腫瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌的預(yù)后具有指導(dǎo)意義[3-4]，且其顯著升高與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。

D-二聚體在婦科惡性腫瘤中的預(yù)后評(píng)估作用已成為研究熱點(diǎn)，本文對(duì)D-二聚體在評(píng)估婦科惡性腫瘤患者預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為婦科腫瘤的治療與預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 D-二聚體的生物學(xué)意義

D-二聚體作為一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)，需要凝血酶、活化因子ⅩⅢ(因子ⅩⅢa)和纖溶酶的協(xié)同作用[5]。凝血酶在促使纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體的同時(shí)，提供活化因子ⅩⅢ及纖溶酶形成的模板，再者纖維蛋白單體與被激活后的ⅩⅢ因子結(jié)合，生成含D-結(jié)構(gòu)域共價(jià)鍵的纖維蛋白聚合物。最后，纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白，釋放FDP 并暴露D-二聚體抗原，即產(chǎn)生D-二聚體[6-7]。D-二聚體在凝血和纖溶活性方面具有重要的作用，廣泛用于排除靜脈血栓栓塞癥[8]。

2 D-二聚體的截?cái)嘀导芭R床應(yīng)用

目前，D-二聚體常用的截?cái)嘀禐?00 μg/L，但由于檢測(cè)方法的不同，這個(gè)數(shù)值有一定差異。除血栓性疾病以外，仍有較多可致D-二聚體升高的生理或病理情況，如炎癥、手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、年齡、妊娠等[6]。

由于D-二聚體濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，其對(duì)栓塞的特異性降低，R.A.DOUMA 等[9]建議對(duì)年齡＞50 歲的患者，D-二聚體截?cái)嘀蹈臑?患者年齡×10) μg/L。H.J.SCHOUTEN 等[10]研究也證實(shí)經(jīng)年齡調(diào)整后D-二聚體截?cái)嘀翟诓桓淖兠舾行缘那闆r下特異性顯著增加，提高了D-二聚體測(cè)定在≥50 歲人群中的應(yīng)用價(jià)值。

癌癥患者的凝血纖溶系統(tǒng)被激活形成高凝狀態(tài)，成為驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素，但凝血系統(tǒng)在癌癥發(fā)病機(jī)制中作用尚未明確。目前研究[11]認(rèn)為癌細(xì)胞直接參與凝血，或誘導(dǎo)血小板聚集，或調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥過(guò)程，從而促使凝血功能與癌癥進(jìn)展雙向調(diào)控，導(dǎo)致血栓或出血的同時(shí)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、間質(zhì)形成和轉(zhuǎn)移等。W.H.LI 等[12]的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)D-二聚體升高與較差的總生存期(overall survival,OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、無(wú)病生存期和腫瘤特異性生存期皆顯著相關(guān)。Y.LIN等[4]同樣發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)癌癥中血漿D-二聚體水平升高與更差的OS 相關(guān)，且在結(jié)直腸癌D-二聚體水平對(duì)OS 的影響最大。

3 D-二聚體在評(píng)估婦科腫瘤預(yù)后中的研究進(jìn)展

3.1 D-二聚體與卵巢癌 根據(jù)2022 年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society,ACS)發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，雖然卵巢癌發(fā)病率位于女性惡性腫瘤10 名以外，但死亡率卻高居女性惡性腫瘤的第5 位[13]，其高死亡率、預(yù)后差的特性嚴(yán)重威脅廣大女性的健康。目前CA125 在卵巢癌患者預(yù)后中的作用已被廣泛認(rèn)可[14]，但其并不是反映卵巢癌預(yù)后的充分指標(biāo)，急需尋求新的生物標(biāo)志物。研究[15]發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清D-二聚體水平明顯高于良性卵巢腫瘤患者。Y.YAMADA等[16-18]研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素，D-二聚體水平越高，生存率越低，預(yù)后越差。此外，L.QIAO等[17]的研究明確了術(shù)前D-二聚體水平與CA125 呈正相關(guān)；P.LIU 等[18]發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平升高的卵巢癌患者比低值患者具有更高的化療耐藥率，進(jìn)一步表明D-二聚體可能在EOC 患者的預(yù)后中扮演重要角色。

卵巢癌的一線(xiàn)治療包括細(xì)胞減滅術(shù)和基于鉑和紫杉烷的化療，大多數(shù)晚期患者易在18 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并產(chǎn)生化療耐藥性[19]，限制了進(jìn)一步治療方式的選擇。晚期卵巢癌患者5 年生存率僅25%，如何評(píng)估預(yù)后情況，積極干預(yù)，改善晚期卵巢癌患者預(yù)后刻不容緩。劉建軍等[20]發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體＞300 μg/L是影響卵巢癌患者化療生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。W.CHEN 等[21-22]通過(guò)回顧性研究表明，D-二聚體升高是FIGOⅠc～Ⅳ期卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)患者一線(xiàn)鉑類(lèi)化療反應(yīng)不佳和臨床預(yù)后差的潛在生物標(biāo)志物，后將納入研究的臨床分期擴(kuò)大至OCCC 的任何階段，單因素量分析同樣證明D-二聚體為OCCC 患者鉑耐藥的影響因素。J.N.YANG 等[23]通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)D-二聚體和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)高D-二聚體-INR 患者與較差的RFS 和OS 顯著相關(guān)；再根據(jù)臨床分期進(jìn)行分層分析，臨床早期患者(FIGOⅠ、Ⅱ期)的D-二聚體-INR 與EOC 預(yù)后無(wú)顯著關(guān)系，F(xiàn)IGO Ⅲ、Ⅳ期患者的D-二聚體-INR 與EOC 的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)、OS 顯著相關(guān)，表明高D-二聚體-INR 水平可能是卵巢癌復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

