鼻咽癌放射性腦損傷的研究進(jìn)展

賴靜，林培欣，黃靜

0 引言

調(diào)強(qiáng)放射治療是當(dāng)前鼻咽癌放射治療最重要的治療手段，局部晚期鼻咽癌經(jīng)放化療綜合治療后總體5年生存率可達(dá)80%以上，10年生存率將近70%以上[1]。隨著進(jìn)入長(zhǎng)期生存的患者不斷增多，放療相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥問(wèn)題也日益凸顯。放射性腦損傷是放療后的一種慢性、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，是鼻咽癌放療后長(zhǎng)期生存患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。目前，人們對(duì)于放射性腦損傷的認(rèn)識(shí)仍不充分，研究人員在放射性腦損傷的分子病理機(jī)制及臨床診療手段上做了大量的工作，本文將對(duì)近年來(lái)關(guān)于放射性腦損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射性腦損傷的定義

放射性腦損傷（radiation-induced brain injury,RBI）最早在1930年由Fischer等提出，在文獻(xiàn)中報(bào)道了1例45歲男性患者因太陽(yáng)穴癌腫接受X射線照射出現(xiàn)放射性腦損傷的病理依據(jù)。根據(jù)中國(guó)專家共識(shí)，放射性腦損傷是指“電離輻射后出現(xiàn)的腦部損傷，可以發(fā)生在電離輻射后的任何時(shí)間，以照射結(jié)束后6～47個(gè)月最為常見(jiàn)。從廣義上來(lái)說(shuō)，放射性腦損傷是放射治療后神經(jīng)細(xì)胞和顱內(nèi)血管受損后出現(xiàn)的一系列病理生理改變，影像學(xué)可見(jiàn)腦部病灶”[2]。放射性腦損傷根據(jù)出現(xiàn)的時(shí)間分為急性型（放療過(guò)程中或放療后1個(gè)月內(nèi)）、早遲發(fā)反應(yīng)型（放療結(jié)束后1～6個(gè)月）和晚遲發(fā)反應(yīng)型（放療結(jié)束6個(gè)月后），可能因腦細(xì)胞為晚反應(yīng)細(xì)胞，放射性腦損傷的最常見(jiàn)類型為晚遲發(fā)反應(yīng)型，此時(shí)患者可表現(xiàn)頭痛、認(rèn)知功能障礙、癲癇等癥狀。Na等[3]統(tǒng)計(jì)鼻咽癌放療后放射性腦損傷的4年累計(jì)發(fā)生率為1.9%～5%。麥春平等[4]在對(duì)74例鼻咽癌患者進(jìn)行臨床分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷發(fā)生在鼻咽癌放療后11～56個(gè)月，平均發(fā)生時(shí)間為37.5個(gè)月。

2 放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制

放射性腦損傷是動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是以下因素共同作用的結(jié)果：放射線對(duì)腦組織的直接損傷、血管損傷和免疫炎性反應(yīng)，見(jiàn)圖1。

圖1 放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制（圖片來(lái)源于Figdraw, ID: WSOSI844b8）Figure 1 Pathogenesis of radiationinduced brain injury (the picture was drawn by Figdraw, ID: WSOSI844b8)

2.1 放射線對(duì)腦組織的直接損傷

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有分裂增殖能力，對(duì)射線比較敏感，放射線直接作用于射野區(qū)的腦組織區(qū)域引發(fā)電離和激發(fā)，產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致單鏈和雙鏈DNA損傷，可導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘、軟化和萎縮。Andrews等[5]評(píng)估大腦照射恒河猴的后期影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白質(zhì)是遲發(fā)性輻射腦損傷的好發(fā)部位，并分析谷氨酸能神經(jīng)傳遞受損可能發(fā)生在白質(zhì)中最為突出。

2.2 血管損傷

在放療后的最初24 h內(nèi)，RBI始于放射誘發(fā)的血管損傷，隨后是腦實(shí)質(zhì)的損傷[6]。放射線主要作用于顱內(nèi)中小動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致腦血管的通透性增加、血管周圍水腫，是急性反應(yīng)期的主要發(fā)病機(jī)制。損傷的血管因內(nèi)皮細(xì)胞暴露啟動(dòng)凝血途徑形成血栓，可導(dǎo)致細(xì)胞缺血缺氧。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越突出。HIF-1α是VEGF的反式激活因子，其上調(diào)可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生VEGF增多，誘導(dǎo)血管生成，然而源自這種反應(yīng)生成的血管不僅通透性大而且容易被破壞，易誘發(fā)二次損傷[7]。此外，Zhou等[8]研究表明VEGF的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致血管生成素-2（Ang-2）的上調(diào)，Ang-2可能是作為VEGF和微血管損傷之間的介導(dǎo)細(xì)胞因子。

