骨質(zhì)疏松癥的骨免疫機(jī)制及中藥單體干預(yù)研究*

謝希,高曦,婁宏君,石曄,甘廣,馬欣瑋,李豐杉

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040; 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,湖南 長沙 410208

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨硬度降低并伴隨著骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要特征的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病[1]。與同性別、同種族的成人相比,骨密度降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷為骨質(zhì)疏松癥[2]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國50歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%,其中男性患病率為6%,而女性患病率為32.1%,是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群[3]。防治骨質(zhì)疏松癥是落實(shí)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的重要一環(huán),已經(jīng)成為了全社會(huì)的健康共識(shí)。骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素有超重、吸煙、飲酒、糖皮質(zhì)激素等藥物的攝入和長時(shí)間制動(dòng)等,常與糖尿病和庫欣綜合征等疾病并見,目前對(duì)于該病的防治主要是補(bǔ)充維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽、降血鈣素、甲狀旁腺素和雌激素等[4]。骨的新陳代謝依賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)破骨細(xì)胞過于活躍時(shí),骨量減少,從而引起骨質(zhì)疏松癥等一系列疾病。骨與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切,骨髓可以產(chǎn)生免疫細(xì)胞,但免疫系統(tǒng)對(duì)于骨的調(diào)控研究較少,2000年,Arron等[5]正式提出“骨免疫學(xué)”概念,免疫系統(tǒng)與骨的“互動(dòng)”已成為近年研究的熱點(diǎn),也為骨質(zhì)疏松癥的防治提供了新的思路和方法。隨著骨免疫學(xué)的發(fā)展和對(duì)中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥研究的深入,發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的中藥單體均可以通過調(diào)控骨骼和免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的干預(yù),為骨質(zhì)疏松癥的防治提供了新的思路。本研究對(duì)骨免疫在骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制、中藥單體對(duì)骨質(zhì)疏松癥免疫性調(diào)控的研究進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥提供新的思路和見解。

1 骨質(zhì)疏松癥骨免疫機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 骨質(zhì)疏松癥與骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/NF-κB受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)/NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)系統(tǒng)OPG/RANK/RANKL均屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族,該系統(tǒng)的闡明為骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的“對(duì)話”提供了可能性。OPG基因最初是在對(duì)胎鼠腸道cDNA的測序過程中發(fā)現(xiàn)的[6],其定位在染色體的8q23-24位置,可編碼一個(gè)含401個(gè)氨基酸的缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的分泌性糖蛋白,OPG蛋白在細(xì)胞內(nèi)以55 kD分子量大小合成,然后以110 kD二聚體形式被分泌到細(xì)胞外。同年,來自日本的科學(xué)家在人胚胎肺成纖維細(xì)胞的條件培養(yǎng)基發(fā)現(xiàn)了一種能抑制破骨細(xì)胞生成的因子,并將其命名為破骨細(xì)胞生成抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor,OCIF)[7]。通過對(duì)二者的cDNA序列進(jìn)行分析比較,發(fā)現(xiàn)OCIF即OPG[8]。RANK基因是通過對(duì)樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)的cDNA文庫直接測序鑒別發(fā)現(xiàn)的[9],并通過直接表達(dá)篩選出其配體RANKL,RANK基因定位于人類染色體的18q22.1位置,編碼一個(gè)含616個(gè)氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,RANKL基因定位于13q14位置,編碼一個(gè)含316個(gè)氨基酸的Ⅱ型跨膜蛋白。在骨骼系統(tǒng)中,成骨細(xì)胞合成并分泌RANKL和OPG,破骨前體細(xì)胞表達(dá)RANK,RANKL可與RANK結(jié)合,刺激破骨前體細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞,促進(jìn)骨吸收,而OPG則可作為誘餌受體競爭性地與RANKL結(jié)合,延緩破骨前體細(xì)胞的分化成熟,從而抑制骨吸收[10-11]。見圖1。

