C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值與其他炎癥參數(shù)對急診PCI術(shù)后院內(nèi)不良事件的預(yù)測價(jià)值比較

蘇文韜，吳祖飛，陳詩，徐佰達(dá)，陳可，宗剛軍，吳剛勇*

1安徽醫(yī)科大學(xué)無錫臨床學(xué)院心內(nèi)科，江蘇無錫 214044；2解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇無錫214044

急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是臨床上常見的急危重癥之一，2018年中國新發(fā)患者多達(dá)18萬余例，其中45.9%急診接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)[1-2]。直接PCI 是心肌梗死最有效的急診治療方法之一，其技術(shù)不斷成熟，使心肌梗死的院內(nèi)病死率逐年下降，但術(shù)后仍有6.35%～19.05%的患者發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)[3-4]。有 觀 點(diǎn) 認(rèn)為，動脈粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)可能是術(shù)后發(fā)生不良事件的主要原因之一[5]，且組織病理學(xué)和免疫化學(xué)觀察結(jié)果顯示，活動的炎癥過程可能觸發(fā)斑塊破裂，明顯增加臨床發(fā)生動脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]。復(fù)合炎癥參數(shù)較單一炎癥參數(shù)具有更好的代表性及穩(wěn)定性，其對心肌梗死后不良事件的預(yù)測價(jià)值近年來已有研究，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NE/LY ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLT/LY ratio，PLR)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII，中性粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞)、C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin ratio，CRP/ALB，CAR)等被證實(shí)與心肌梗死的預(yù)后密切相關(guān)[7-15]。此外，基于患者入院時(shí)血液常規(guī)及生化常規(guī)檢查結(jié)果計(jì)算的復(fù)合炎癥參數(shù)應(yīng)用于心肌梗死不良預(yù)后的評估具有快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，因此可很好地服務(wù)于臨床，改善患者的預(yù)后。但不同復(fù)合炎癥參數(shù)對心肌梗死患者PCI 術(shù)后發(fā)生MACEs 的評估價(jià)值有無差異，臨床上未見相關(guān)報(bào)道。為此，本研究對上述復(fù)合炎癥參數(shù)預(yù)測STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間發(fā)生MACEs的效能進(jìn)行比較，以期進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月－2020年12月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院確診為STEMI 且行急診PCI 術(shù)的545 例患者的臨床資料，最終納入340 例進(jìn)行回顧性分析，其中男239例，女101例，中位年齡59(57，62)歲。STEMI的診斷參考2022年《綜述：急性冠脈綜合征的診斷與治療》[16]指南推薦，符合以下條件可明確診斷：(1)持續(xù)時(shí)間>10 min的典型胸痛癥狀；(2)急診入院時(shí)心電圖在無束支傳導(dǎo)阻滯和左心室肥厚的情況下出現(xiàn)新發(fā)和持續(xù)的連續(xù)兩個(gè)及以上導(dǎo)聯(lián)的ST 段抬高≥1 mm 或V2和V3導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高(女性患者≥1.5 mm，<40 歲的男性患者≥2.5 mm，≥40 歲的男性患者≥2.0 mm)；(3)對于部分急診入院時(shí)心電圖無上述特異性改變的患者，應(yīng)短時(shí)間內(nèi)重復(fù)采集心電圖，以降低STEMI 漏診率。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲，因胸痛入院確診為STEMI；(2)神志清楚，能自然交流溝通，無嚴(yán)重神經(jīng)及精神類疾病。所有受試者入院后均規(guī)范服用阿司匹林、替格瑞洛/氯吡格雷雙抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月有大手術(shù)史、外傷史或出血史；(2)既往有陳舊性心肌梗死、腦梗死、PCI、冠狀動脈旁路移植術(shù)病史；(3)合并自身免疫性疾病、活動性感染、惡性腫瘤或嚴(yán)重肝腎功能不全；(4)正在接受抗凝、抗血小板治療；(5)臨床資料不完整。根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生MACEs(包括心源性休克、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死/心絞痛、惡性心律失常及死亡)分為MACEs 組(n=92)與無MACEs組(n=248)。本研究獲解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院倫理委員會審批(20220804)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別及高血壓、糖尿病、吸煙史等，術(shù)前急診采集肘靜脈血檢測血常規(guī)(包括血紅蛋白、PLT、WBC、NE、LY、MONO 等)、CRP、ALB、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、N 末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I(TnI)等；空腹采集肘靜脈血以全自動生化分析儀(美國Beckman 公司)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，并計(jì)算CAR、SII、NLR、PLR、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(MONO/LY，MLR)、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(MONO/HDL-C，MHR)及估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。