2.3 免疫炎性反應(yīng)

輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是多種促炎和抗炎細(xì)胞因子的交叉網(wǎng)絡(luò)。Andrews等[9]在2017年評(píng)估放射性腦損傷的分子效應(yīng)時(shí)證明巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能通過(guò)增加巨噬細(xì)胞趨化因子CCL2和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)CD68的基因表達(dá)而導(dǎo)致放射性腦損傷。在2019年Andrews等[5]通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析再次證實(shí)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥確實(shí)存在于放射性腦損傷中，而且在神經(jīng)炎癥通路分析表明MHCⅡ類肽抗原呈遞和補(bǔ)體系統(tǒng)在放射性腦損傷中發(fā)揮作用。研究表明10 Gy是激活小膠質(zhì)細(xì)胞的最佳輻射劑量，此時(shí)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有兩種不同類型[10-11]：經(jīng)典活化型M1和旁路活化型M2。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞不僅上調(diào)吞噬細(xì)胞機(jī)制而且能夠誘導(dǎo)NF-κB等途徑釋放促炎分子如IL-1b、TNF-a、IL-6、ROS以及NO[12-13]。另一方面，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞與抗炎細(xì)胞因子相關(guān)，例如IL-10、胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），這些抗炎細(xì)胞因子限制神經(jīng)元損傷并促進(jìn)愈合。已有相關(guān)研究表明不規(guī)則趨化因子（FKN）CX3CL1與小膠質(zhì)細(xì)胞上的CX3CR1結(jié)合后，小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，對(duì)放射性腦損傷進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)[14]。近期研究發(fā)現(xiàn)腦源性微粒（BDMP）可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，然后促進(jìn)炎癥因子的釋放，至于具體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍未明確[15]。

綜上所述，放射線對(duì)腦組織的直接損傷、血管損傷、免疫炎性反應(yīng)是放射性腦損傷的主要發(fā)病機(jī)制。隨著不斷地探索以及研究設(shè)備的升級(jí)，研究進(jìn)入分子水平，目前免疫炎性反應(yīng)更是研究熱點(diǎn)，這對(duì)于放射性腦損傷的治療也提供了新的思路。

3 放射性腦損傷的相關(guān)影響因素

放射性腦損傷的相關(guān)影響因素包括除了遺傳易感性、年齡、動(dòng)脈硬化、化療等，更多的影響因素歸因于接受放療的照射劑量，接受的總劑量越多、發(fā)生放射性腦損傷的概率越大，見(jiàn)表1。

表1 放射性腦損傷的影響因素Table 1 Influencing factors of radiation-induced brain injury

4 放射性腦損傷的診斷方法

放射性腦損傷的診斷方法首先是患者的主訴，特別要注意患者的認(rèn)知功能是否下降。目前臨床上最常用的量表有蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）。其次最常見(jiàn)的是以影像學(xué)作為診斷依據(jù)，主要有CT檢查、磁共振成像（MRI）檢查、正電子發(fā)射體層顯像術(shù)（PET-CT）。目前MRI發(fā)展迅速，除了常規(guī)MRI檢查，還有彌散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、擴(kuò)散峰度成像（DKI）、灌注加權(quán)成像（PWI）、磁共振波譜（MRS）和血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）。總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)可知DTI和DKI對(duì)檢測(cè)早期鼻咽癌放射性腦損傷的微觀結(jié)構(gòu)更敏感。DWI用參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）表示，當(dāng)出現(xiàn)彌散受限時(shí)，ADC值降低，但當(dāng)病灶部位有出血或膠質(zhì)增生時(shí)，ADC值也會(huì)減低，難以明確是鼻咽癌放射性腦損傷還是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)[28]。此時(shí)PWI、MRS可補(bǔ)充DWI的不足，在鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或假性進(jìn)展和鼻咽癌放射性腦損傷有較高的診斷價(jià)值[29-30]。BOLD-fMRI是無(wú)創(chuàng)性的活體腦功能成像技術(shù)，通過(guò)該技術(shù)發(fā)現(xiàn)的“腦功能連接改變” 可能成為發(fā)現(xiàn)放療后出現(xiàn)腦功能損害以及認(rèn)知障礙的潛在生物標(biāo)志物[31]。