圖1 OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝示意圖

1.2 骨質(zhì)疏松癥與免疫細(xì)胞

1.2.1 T細(xì)胞T細(xì)胞是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞。RANK作為來自DC的腫瘤壞死因子受體家族成員,其配體RANKL可以增強(qiáng)DC刺激T細(xì)胞增殖的能力,并可以增加白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)產(chǎn)生的RANK+ T細(xì)胞的活性,提示RANK/RANKL是T細(xì)胞和DC之間重要的調(diào)節(jié)因子[9]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),RANK在DC中高度表達(dá),RANKL增強(qiáng)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖,RANKL可以在體外抑制DC的凋亡[12]?；罨腡細(xì)胞分泌RANKL可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成以及成熟破骨細(xì)胞的活性[13]。在卵巢切除小鼠模型中,通過靶向TNF-α受體P55可以介導(dǎo)T細(xì)胞增加TNF-α,進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,MCSF)和RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增加;但在缺乏T細(xì)胞的模型中并未觀察到該效應(yīng),提示T細(xì)胞在骨代謝中的潛在重要性[14]。糖皮質(zhì)激素?zé)o法在缺少T細(xì)胞的免疫缺陷小鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥模型,從野生型小鼠移植得到T細(xì)胞后,這些T細(xì)胞趨向骨髓,表達(dá)高水平的RANKL,可以重建骨質(zhì)疏松癥模型[15]。

1.2.2 B細(xì)胞B細(xì)胞在人體內(nèi)主要負(fù)責(zé)免疫球蛋白的產(chǎn)生和參與體液免疫,與T細(xì)胞共同形成適應(yīng)性免疫系統(tǒng),同時(shí)B細(xì)胞與骨代謝也存在著諸多聯(lián)系。B細(xì)胞是骨髓微環(huán)境中OPG的重要來源,缺乏B細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松癥,重建B細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)這一表型[16]。牙周病患者的牙齦組織中有大量T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)RANKL,從患者牙齦組織中分離出來的B細(xì)胞在體外誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化形成,而外周血中的淋巴細(xì)胞并無此效應(yīng),提示活化的B細(xì)胞可能是導(dǎo)致牙周病骨吸收的RANKL的來源[17]。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染后可誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥,臨床研究顯示,HIV患者骨吸收顯著增加,表達(dá)RANKL的B細(xì)胞增加,而表達(dá)OPG的B細(xì)胞減少,導(dǎo)致破骨細(xì)胞增多,提示骨丟失加速與B細(xì)胞功能障礙有關(guān)[18]。未成熟B細(xì)胞占總B細(xì)胞比例增加,使HIV感染者B細(xì)胞中RANKL/OPG的比值增大,導(dǎo)致骨丟失,提示未成熟B細(xì)胞或是篩查骨質(zhì)疏松癥的新的生物標(biāo)志物[19]。

1.3 骨質(zhì)疏松癥與細(xì)胞因子

1.3.1 TNF-αTNF-α主要介導(dǎo)炎癥的發(fā)生,在急性炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病和慢性炎癥反應(yīng)過程中均發(fā)揮相應(yīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α在骨吸收的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[20]。TNF-α 可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化,該作用不依賴于RANK/RANKL通路,TNF-α招募TNF受體相關(guān)因子(TNF receptor related factors,TRAFs),依次激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、P50、P52和c-Fos,然后轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT),促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[21]。在卵巢切除小鼠中,腸道內(nèi)的總T細(xì)胞、TNF+T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)向骨髓歸巢,釋放TNF-α、RANKL和IL-17等細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致骨流失[22]。一項(xiàng)臨床研究對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行為期兩年的隨訪發(fā)現(xiàn),與健康組比較,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清TNF-α水平顯著升高[23]。