1.2.2 指標(biāo)分析 對比分析兩組患者的一般臨床特征、冠狀動脈造影結(jié)果、生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)及復(fù)合炎癥參數(shù)等基線資料，將有差異的參數(shù)納入單因素logistic 回歸分析。對單因素logistic 回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的參數(shù)進(jìn)行共線性診斷，排除共線性指標(biāo)后進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，得出STEMI 患者住院期間發(fā)生MACEs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；進(jìn)一步分析各獨(dú)立危險(xiǎn)因素與不良心血管事件之間的相關(guān)性。最后比較各獨(dú)立危險(xiǎn)因素對STEMI 患者急診PCI術(shù)后住院期間發(fā)生MACEs的預(yù)測效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以x±s表示，兩組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用兩樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.1為標(biāo)準(zhǔn)將一般資料中連續(xù)性變量進(jìn)行二分類后納入單因素及多因素logistic回歸分析，采用Spearman 相關(guān)分析評估炎癥參數(shù)和PCI 術(shù)后不良事件的相關(guān)性。采用MedCalc15.2.2 統(tǒng)計(jì)軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，應(yīng)用Z檢驗(yàn)比較各炎癥參數(shù)對急診PCI 術(shù)后不良事件的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 與無MACEs 組比較，MACEs 組患者年齡大，糖尿病及多支血管病變的比例高，TIMI 血流分級及eGFR、LY、ALB 水平較低，CRP、CAR、NLR、PLR、MLR、SII、WBC、NE、UA、TnI、NT-proBNP 水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 MACEs組與無MACEs組的基線資料比較Tab.1 Comparison of general data between MACEs group and non-MACEs group

2.2 PCI術(shù)后不良事件的影響因素

2.2.1 單因素logistic 回歸分析 將基線資料中有差異的參數(shù)(P<0.1)納入單因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、病變血管數(shù)、糖尿病、WBC、LY、UA、CRP、CAR、NLR、PLR、SII 是急診PCI 術(shù)后不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 急診PCI術(shù)后不良事件的單因素logistic回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of adverse events after emergency PCI

2.2.2 多因素logistic 回歸分析 將單因素logistic 回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的炎癥指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析。共線性分析提示，CRP、CAR兩者方差膨脹因子>10，容忍度<0.1，考慮本研究主要探索CAR，故去除CRP 后再次行共線性診斷，結(jié)果提示各參數(shù)方差膨脹因子均<10，容忍度>0.1。將WBC、LY、UA、CAR、NLR、PLR、SII 納入多因素logistic 回歸分析(模型1)，結(jié)果顯示，CAR(OR=4.016，95%CI 2.311～6.981，P<0.05)是急診PCI術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后校準(zhǔn)了患者的年齡、高血壓、性別、糖尿病、吸煙等參數(shù)構(gòu)建模型2，結(jié)果顯示，CAR(OR=4.081，95%CI 2.274～7.324，P<0.05)、

WBC(OR=3.494，95%CI 1.252～9.748，P<0.05)、UA(OR=1.913，95%CI 1.068～3.429，P<0.05)、NLR(OR=2.628，95%CI 1.031～6.704，P<0.05)是急診PCI術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后進(jìn)一步校準(zhǔn)了血管病變情況(靶血管、病變血管數(shù)、血栓抽吸、缺血-再灌注時(shí)間)及手術(shù)操作(模型3)后，結(jié)果顯示，CAR(OR=3.530，95%CI 1.932～6.450，P<0.05)、WBC(OR=3.114，95%CI 1.065～9.106，P<0.05)、UA(OR=1.936，95%CI 1.064～3.522，P<0.05)依然是急診PCI術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CAR的相關(guān)性最強(qiáng)(表3)。

表3 急診PCI術(shù)后不良事件的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of adverse events after emergency PCI

