胎盤生長因子在胎盤源性疾病中表達(dá)的研究進(jìn)展*

王秀艷 史云芳 孟凡榮 琚 端 馬瑞玉 李雪冰 李曉洲

1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科 天津市女性生殖健康與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市 300052;2 天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市肺癌研究所

胎盤生長因子(Placenta growth factor,PLGF)是血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族成員,主要表達(dá)于胎盤,次要表達(dá)于心臟、肺、甲狀腺和骨等組織[1]。PLGF可促進(jìn)血管新生和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,并支持滋養(yǎng)層的生長[2],在胎盤形成和胎兒發(fā)育中發(fā)揮重要作用,異常表達(dá)會影響胎盤功能,引起不良妊娠及妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,故對其深入研究對于監(jiān)測胎盤功能、預(yù)測胎盤源性相關(guān)妊娠疾病有著重要意義。胎盤的異?？蓪?dǎo)致一系列胎盤源性疾病,近年來發(fā)現(xiàn)胎盤的血管性病變可能促進(jìn)先兆子癇、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)和抗磷脂綜合征等疾病的發(fā)生。本文現(xiàn)對PLGF在這些胎盤源性相關(guān)疾病中表達(dá)的變化加以概述,以期為這些臨床疾病的預(yù)防提供指導(dǎo)意義,避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1 PLGF的結(jié)構(gòu)和功能

PLGF是1991年由Maglione等[3]最先從人類胎盤組織中發(fā)現(xiàn)的分泌型二聚體糖蛋白,是由149個(gè)氨基酸組成的三維結(jié)構(gòu)。1993年,Maglione等[4]又發(fā)現(xiàn)人類PLGF基因存在于染色體14q24的位置,據(jù)報(bào)道它由跨越13.7kb 的七個(gè)外顯子組成,編碼4種亞型的PLGF。

PLGF和VEGF可以結(jié)合不同的fms樣酪氨酸激酶1 (Fms-like tyrosine kinase 1,Flt-1)受體,共同增強(qiáng)血管生成作用,促進(jìn)胎盤血管的形成,可溶性fms樣酪氨酸激酶(soluble fms-like tyrosine kinase,sFIt-1)是抗血管生成因子,可損傷血管內(nèi)皮,通過阻礙PLGF和VEGF與自身受體結(jié)合,阻礙血管重塑[5],這種促血管形成和抗血管形成之間的平衡對于維持胎盤功能,促進(jìn)母嬰健康至關(guān)重要。除誘導(dǎo)血管形成外,PLGF還可促進(jìn)不同組織中內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖、遷移以及存活,尤其是促進(jìn)胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖,抑制其凋亡,促進(jìn)胎盤良好地生長。

2 PLGF在體內(nèi)的表達(dá)和調(diào)節(jié)

PLGF在妊娠期間呈現(xiàn)動態(tài)變化,妊娠前3個(gè)月水平較低,15周后開始明顯升高,于28～30周時(shí)達(dá)高峰,之后顯著下降。

PLGF的表達(dá)主要受氧濃度的調(diào)節(jié),其濃度與滋養(yǎng)細(xì)胞氧分壓呈正相關(guān),增加氧張力可上調(diào)足月胎盤絨毛外植體中PLGF的表達(dá),而缺氧會下調(diào)足月滋養(yǎng)層絨毛膜癌細(xì)胞系 (BeWo)中PLGF和Flt-1的自磷酸化[6]。早期胎盤處于缺氧狀態(tài),隨著妊娠進(jìn)展,絨毛間隙氧分壓增加,PLGF的濃度也隨之增加。

3 PLGF與胎盤源性疾病

3.1 PLGF與先兆子癇 先兆子癇(Pre-eclampsia,PE)是妊娠特異性疾病,具有發(fā)病早、病情發(fā)展迅速、新生兒出生并發(fā)癥多且存活率低等特點(diǎn),是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因之一。目前臨床上主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢查來確診PE,一經(jīng)確診,病情變化迅速,隨時(shí)危及孕婦和胎兒的生命,分娩成為目前治療PE唯一的方法。因此,如果在孕婦出現(xiàn)臨床癥狀之前就能有相關(guān)的檢測指標(biāo),預(yù)測疾病的發(fā)生,從而早干預(yù)、早治療,對于阻斷PE的進(jìn)展和延長妊娠時(shí)間意義重大。雖然PE在妊娠20周后才會出現(xiàn)高血壓或者蛋白尿,但是子宮螺旋動脈的變化卻早于臨床癥狀的出現(xiàn)[7],病理研究也表明,胎盤是PE發(fā)病機(jī)制的核心,隨著研究不斷深入,更加證實(shí)了PE與胎盤的密切關(guān)系[8],因此可以推測胎盤分泌的PLGF在PE孕婦出現(xiàn)癥狀前就有變化。劉嬌蘭等[9]通過研究得出PLGF單獨(dú)預(yù)測PE發(fā)生的特異度為71.7%,靈敏度高達(dá)100.0%,推測PLGF在妊娠早期(<14周)就可出現(xiàn)異常,此時(shí)可單獨(dú)用來預(yù)測PE的發(fā)生。2004年,Levine等[10]通過對比120對正常對照組和PE組血清中sFlt-1、游離PLGF和游離VEGF水平變化,發(fā)現(xiàn)從妊娠13～16周開始,后來患PE的女性血清中PLGF水平顯著低于對照組,并且在PE患者出現(xiàn)臨床癥狀前約5周,母體血液中的PLGF和sFlt-1同時(shí)出現(xiàn)明顯變化。綜上所述,PLGF在預(yù)測PE發(fā)病上有一定的臨床意義,尤其是早期PE的預(yù)測。