病理活檢仍是診斷放射性腦損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因腦組織活檢困難，因此病理活檢并非是診斷放射性腦損傷的必要條件?，F(xiàn)諸多證明液體活檢可能是顱內(nèi)活檢的替代方法，在外周血或腦脊液中通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物（包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤核酸、microRNA等）可用于區(qū)分腦膠質(zhì)瘤和鼻咽癌放射性腦損傷[32-34]。

近年來(lái)也有文章報(bào)道關(guān)于使用機(jī)器學(xué)習(xí)和影像組學(xué)方法來(lái)研究放射性腦損傷，如Yang等研究基于劑量分布和CT影像學(xué)提出用于預(yù)測(cè)輻射誘導(dǎo)的顳葉損傷和指導(dǎo)個(gè)體調(diào)強(qiáng)放療的劑量組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)模型，該劑量組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)模型在預(yù)測(cè)放射性腦損傷風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于傳統(tǒng)模型（QUANTEC模型和Wen模型）[26]。

根據(jù)專家共識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）有頭頸部放療病史；（2）有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)；（3）影像學(xué)檢查支持；（4）排除顱內(nèi)供血血管閉塞、顱內(nèi)惡性腫瘤、血源性腦轉(zhuǎn)移和腦膿腫等感染性病變。

5 放射性腦損傷的治療

對(duì)于小而無(wú)癥狀的病變，通常建議剛發(fā)現(xiàn)時(shí)（每6～8周）較短的間隔內(nèi)進(jìn)行密切的影像學(xué)隨訪，直到病情穩(wěn)定或病灶縮小為止，可根據(jù)具體情況增加或減少隨訪頻率[35]。對(duì)于有癥狀的放射性腦損傷，其經(jīng)典的治療方案為手術(shù)治療、糖皮質(zhì)激素、抗凝劑[36]。隨著對(duì)放射性腦損傷發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，其治療方法也越來(lái)越多。

5.1 清除活性氧和抗血管損傷治療

（1）自由基清除劑如維生素E、艾地苯醌、依達(dá)拉奉，可保護(hù)細(xì)胞膜免受脂質(zhì)過(guò)氧化；（2）抗凝劑如肝素，可抑制放療后導(dǎo)致血管損傷后的血小板聚集，減輕血管的狹窄；（3）高壓氧：通過(guò)提高氧濃度，可刺激腦損傷處的血管生成，促進(jìn)修復(fù)；（4）貝伐珠單抗：唯一有Ⅰ類醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物。從Anderson癌癥中心Ⅱ期研究[37]到2011年Levin等[38]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了貝伐珠單抗的療效。2018年Xu等[39]隨機(jī)單盲前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)治療8周后，貝伐珠單抗組患者與激素組患者的有效率為65.5%和31.5%。貝伐珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為4個(gè)療程的5～7.5 mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次，Voss等[40]研究結(jié)果證明單次給藥（定義為在至少6周的間隔內(nèi)單次給藥貝伐珠單抗而不進(jìn)行第二次給藥）和Tijtgat等[41]研究結(jié)果表明低劑量方案（總400 mg靜脈負(fù)荷劑量，每4周一次靜脈注射100 mg）均有可能是治療RBI有效且降低成本的替代方案；（5）阿帕替尼：有研究表明可用于治療放射性腦損傷，但有必要開(kāi)展進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究[42]；（6）安羅替尼：可下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，改善腦缺氧，減輕腦水腫，明顯減輕急性RBI的不良影響，且呈劑量依賴性，但缺乏臨床驗(yàn)證[43]。

5.2 促神經(jīng)元修復(fù)和再生治療

（1）神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor,NGF）：NGF可促進(jìn)受損的神經(jīng)元功能修復(fù)和再生。首例經(jīng)NGF成功逆轉(zhuǎn)的腦損傷病例是1例55歲的中國(guó)女性鼻咽癌患者（T3N1M0，Ⅲ期，AJCC 2002）接受放化療，3年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳葉放射性腦損傷，該患者接受了鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療（18 μg/d，肌肉注射），連續(xù)應(yīng)用2個(gè)月，3個(gè)月后復(fù)查MRI，雙側(cè)顳葉損傷灶完全恢復(fù)，神經(jīng)癥狀完全消失，隨訪時(shí)間3年以上，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、新病灶出現(xiàn)[44]。不久后Wang等[45]開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究，研究最終入組共28例患者（NGF組14例和糖皮質(zhì)激素對(duì)照組14例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGF組治療有效率高于對(duì)照組（85.7%和14.2%），該研究認(rèn)為NGF能夠有效地逆轉(zhuǎn)鼻咽癌放療后的顳葉損傷；（2）神經(jīng)節(jié)苷脂：是一類含唾液酸的酸性糖鞘脂，與神經(jīng)細(xì)胞的再生和轉(zhuǎn)導(dǎo)有著密切的關(guān)系。目前最新研究表明神經(jīng)節(jié)苷脂也是小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，可用于治療[46]。

