新型生物制劑靶向治療變應性支氣管肺曲霉病的研究進展

崔雪萍,彭紅艷,劉靈敏,鄒應梅

0 引言

變應性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是一種由真菌過敏引起的變應性肺部炎癥性疾病,其中煙曲霉最常見,主要表現(xiàn)為支氣管哮喘(Bronchial asthma,BA)癥狀,胸部CT提示中央支氣管擴張、黏液嵌塞以及血IgE水平升高、血嗜酸性粒細胞(Eosinophils,EOS)增多[1]。ABPA主要發(fā)生于BA和囊性纖維化(Cystis fibrosis,CF)患者。當前,全球ABPA的患病率為1.4～4.8/百萬人[2],其中,在成人BA患者中的患病率為2.5%,在CF中的患病率為8%～10%[3]。但其漏診率及誤診率高[1]。

早期診治ABPA可控制氣道炎癥性反應,防止不可逆性支氣管和肺部損害[1]。最新ABPA診治指南建議,ABPA的基礎治療藥物為口服糖皮質激素(Oral corticosteroids,OCS),但治療初始劑量、劑量調整、療程等尚無一致意見,且長期使用OCS,可出現(xiàn)骨質疏松、感染、血糖控制不佳等并發(fā)癥[1]。雖然抗真菌治療可減少糖皮質激素(Glucocorticoids,GC)劑量,但副作用大。當前,推薦針對T2型炎癥反應的生物制劑有抗IgE單克隆抗體(抗IgE抗體):奧馬珠單抗(Omalizumab,OMA),抗IL-5單克隆抗體(抗IL-5抗體):美泊利單抗(Mepolizumab)、瑞利珠單抗(Reslizumab),抗IL-5受體單克隆抗體(抗IL-5R抗體):貝那利珠單抗(Benralizumab),抗IL-4受體單克隆抗體(抗IL-4R抗體):度普利尤單抗(Dupilumab)[4]。尤其奧馬珠單抗被越來越多的臨床醫(yī)生用于治療ABPA。本文旨在綜述新型生物制劑靶向治療ABPA的研究進展。

1 ABPA的發(fā)病機制

當前,ABPA的發(fā)病機制還未明確。其中,免疫機制和遺傳易感性為主要發(fā)病機制[1]。ABPA的核心發(fā)病機制為曲霉特異性IgE介導的Ⅰ型超敏反應和IgG介導的Ⅲ型超敏反應[5]。介導炎癥反應的Th2細胞釋放IL-4、IL-5等[6];B細胞產生IgE和IgG抗體,EOS、肥大細胞(Mast cell,MC)脫顆粒,炎癥介質和細胞因子釋放,從而產生抗體及EOS浸潤,最終導致氣道黏液嵌塞、支氣管擴張等[7]。另外,遺傳易感性亦參與ABPA的發(fā)病機制[8]。

2 抗IgE抗體用于ABPA

2.1 抗IgE抗體 IgE是一種免疫球蛋白,分別由2條相同的重鏈和輕鏈組成。經木瓜蛋白酶水解后,IgE會產生1個具有獨特性、抗原特異性的ε決定簇的Fc片段、2個Fab片段。其中Fab片段含抗原結合位點,在抗原作用下Fc片段與高親和力FcεRⅠ受體結合的IgE產生橋聯(lián),導致嗜堿性粒細胞(Basophil,BAS)、MC釋放多種炎性介質和細胞因子,誘發(fā)速發(fā)相反應。還可通過Th2細胞分泌IL-4、IL-13等細胞因子,促進EOS浸潤,導致遲發(fā)相反應[4]。

2.1.1 奧馬珠單抗(OMA) OMA是一種重組人源化抗IgE單克隆抗體,通過與IgE的Cε3區(qū)域特異性結合,來降低游離IgE水平,降低樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)、MC、BAS表面IgE高親和力受體FcεRI表達,阻抑炎癥細胞激活和多種炎性介質釋放,從而阻斷炎癥級聯(lián)反應。此外,OMA還有以下免疫調節(jié)作用:①增加干擾素分泌,減少病毒復制等;②減少表達IgE的B細胞數(shù)量,且阻抑B細胞產生IgE;③調控干擾素α和腫瘤壞死因子α的表達;④與平滑肌細胞直接及間接作用,以及下調IL-4、IL-5、IL-33等細胞因子表達,阻抑MC釋放炎性介質,減少炎癥細胞(尤其EOS)在氣道募集、組織重塑和肺功能惡化[4]。