1.3.2 IL-17IL-17主要由Th17細(xì)胞分泌,參與炎癥和自身免疫性疾病等病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn),IL-17介導(dǎo)IL-34誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和外周單核細(xì)胞RANKL/OPG比例升高,加重了骨破壞,而IL-17抑制劑可以減輕這種效應(yīng),提示IL-17是調(diào)控RANKL/OPG的潛在靶點(diǎn)[24]。糖尿病可以誘導(dǎo)小鼠口腔炎癥、牙齒骨質(zhì)流失以及口腔微生物群數(shù)量的減少,口腔菌群是導(dǎo)致牙齒骨質(zhì)流失的重要因素,而IL-17抑制劑可以降低糖尿病小鼠口腔微生物的致病性,減輕牙周骨的損傷程度[25]。當(dāng)共培養(yǎng)體系中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞比例為201時(shí),低劑量的IL-17能夠顯著促進(jìn)體系中破骨細(xì)胞的生成,高劑量的IL-17卻能夠抑制破骨細(xì)胞生成,同樣,高水平的IL-17可促進(jìn)RAW264.7來源的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的凋亡,但低水平的IL-17表現(xiàn)出抗凋亡功能,Beclin1/TAB3/ERK信號(hào)通路介導(dǎo)了這一過程,提示IL-17對(duì)于破骨細(xì)胞的形成具有“雙刃劍”作用[26-27]。

1.3.3 TGF-βTGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子,可通過與其Ⅰ型和Ⅱ型受體結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)作用。早期研究發(fā)現(xiàn),分離出的無基質(zhì)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞樣造血細(xì)胞表達(dá)TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體,在外源性TGF-β的刺激下可促進(jìn)其分化為破骨細(xì)胞,且表現(xiàn)出劑量效應(yīng)關(guān)系[28]。TGF-β通過激活絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinase,p38MAPK)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成,而持續(xù)暴露于TGF-β則會(huì)下調(diào)RANKL的表達(dá),減弱RANK/RANKL信號(hào),從而抑制破骨細(xì)胞的生成[29]。最近,有研究揭示了不同于RANK/RANKL信號(hào)的促進(jìn)破骨分化的途徑,在TGF-β干預(yù)下,巨噬細(xì)胞對(duì)于TNF-α的刺激由炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為促進(jìn)破骨細(xì)胞生成的效應(yīng),在缺乏TGF-β信號(hào)的情況下該效應(yīng)受到抑制,而一種新的細(xì)胞因子B-Myb介導(dǎo)了該效應(yīng)[30]。

2 中醫(yī)藥參與骨免疫防治骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

2.1 中醫(yī)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)中無“骨質(zhì)疏松癥”的病名,根據(jù)其特點(diǎn)可歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇,其病因多為先天稟賦不足、后天攝養(yǎng)失調(diào)和外邪侵襲等,導(dǎo)致臟腑陰陽氣血失調(diào)、氣血經(jīng)脈痹阻、骨失滋養(yǎng)、骨枯髓減從而為病,根本病機(jī)為腎精虧虛。根據(jù)該病臨床表現(xiàn)和病因病機(jī)的不同,可將其分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證、血瘀氣滯證[31]。隨著對(duì)中藥藥理學(xué)作用的深入研究,很多中藥被發(fā)現(xiàn)具有抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)和機(jī)制,如研究廣泛的補(bǔ)腎類中藥淫羊藿、杜仲、牛膝等,均具有改善骨密度的作用,揭示了“腎主骨”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵,對(duì)于深化中醫(yī)理論的研究具有積極意義[32-33]。

2.2 中藥單體調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥骨疫的研究進(jìn)展白藜蘆醇屬于非黃酮類多酚化合物,是很多植物受到刺激時(shí)產(chǎn)生的一種抗毒素。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗細(xì)菌等作用[34]。有研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/蛋白激酶B信號(hào)通路,上調(diào)叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box O1,FoxO1)的轉(zhuǎn)錄活性,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,并抑制破骨細(xì)胞的生成[35]。此外,白藜蘆醇還能促進(jìn)過氧化氫處理過的成骨細(xì)胞的增殖分化,抑制其凋亡[36]。運(yùn)用固體脂質(zhì)納米粒改善白藜蘆醇的水溶性,提高其生物利用度,促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨效應(yīng),為白藜蘆醇的臨床運(yùn)用和相關(guān)藥物研發(fā)提供了新的思路[37]。