3.2 PLGF與胎兒生長受限 胎兒生長受限(Fetal growth restriction,FGR)是圍生期重要并發(fā)癥之一,圍生兒死亡率是正常新生兒的4～6倍[11],目前普遍認(rèn)為,FGR的發(fā)生與胎盤缺血缺氧、血管生成障礙等所致的胎盤功能紊亂有密切關(guān)系[12-13],胎盤絨毛的正常發(fā)育被破壞,形成合胞結(jié),損害PLGF的促血管生成作用和增強(qiáng)sFlt-1的抗血管生成作用,胎盤血管數(shù)量減少且擴(kuò)張能力減弱,血流灌注不足,胎盤得不到充足的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì),最終導(dǎo)致FGR的發(fā)生。相關(guān)研究[14]通過對比FGR組和正常妊娠組孕婦血中PLGF和VEGF水平,發(fā)現(xiàn)FGR組的孕婦血中PLGF和VEGF水平明顯低于正常妊娠組,分析可能是由于宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致胎盤功能受損所致。林葉飛等[15]通過比較FGR孕婦和正常妊娠孕婦胎盤中PLGF和sFlt-1的表達(dá)變化,發(fā)現(xiàn)FGR組孕婦PLGF表達(dá)明顯降低,而sFlt-1的表達(dá)明顯升高,且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,可以通過檢測孕婦血中PLGF的濃度來反映胎盤功能,間接評估胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育狀況,避免FGR的發(fā)生。

3.3 PLGF與胎盤早剝 胎盤早剝是一種相對罕見但嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥,起病急,進(jìn)展迅速,如果處理不及時(shí)會威脅母嬰健康,因此,及早發(fā)現(xiàn)胎盤早剝并積極給予治療措施,可避免或減輕不良妊娠結(jié)局。迄今為止多普勒超聲仍然是臨床診斷胎盤早剝的最主要手段,但超聲檢查的準(zhǔn)確性除了受羊水量、胎盤剝離程度、胎盤位置等因素的影響,還受到超聲科醫(yī)生主觀和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的影響,疾病早期容易誤診和漏診[16]。故尋找一種胎盤早剝發(fā)生前穩(wěn)定變化的血清標(biāo)志物成為亟待解決的問題,對降低胎盤早剝的發(fā)生至關(guān)重要。大多數(shù)胎盤早剝的發(fā)生是由于滋養(yǎng)細(xì)胞入侵不足,胎盤血管形成減少,胎盤灌注不足,繼發(fā)毛細(xì)血管缺血性壞死,血管破裂,血液在胎盤和子宮間形成血腫,導(dǎo)致胎盤剝離,由此可以推測胎盤受損后分泌的PLGF在胎盤早剝孕婦血中濃度降低。Song等[17]檢測了181例單胎妊娠孕婦血清中PLGF的變化,比較分析得出:和正常妊娠孕婦相比較,胎盤早剝組孕婦血清PLGF水平明顯下降 。王春霞等[18]通過實(shí)驗(yàn)證明,發(fā)生胎盤早剝的孕婦血中PLGF的濃度明顯降低,對診斷早期胎盤早剝意義重大,如將PLGF、游離雌三醇聯(lián)合超聲檢測胎盤早剝,其準(zhǔn)確度可達(dá)到94.86%,特異度達(dá)到93.75%,均明顯優(yōu)于超聲單獨(dú)檢測。綜上所述,PLGF在發(fā)生胎盤早剝的孕婦血中變化明顯,臨床上可結(jié)合超聲檢查或聯(lián)合其他血清學(xué)指標(biāo)來提高胎盤早剝檢出率,避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