2.3 炎癥參數(shù)與PCI 術(shù)后不良事件的相關(guān)性Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，WBC、NE、UA、CRP、CAR、NLR、PLR、MLR 及SII 與急診PCI 術(shù)后復(fù)合MACEs 呈正相關(guān)(P<0.05)，而LY 與其呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，其中CAR 的相關(guān)系數(shù)最高，為0.386。具體不良事件中，CAR 與心源性休克、心力衰竭、死亡呈正相關(guān)(P<0.05)，而與再發(fā)心肌梗死/心絞痛及惡性心律失常無相關(guān)性(P>0.05)(表4)。

表4 各炎癥參數(shù)與PCI術(shù)后不良事件的相關(guān)性分析(r)Tab.4 Correlation analysis of different inflammatory parameters and adverse events after PCI (r)

2.4 ROC 曲線評估各炎癥參數(shù)對急診PCI術(shù)后不良事件的預(yù)測價(jià)值 采用ROC 曲線評估CAR、WBC、NE、UA、CRP、CAR、NLR、PLR、MLR、SII 對急診PCI 術(shù)后不良事件的預(yù)測價(jià)值(圖1、表5)，并對曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，當(dāng)CAR 取值為0.3567 時(shí)，對急診PCI 術(shù)后不良事件的預(yù)測效能最高，敏感度為62.0%，特異度為77.8%，AUC=0.751(95%CI 0.691～0.811，P<0.001)。對所有炎癥參數(shù)的AUC進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，CAR 診斷效能與CRP相當(dāng)，均高于臨床常用的SII、NLR、PLR、MLR 等復(fù)合炎癥參數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表6)。

圖1 各炎癥參數(shù)預(yù)測急診PCI術(shù)后不良事件ROC曲線Fig.1 ROC curves of various inflammatory parameters predicting adverse events after emergency PCI

表5 各炎癥參數(shù)預(yù)測急診PCI術(shù)后不良事件的AUC比較Tab.5 Comparison of AUC predicted by inflammatory parameters for adverse events after emergency PCI

表6 CAR與其他炎癥參數(shù)的AUC比較Tab.6 Comparison of AUC predicted by CAR with other inflammatory parameters

3 討 論

STEMI是冠狀動脈疾病最嚴(yán)重的一種表現(xiàn)形式。在全球范圍內(nèi)，STEMI具有較高的發(fā)病率和病死率。目前，雖然以急診PCI 為主的再灌注治療在很大程度上降低了STEMI 患者的病死率，但是其住院期間及遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率仍較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]。通過簡易方法獲得的預(yù)測不良事件發(fā)生的可靠生物標(biāo)志物將有助于輔助臨床醫(yī)師識別高危患者，進(jìn)行早期干預(yù)，最終做到改善STEMI患者的臨床預(yù)后。