淫羊藿是一種應(yīng)用廣泛的補(bǔ)腎類中藥,可提取出淫羊藿苷、淫羊藿次苷和淫羊藿素等多種生物活性物質(zhì)。淫羊藿苷與OPG具有較強(qiáng)的親和力,能夠提高斑馬魚和去卵巢大鼠的骨密度、OPG水平,降低RANKL水平[38]。Ⅰ型膠原在骨基質(zhì)中含量豐富,膠原蛋白Ⅰ型α2鏈(collagen type I alpha 2 chain,COL1A2)對(duì)骨形成至關(guān)重要,淫羊藿苷可以通過提高COL1A2水平、降低骨吸收標(biāo)志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acidphosphatase 5b,TRAP5b)水平,促進(jìn)卵巢切除大鼠骨質(zhì)疏松癥后骨折模型的骨形成[39]。研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷還可以通過降低RANKL/OPG的比例,抑制肺癌的骨轉(zhuǎn)移,減輕其導(dǎo)致的溶骨性骨破壞[40]。朝藿定A和朝藿定C都是提取自淫羊藿的黃酮類化合物,朝藿定A可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞,提高OPG/RANKL比例,發(fā)揮骨保護(hù)作用[41],朝藿定C可提高去勢(shì)誘導(dǎo)的雄性骨質(zhì)疏松小鼠Ⅰ型前膠原N端肽(N-terminal propeptide of typeⅠprocollagen,PⅠNP)和OPG水平、骨小梁數(shù)量、骨小梁連接密度,降低骨微結(jié)構(gòu)的各向異性程度[42]。

丁香苷是從刺五加根莖中提取出的一種酚苷類化合物,能夠顯著改善卵巢切除小鼠的骨密度、骨最大負(fù)荷和骨小梁微架構(gòu),這種效應(yīng)表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)含量、組織礦物質(zhì)含量、組織礦物質(zhì)密度、骨小梁厚度和小梁數(shù)量增加,其機(jī)制與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor-necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)、NF-κB和RANKL水平的下調(diào)以及OPG、PI3K/AKT水平的升高有關(guān)[43]。

桑根酮C是一種黃酮類化合物,在中藥桑白皮中含量豐富,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的藥理學(xué)作用[44]。據(jù)報(bào)道,桑根酮C治療骨質(zhì)疏松癥具有一定的潛力,能夠促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞的增殖,提高堿性磷酸蛋白酶(alkaline phosphatase,ALP)活性,上調(diào)矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(runt-related transcription factor 2,Runx2)、I型膠原表達(dá)。此外,還能升高 OPG/RANKL比值,抑制破骨細(xì)胞形成,體現(xiàn)在表達(dá)TRAP的多核細(xì)胞數(shù)目減少,骨吸收凹陷面積減少。體內(nèi)研究表明,桑根酮C能夠逆轉(zhuǎn)由強(qiáng)的松導(dǎo)致的骨丟失[45]。

佛手苷是從蛇床子中提取出的一種香豆素衍生物,在體外能夠抑制骨髓巨噬細(xì)胞和RAW264.7細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞,主要是通過特異性抑制RANKL誘導(dǎo)的NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminalkinase,JNK)信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),佛手苷能夠抑制破骨細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)和c-fos的表達(dá),這揭示了佛手苷治療骨質(zhì)疏松癥的潛在機(jī)制[45]。

小檗堿又稱黃連素,是從黃連中提取出的具有多種藥理學(xué)作用的有效活性成分,對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等均具有保護(hù)作用[46]。在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠骨丟失模型中,經(jīng)小檗堿處理后,骨小梁數(shù)量和體積顯著增加,TRAP陽性破骨細(xì)胞數(shù)量顯著減少,為小檗堿治療骨質(zhì)疏松癥提供了依據(jù)[47]。小檗堿抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制與p38MAPK、Wnt/β-catenin、腺苷酸激活蛋白激酶(Adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、RANK/RANKL/OPG、PI3K/Akt、NFAT、NF-κB和氧化應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[48]。

阿克替苷是肉蓯蓉的主要活性成分,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)以及骨骼系統(tǒng)的作用[49],可通過RANKL/RANK/TRAF6介導(dǎo)的 NF-κB失活和激活PI3K/AKT阻止去卵巢小鼠的骨丟失[50]。

特女貞苷作為女貞子內(nèi)含量較高的環(huán)烯醚萜苷類成分,是女貞子質(zhì)量控制的含量測定指標(biāo)[51]。骨質(zhì)疏松癥是糖尿病的慢性并發(fā)癥,特女貞苷可通過抑制RANKL從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成,其作用機(jī)制與抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活有關(guān)[52]。