2007年首次報道OMA治療CF合并ABPA的案例,結果顯示,使用OMA后,患者的肺功能、癥狀得到顯著改善[9]。近年來,隨著臨床醫(yī)生對ABPA的重視程度不斷上升,OMA被越來越多的臨床醫(yī)生用于治療ABPA,多位學者研究表明,給予OMA后,ABPA患者的癥狀明顯改善,OCS劑量、急性加重和住院次數(shù)均減少,肺功能得到顯著改善[10-13]。并且最新ABPA診治專家共識[1]推薦,對GC有依賴性或長期應用GC有禁忌證者可考慮使用OMA。

OMA治療ABPA合并BA和(或)CF,可降低EOS和總IgE水平,減少急性發(fā)作次數(shù)和GC劑量,且患者肺功能得到明顯改善[13-14]。一項薈萃分析評估OMA治療ABPA的療效,結果顯示,OMA可減少急性加重次數(shù),使65%的患者OCS劑量明顯減少;給予OMA 6～54個月后,53%的患者停止使用OCS,平均OCS劑量降低14.62 mg/d,總體第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume inonesecond,FEV1)占預計值百分比(FEV1% pred)與基線相比改善11.9%,哮喘控制測試(Asthma control,ACT)評分顯著改善7.73(95%CI:4.88～10.58,P<0.001)[15]。國內學者發(fā)現(xiàn)給予BA并發(fā)ABPA患者OMA,4～6個月后,患者的血EOS、總IgE和煙曲霉特異性IgE水平明顯降低,肺功能明顯改善,哮喘生活質量問卷 (AQLQ) 評分明顯升高,患者生活質量較前顯著提高[16]。CF合并ABPA患者基礎治療為GC,但長期使用副作用大,患者依從性差。多項研究顯示,給予OMA治療1年后,患者的FEV1明顯改善,GC減量甚至停用,安全且耐受性良好[12,17-18]。

關于OMA的治療劑量和療程,最新ABPA診治專家共識[1]推薦,需根據(jù)患者體重和基線血清總IgE,使用劑量表來確定給藥劑量及頻率(1次/2周或4周),最大劑量為600 mg,1次/2周。建議治療16周后綜合評估療效,如果有效,建議療程最少1年[4]。ABPA患者的血清總IgE水平可顯著升高,因此,還需要更多研究來明確OMA治療ABPA的最佳劑量[1]。

關于OMA安全性,多項研究均提示,使用OMA治療BA或CF合并ABPA,患者沒有發(fā)生明顯的不良反應,安全有效[1,11-12,14-16]。

3 其他新型生物制劑用于ABPA

3.1 抗IL-5/IL-5R抗體、抗IL-4R抗體 IL-5、IL-4是由Th2細胞介導的ABPA發(fā)病機制中的重要炎癥細胞因子?？笽L-5單克隆抗體(抗IL-5抗體):美泊利單抗、瑞利珠單抗,抗IL-5受體單克隆抗體(抗IL-5R抗體):貝那利珠單抗,抗IL-4受體單克隆抗體(抗IL-4R抗體):度普利尤單抗,通過阻斷2型炎癥反應來發(fā)揮治療作用[1]。目前僅見個案報道或小樣本研究,用于常規(guī)治療無效的ABPA患者,治療后可改善患者癥狀,減少急性發(fā)作次數(shù)、減少GC劑量甚至停用、減少EOS和降低總IgE水平,改善肺功能和肺部浸潤[19-22]。這類藥物不良反應少,但目前不作為常規(guī)推薦[1]。

3.1.1 美泊利單抗 關于美泊利單抗治療8例ABPA臨床分析顯示,美泊利單抗明顯改善患者的肺功能,減輕肺部浸潤,生活質量較前提高,可以使嚴重嗜酸性粒細胞性BA患者受益,且耐受性良好[23]。ABPA是一種嚴重的BA類型,Onitsuka等[24]報道1例63歲的重癥BA合并ABPA女性患者在應用美泊利單抗治療后,患者的BA癥狀和氣道高反應性(Airway hyperresponsiveness,AHR)明顯改善。另外1例74歲的重癥BA合并ABPA男性患者,入院時哮喘控制測試(Asthma control,ACT)評分為5分。EOS計數(shù)(cells/μl)570,總IgE 3 976 IU/ml,曲霉特異性IgE 1.87 kIU/L(>0.35陽性)。FEV1為28%。胸部CT顯示,中央囊性支氣管擴張和黏液嵌塞。給予美泊利單抗治療后,BA得到控制,急性發(fā)作次數(shù)減少,第7天和第14天甲潑尼龍劑量從32 mg/d(0.5 mg/kg)分別降至16 mg/d和8 mg/d,逐漸減量至停藥。第3、6、12個月后,ACT評分分別為20分、24分、20分;復查FEV1分別為41%、50%、54%;EOS計數(shù)(cells/μl)分別為120、40、70;總IgE(IU/ml)分別為3 168、2 040、1 444[25]。多位學者亦報道,經GC和抗真菌治療欠佳后,使用美泊利單抗成功治療重癥BA合并ABPA的病例,合并EOS增多的慢性鼻-鼻竇炎(ECRS)癥狀較前明顯好轉,生活質量得到明顯改善,并且未見嚴重的不良反應報道[26-29]。但還需要更多大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機臨床試驗來研究美泊利單抗治療重癥BA合并ABPA患者的療效和安全性。