3.4 PLGF與先兆流產(chǎn) 妊娠早期先兆流產(chǎn)的患病率在25%左右,屬于妊娠早期常見并發(fā)癥,其中約50%癥狀加重進(jìn)展為流產(chǎn)。有學(xué)者通過研究表明大約2/3的早期妊娠失敗和胎盤紊亂有關(guān)[1],對流產(chǎn)胎盤行病理解剖發(fā)現(xiàn),這些流產(chǎn)的胎盤主要特征是滋養(yǎng)層外殼變薄和破碎,細(xì)胞滋養(yǎng)層對子宮內(nèi)膜的侵襲減少以及螺旋動脈末端的管腔堵塞不完全[19]。目前尚無可靠的指標(biāo)來預(yù)測臨床女性妊娠早期是否出現(xiàn)先兆流產(chǎn),相關(guān)研究[20]證明與正常妊娠對照組和隨后活產(chǎn)的先兆流產(chǎn)組相比,先兆流產(chǎn)并發(fā)隨后流產(chǎn)的母體血清中sFlt-1和PLGF水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),同時(shí)相關(guān)研究結(jié)果還表明,這些分子可用作妊娠6～10周出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的女性隨后流產(chǎn)的潛在預(yù)測標(biāo)志物。Daponte等[21]的研究也認(rèn)為PLGF聯(lián)合sFlt-1在區(qū)分正常妊娠與失敗妊娠(流產(chǎn)和異位妊娠) 的同時(shí),還可以進(jìn)一步區(qū)分流產(chǎn)和異位妊娠。因此,臨床可通過檢測PLGF的變化預(yù)測先兆流產(chǎn)的發(fā)生,避免先兆流產(chǎn)進(jìn)展為流產(chǎn)。

3.5 PLGF與早產(chǎn) 早產(chǎn)(Preterm labor,PTL)分為自發(fā)性早產(chǎn)和治療性早產(chǎn),自發(fā)性早產(chǎn)包括未足月分娩發(fā)作和未足月胎膜早破后早產(chǎn);治療性早產(chǎn)為因妊娠并發(fā)癥而需要提前終止妊娠者,無論單胎妊娠還是雙胎妊娠,超過一半的治療性早產(chǎn)與胎盤缺血性疾病如先兆子癇、胎兒生長受限和胎盤早剝有關(guān)[22]。早在1993年,Arias等[23]就報(bào)道了約1/3的早產(chǎn)患者存在胎盤血管病變,包括蛻膜層螺旋小動脈的入侵不足,存在不均勻加速成熟的絨毛、多個(gè)合胞結(jié)和胎盤梗死。綜上所述這些胎盤的改變會下調(diào)PLGF的表達(dá),減少胎盤血管的形成,從而影響胎盤對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,導(dǎo)致胎盤缺血缺氧,最終引起胎兒早產(chǎn)。分娩孕周越小,圍生兒預(yù)后越差,所以要及早預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生,及時(shí)干預(yù),盡量延長妊娠至足月,可大大改善圍生兒的預(yù)后。上文敘述了PLGF對胎盤缺血性疾病的預(yù)測性,因此早產(chǎn)作為這些疾病的妊娠結(jié)局,自然和PLGF有密切關(guān)系。所以可以推測早產(chǎn)患者PLGF的表達(dá)也會減少,因此可以通過檢測孕婦血中PLGF的水平來預(yù)測妊娠合并癥患者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.6 PLGF與抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征(Anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗體引起的非炎癥性自身免疫性疾病,常見的臨床表現(xiàn)有血栓形成、血小板減少和病態(tài)妊娠等,其中以病態(tài)妊娠為主要臨床表現(xiàn)的一類APS稱為產(chǎn)科抗磷脂綜合征(Obstetric antiphospholipid syndrome,OAPS)[24]。OAPS通常表現(xiàn)為先兆子癇、早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎盤功能不全、早產(chǎn)和死胎等[25],這些疾病均會使孕婦血中的PLGF濃度明顯降低。此外,診斷APS至少需要一個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[26],其中實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)要求患者具有中高滴度的抗磷脂抗體至少2次,間隔至少12周,實(shí)驗(yàn)室檢查涉及時(shí)間較長,如果等待12周確診后再行治療,孕婦病情可能會加重,所以如果孕婦出現(xiàn)APS的臨床癥狀,結(jié)合體內(nèi)PLGF降低,足以說明胎盤功能不足,可對這類孕婦及時(shí)干預(yù),既能避免孕婦APS癥狀的加重,又能避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。目前關(guān)于OAPS患者血清中PLGF的變化臨床研究較少,初步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者早期PLGF相較同孕周孕婦下降,但此結(jié)論的可靠性仍需要大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)論與展望

PLGF主要來源于胎盤,可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化和侵襲,以及增強(qiáng)血管生成作用,促進(jìn)胎盤血管系統(tǒng)發(fā)育成熟,維持正常妊娠。胎盤血管發(fā)育異常會導(dǎo)致胎盤缺血缺氧,胎兒無法獲取足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),導(dǎo)致病理性妊娠。過去幾十年中,各位學(xué)者對先兆子癇、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)和抗磷脂綜合征的發(fā)病機(jī)制有了很好的理解,這些疾病大都是由滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足所致的胎盤缺血引起的,胎盤的這種異常會引起PLGF的變化,并且這種變化會早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此,以后在臨床上可以將PLGF單獨(dú)或者聯(lián)合其他血清標(biāo)志物用于預(yù)測以上胎盤源性疾病的發(fā)生,進(jìn)而可實(shí)現(xiàn)早干預(yù),在兼顧母親身體健康的同時(shí)適當(dāng)延長妊娠時(shí)間以實(shí)現(xiàn)胎兒發(fā)育成熟,避免不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)。