杜仲具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎的功效,主治肝腎不足、腰膝酸痛、筋骨無力、頭暈?zāi)垦?、妊娠漏血、胎?dòng)不安。松脂醇二葡萄糖苷作為杜仲質(zhì)量控制的測定指標(biāo),能夠顯著提高青年大鼠股骨和椎骨的骨密度,提高松質(zhì)骨骨小梁密度和數(shù)目、血清OPG水平、骨組織內(nèi)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)、Runx-2、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(osterix,Osx)水平,降低RANKL水平,提示松脂醇二葡萄糖苷是潛在的抗骨質(zhì)疏松癥的有效物質(zhì)[53]。

吳茱萸次堿作為一種吲哚喹唑啉類生物堿,提取自吳茱萸,具有抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、抗炎、抗病毒等作用[54-56]。吳茱萸次堿在保護(hù)骨組織方面也表現(xiàn)出較大潛力,能夠顯著抑制RANKL誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7向破骨分化,促進(jìn)去卵巢大鼠骨形成,減少骨量丟失[57]。

補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)腎壯陽、固精縮尿、溫脾止瀉等功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松等作用[58]。異補(bǔ)骨脂素是補(bǔ)骨脂中主要的香豆素類成分,研究發(fā)現(xiàn),在去卵巢大鼠模型中,異補(bǔ)骨脂素能夠顯著改善全身、股骨和腰椎的骨密度,提高骨鈣素、降低RANKL/OPG的比例,這或是異補(bǔ)骨質(zhì)素發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用的潛在機(jī)制[59]。

3 結(jié)語與展望

OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)對(duì)于擴(kuò)展骨代謝的途徑,加強(qiáng)免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)的聯(lián)系具有重要作用,基于OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)及其下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨代謝、抗骨質(zhì)疏松癥的研究已經(jīng)十分廣泛,有相當(dāng)多的中藥單體對(duì)于骨質(zhì)疏松癥有良好的治療作用,大多數(shù)中藥單體都是通過干預(yù)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)及其下游信號(hào)通路,抑制破骨細(xì)胞分化和形成,從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松癥的作用,這對(duì)于闡明中藥單體抗骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制具有重要意義。但目前對(duì)于OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)以及中藥單體調(diào)控該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥治療的研究存在一定的局限性:(1)現(xiàn)有研究著重于中藥單體對(duì)OPG和RANKL水平的調(diào)節(jié),通過對(duì)二者比例的調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞分化的干預(yù),但中藥單體直接作用于成骨細(xì)胞形成和分化的研究較少,中藥單體是否可以通過增加成骨細(xì)胞的形成和活性實(shí)現(xiàn)抗骨質(zhì)疏松效應(yīng),如果可以,又是通過哪些途徑實(shí)現(xiàn)的,尚未明確;(2)T細(xì)胞可以分泌RANKL,巨噬細(xì)胞可以分泌OPG,目前的研究較少關(guān)注中藥單體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松效應(yīng),使得中藥單體在骨與免疫系統(tǒng)“對(duì)話”中的作用不夠突出;(3)中藥單體是否可以通過其他信號(hào)通路或途徑干預(yù)骨質(zhì)疏松癥,它們與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)之間有何關(guān)系,能否相互調(diào)控有待進(jìn)一步探討。近年來,外泌體憑借其在細(xì)胞通訊中發(fā)揮的重要作用受到廣泛關(guān)注,有研究發(fā)現(xiàn),利用外泌體搭載山藥有效成分靶向成骨細(xì)胞可以促進(jìn)其增殖分化,從而改善卵巢切除模型的骨代謝狀況,增加骨密度。隨著對(duì)外泌體生物學(xué)功能的深入研究,骨細(xì)胞與免疫細(xì)胞的“對(duì)話”會(huì)得到充分揭示,而以外泌體搭載中藥有效活性成分靶向治療骨質(zhì)疏松癥可作為未來的研究方向[60],進(jìn)一步深化中藥單體抗骨質(zhì)疏松癥的理論研究,助力其臨床運(yùn)用及新藥研發(fā)。