5.3 抗免疫炎性反應(yīng)治療

（1）最經(jīng)典的傳統(tǒng)治療：激素。激素對(duì)放射性腦損傷的治療多基于臨床經(jīng)驗(yàn)、回顧性分析，缺乏大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。糖皮質(zhì)激素的作用是暫時(shí)的而非治愈性，長(zhǎng)期使用可引發(fā)一系列的不良反應(yīng)，可根據(jù)個(gè)體化調(diào)整劑量；（2）參芪扶正注射液可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子減輕放射性腦損傷，特別是伴有記憶能力受損治療效果更好[47]；（3）電針：在中醫(yī)方面，放射線相當(dāng)于“熱邪”。針灸可活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、消腫止痛，起到改善血液循環(huán)，達(dá)到調(diào)理氣機(jī)。電針具有可控性強(qiáng)、刺激均勻持久等特點(diǎn)，可起到鎮(zhèn)痛作用[48]。相關(guān)研究表明[49]輻射對(duì)海馬CA1區(qū)突觸結(jié)構(gòu)和突觸功能相關(guān)蛋白表達(dá)均有損傷，而電針干預(yù)可明顯改善輻射引起的突觸結(jié)構(gòu)和功能損傷。

綜上所述，放射性腦損傷的治療主要包括提高放療的收益比、清除活性氧、抗血管損傷治療、促神經(jīng)元恢復(fù)和再生以及抗免疫炎性反應(yīng)治療。隨著對(duì)免疫炎性機(jī)制的進(jìn)一步探索，近年針對(duì)抗免疫炎性機(jī)制研究出很多治療藥物，現(xiàn)主要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，如槲皮素包涵體復(fù)合物[50]、雙去甲氧基姜黃素[51]、普瑞巴林[52]、金納米顆粒（AuNPs）和a-硫辛酸（ALA）混合物[53]、3-甲基腺嘌呤[54]、選擇性COX-2塞來(lái)昔布[55]、褪黑素（MLT）[56]、人重組內(nèi)皮抑素[57]、硫酸鎂[58]、重組蛋白類rt-03[59]。其中槲皮素[50]屬于類黃酮化合物，具有抗氧化、抗炎、抑菌特性，可調(diào)節(jié)腸道微生物。菌群-腸-腦軸調(diào)節(jié)腸道微生物治療RBI是一個(gè)新概念。王懷清等[59]自主研發(fā)的rt-03重組蛋白類藥物，具有抗炎和抗凋亡作用，可削弱巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，緩解小鼠急性腦損傷。

6 總結(jié)和展望

放射性腦損傷是放療劑量累積導(dǎo)致的腦損傷，照射劑量每增加1 Gy，出現(xiàn)放射性腦損傷的概率將增加4.4%[60]。提高腫瘤照射劑量，同時(shí)保護(hù)危及器官是放療一直努力的方向。相對(duì)于二維時(shí)代、三維時(shí)代，調(diào)強(qiáng)放療的出現(xiàn)使放射性腦損傷的發(fā)生率減少。目前粒子束治療（質(zhì)子、重離子）是最先進(jìn)的放療治療系統(tǒng)，但因設(shè)備昂貴和治療費(fèi)用高，該技術(shù)在國(guó)內(nèi)未獲得廣泛應(yīng)用。提高放療技術(shù)、勾畫(huà)靶區(qū)時(shí)危及器官的處理亟待進(jìn)一步優(yōu)化。對(duì)于頭頸部放療的患者，要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。近年來(lái)根據(jù)中國(guó)專家的共識(shí)結(jié)合患者的身體情況進(jìn)行個(gè)體化處理，取得一定的療效。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入了解，探索出更多的治療藥物，但很多藥物還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期，應(yīng)鼓勵(lì)更多的臨床試驗(yàn)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。