3.1.2 瑞利珠單抗 瑞利珠單抗可以降低重度EOS增多的BA患者的EOS計數(shù),控制BA癥狀,患者的肺功能明顯改善和生活質量較治療前明顯提高[30-31]。但目前未見瑞利珠單抗治療ABPA的報道。

3.1.3 貝那利珠單抗 貝那利珠單抗可以降低ABPA合并BA患者的血EOS計數(shù),顯著改善患者肺功能和肺部浸潤[32]。Bernal-Rubio等[33]報道了1例OMA治療效果欠佳,隨后給予貝那利珠單抗成功治療的BA合并ABPA 病例,提示貝那利珠單抗可用于OMA治療效果欠佳的BA合并ABPA患者。Tsubouchi等[34]報道了1例67歲EOS明顯增多的ABPA女性患者,給予GC后,患者BA癥狀、肺部黏液嵌塞明顯改善,但隨著GC逐漸減量至停止,患者血EOS計數(shù)增加,臨床癥狀復發(fā),胸部CT顯示支氣管黏液嵌塞加重,給予貝那利珠單抗后,患者的BA癥狀和肺功能均得到明顯改善,同時血EOS計數(shù)下降,胸部CT顯示黏液嵌塞消失,并且未復發(fā)。提示貝那利珠單抗可能是EOS計數(shù)明顯增多和支氣管黏液塞明顯的ABPA患者的一種合適的治療選擇。

3.1.4 度普利尤單抗 度普利尤單抗是一種針對IL-4受體α亞單位的人類單克隆抗體(IgG4),通過阻斷IL-4和IL-13細胞因子信號轉導,來阻斷2型炎癥反應而發(fā)揮治療作用。Mikura等[35]報道,1例45歲的ABPA男性患者口服潑尼松片(8 mg/d)、伊曲康唑片(200 mg/d)聯(lián)合皮下注射美泊利單抗(100 mg/月),并逐漸減少潑尼松劑量為5 mg/d后,ABPA復發(fā)。使用度普利尤單抗(初始劑量為600 mg,維持劑量為300 mg/2周)治療后,潑尼松逐漸減量至停藥,且無復發(fā)。結果表明,與單藥抗IL-5抗體相比,度普利尤單抗通過協(xié)同抑制IL-4和IL-13對GC依賴性ABPA的治療具有潛在效用。同樣,Kai等[36]也報道了1例81歲哮喘合并ABPA的對GC依賴的女性患者,加用美泊利單抗治療后,患者血EOS計數(shù)和肺部黏液嵌塞顯著改善,但停用潑尼松16個月后,血EOS計數(shù)增多、IgE水平增加和肺部黏液嵌塞復發(fā)。使用度普利尤單抗治療后,患者血EOS計數(shù)減少,IgE水平降低,ACT評分增加,肺部黏液嵌塞消失,患者的臨床癥狀和肺功能均得到明顯改善。度普利尤單抗可使總IgE水平較基線下降高達70%,并減少EOS介導的肺部炎癥[37]。此外,多位學者也報道了度普利尤單抗成功治療ABPA的案例,但均為個案報道[38-42]。

綜上所述,目前新型生物制劑(尤其OMA)治療ABPA的療效好,不良反應少。對于依賴GC或GC治療有禁忌證的患者可使用新型生物制劑。目前,其他新型生物制劑如美泊利單抗、貝那利珠單抗、度普利尤單抗僅見個案報道或小樣本研究,未見瑞利珠單抗治療ABPA的報道。最新ABPA診治指南建議,其他新型生物制劑不作為常規(guī)推薦[1],還需要更多大規(guī)模多中心、前瞻性、隨機臨床試驗來驗證新型生物制劑在ABPA中的有效性及安全性。