因此，D-二聚體是預(yù)測(cè)卵巢癌預(yù)后的一個(gè)具有前景的臨床指標(biāo)，但最佳截?cái)嘀瞪形创_定。CA125 與D-二聚體聯(lián)合指標(biāo)已應(yīng)用于卵巢癌的診斷及卵巢良惡性腫瘤鑒別，但對(duì)預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值仍值得進(jìn)一步研究。此外，卵巢癌化療過(guò)程中還應(yīng)評(píng)估不同時(shí)段D-二聚體水平，通過(guò)對(duì)D-二聚體的動(dòng)態(tài)觀察選擇最合適的化療方案及劑量，進(jìn)一步改善患者5年生存率。

3.2 D-二聚體與宮頸癌 宮頸癌是生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種，治療以手術(shù)為主，輔以放化療，一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后差。研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者在行根治性手術(shù)前，高D-二聚體水平者5 年OS 明顯低于低水平者，但兩者研究的截?cái)嘀捣謩e為500 μg/L 和300 μg/L。C.XU 等[26]回顧性分析了接受開(kāi)腹根治性子宮切除術(shù)治療的早期宮頸癌(FIGOⅠB1、ⅡB2 期)95 例患者，依據(jù)是否復(fù)發(fā)分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組，結(jié)果表明D-二聚體在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單因素分析提示D-二聚體與宮頸癌患者PFS 相關(guān)，但多因素分析顯示D-二聚體水平不是PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。K.NAKAMURA 等[27]同樣發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平不是宮頸癌患者PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素，但多因素分析表明D-二聚體為宮頸癌患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

由于目前在宮頸癌方面的研究仍局限于單中心，且D-二聚體的截?cái)嘀滴茨艽_定，因此仍有待于進(jìn)一步臨床大樣本、多中心、隨機(jī)前瞻性研究予以證實(shí)。

3.3 D-二聚體與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌居中國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，在發(fā)達(dá)國(guó)家居首位[28]。在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，目前尚無(wú)臨床認(rèn)可的生物學(xué)指標(biāo)。研究[29]發(fā)現(xiàn)CA125 可用于預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，但其靈敏度及特異度較低，存在一定局限性。D-二聚體與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的相關(guān)研究較少，血漿D-二聚體水平是否提示子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后尚不清楚。Q.LI 等[30-31]發(fā)現(xiàn)不同年齡、絕經(jīng)前后狀態(tài)、FIGO 分期、腫瘤分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度、組織學(xué)類(lèi)型和淋巴管間隙浸潤(rùn)患者術(shù)前D-二聚體水平均存在顯著差異，但D-二聚體水平是否為子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立預(yù)后因素尚無(wú)定論。而Y.J.HUANG 等[32]認(rèn)為，術(shù)后第1 天血漿D-二聚體水平可以預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的高危因素，如低分化、晚期、更深的肌肉浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸浸潤(rùn)。

肥胖、高血壓、糖尿病被稱(chēng)為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征。目前肥胖、高血壓、糖尿病與D-二聚體關(guān)系的研究多針對(duì)妊娠期婦女及兒童，妊娠期糖尿病患者D-二聚體水平顯著高于正常妊娠者[33]，單純性肥胖兒童血漿D-二聚體水平較健康兒童明顯增高[34]，但在健康非妊娠期成人中研究甚少。一項(xiàng)關(guān)于高凝狀態(tài)是否受內(nèi)臟脂肪組織、代謝綜合征和代謝標(biāo)志物影響的研究[35]表明，在病態(tài)肥胖(BMI＞40 kg/m2)患者中纖溶標(biāo)志物、纖溶酶原激活物抑制劑和D-二聚體顯著升高，體脂肪分布與促凝血、抗凝血參數(shù)顯著相關(guān)，BMI 與促凝因子Ⅷ、纖維蛋白原、D-二聚體亦顯著相關(guān)。

由于術(shù)前血漿D-二聚體水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及截?cái)嘀瞪袩o(wú)定論。肥胖與高凝指標(biāo)間的相關(guān)性可能提示D-二聚體在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及其機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，D-二聚體在婦科惡性腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)中具有重要價(jià)值，且廉價(jià)、便捷，其臨床應(yīng)用前景廣闊，但有關(guān)D-二聚體預(yù)后意義的研究多為回顧性分析，也缺少與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的研究，尚需多中心、大樣本、聯(lián)合應(yīng)用的前瞻性研究來(lái)判定其評(píng)估預(yù)后的準(zhǔn)確性。同時(shí)，D-二聚體對(duì)不同分型婦科腫瘤的預(yù)后評(píng)估前景有待進(jìn)一步探索。