本研究的主要目的在于探討不同復(fù)合炎癥參數(shù)對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間不良事件預(yù)測效能的大小，以期更好地服務(wù)于臨床。結(jié)果顯示，與WBC、PLT、NLR、PLR、MLR、SII、UA 等炎癥參數(shù)相比，CAR 是STEMI 患者急診PCI 術(shù)后發(fā)生院內(nèi)MACEs的獨(dú)立預(yù)測因子，且預(yù)測效能優(yōu)于其他傳統(tǒng)的炎癥參數(shù)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，且炎癥活躍狀態(tài)可誘導(dǎo)斑塊破裂而發(fā)生臨床缺血事件[18-19]。目前，CAR、NLR、PLR、MLR、SII 等多種炎癥參數(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于冠心病的診斷、血管病變嚴(yán)重程度及冠心病患者預(yù)后的評估[11,20]，本研究系統(tǒng)性地對上述炎癥參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，CAR 是STEMI 患者急診PCI 術(shù)后發(fā)生院內(nèi)MACEs 的最強(qiáng)預(yù)測因子，其可能的機(jī)制如下：(1)冠脈急性閉塞，部分原因是冠脈粥樣斑塊破裂、斑塊侵蝕等引發(fā)的一系列炎癥細(xì)胞參與的級聯(lián)反應(yīng)。CRP 作為一種急性期蛋白，在炎癥反應(yīng)初期迅速上升，對機(jī)體炎癥狀態(tài)具有較高的敏感性，其血清水平可反映急性期炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱及心肌梗死的嚴(yán)重程度，從而可作為心肌梗死患者不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。(2)白蛋白是人體血漿中的重要蛋白之一，可反映肝功能、一般營養(yǎng)狀況等，且在炎癥反應(yīng)急性期被消耗，使其血漿水平下降。在心肌梗死任何時(shí)期出現(xiàn)的低白蛋白血癥均為患者遠(yuǎn)期結(jié)局不良的預(yù)測指標(biāo)[21-23]。(3)CRP 可通過誘導(dǎo)血管緊張素受體的表達(dá)、活性氧的產(chǎn)生和釋放而促進(jìn)新生內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β 和IL-6，進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞增多，最終促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[24-26]。綜上，越來越多的研究將CRP 與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用于心血管疾病的診斷與預(yù)后評估。其中，Aksu 等[27]發(fā)現(xiàn)，CAR 可預(yù)測STEMI 患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生；Tanriverdi 等[20]發(fā)現(xiàn)，CAR 可預(yù)測穩(wěn)定性冠心病中血管病變的數(shù)量及嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，CAR 對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后院內(nèi)不良事件具有良好的預(yù)測價(jià)值。由于臨床多種因素可對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后不良事件產(chǎn)生影響，因此本研究采取分級建模的方法檢測CAR 的評估價(jià)值。模型2 校準(zhǔn)了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙等對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后預(yù)后有明顯影響的臨床因素[28-30]，結(jié)果顯示，CAR、WBC、NLR、UA 仍是急診PCI 術(shù)后不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CAR 的相關(guān)性最強(qiáng)。然后，本研究進(jìn)一步校準(zhǔn)了冠脈病變及手術(shù)操作因素(靶病變、病變血管數(shù)、缺血-再灌注時(shí)間、血栓抽吸等)得到模型3，結(jié)果顯示CAR 依然是急診PCI 術(shù)后院內(nèi)不良事件的最強(qiáng)預(yù)測因子，體現(xiàn)了CAR預(yù)測PCI術(shù)后不良事件的穩(wěn)定性與獨(dú)立性。此外，本研究通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，CAR 對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間MACEs 的預(yù)測價(jià)值高于其他常用的炎癥參數(shù)，且相較于膽固醇等指標(biāo)，CAR 具有可急診快速獲得等優(yōu)點(diǎn)，更有利于臨床應(yīng)用及決策。

本研究發(fā)現(xiàn)，在ROC曲線分析中CAR及CRP的AUC 值分別為0.751 和0.750，兩者對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間MACEs 的預(yù)測效能無差異。推測可能有以下兩方面的原因：一方面，CAR 是CRP與白蛋白表達(dá)水平的比值，該指標(biāo)從全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)及機(jī)體營養(yǎng)狀況來預(yù)測患者住院期間不良心血管事件發(fā)生的可能性大小，相較于CRP，CAR 綜合了多種影響STEMI 患者預(yù)后的因素，在預(yù)后評估方面具有更好的穩(wěn)定性和綜合性；另一方面，本研究是一項(xiàng)小樣本回顧性研究，CRP 與CAR 預(yù)測STEMI患者住院期間MACEs的效能差異不大可能是受樣本量的局限所致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，CAR 是STEMI 患者急診PCI 術(shù)后院內(nèi)MACEs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與患者發(fā)生心源性休克、心力衰竭、死亡呈正相關(guān)，在預(yù)測住院期間不良事件的發(fā)生方面優(yōu)于其他傳統(tǒng)炎癥參數(shù)。但本研究仍存在不足之處：(1)本研究的血液參數(shù)均為單次采樣，未進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測；(2)只評估了急診PCI 術(shù)后住院期間MACEs 的發(fā)生，未對出院后的長期預(yù)后進(jìn)行評價(jià)；(3)樣本量相對較小。因此，未來仍需通過多中心、大樣本的前瞻性研究來探討CAR 是否為STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間及遠(yuǎn)期發(fā)生MACEs的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子，并在下一步工作中對STEMI 患者入院后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多次采血，探討CAR 的動態(tài)變化對STEMI 患者急診PCI 術(shù)后住院期間及遠(yuǎn)期MACEs的預(yù)測較單次采樣是否有增量價(jià)值。