經(jīng)顱直流電刺激治療中樞性神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

王 冰

（大連市甘井子區(qū)人民醫(yī)院康復(fù)科，遼寧 大連 116033）

中樞性神經(jīng)病理性疼痛（CNP）指的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)病變或功能異常所致的神經(jīng)病理性疼痛（NP），一項來自歐洲的研究資料顯示，一般人群中的NP 患病率高達(dá)8%[1]。根據(jù)損傷或解剖位置的不同，NP 可分為CNP（即因脊髓或腦的病變所致）和外周NP [包括糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、面部疼痛、幻肢痛（PLP）、癌性疼痛及畸形]，最常見NP 包括腦卒中后疼痛、纖維肌痛綜合征、PLP、脊髓損傷（SCI）。疼痛癥狀的出現(xiàn)和加重通常在病變發(fā)生后的幾天內(nèi)，除影響患者的睡眠、工作以及日常生活能力外，疼痛還會進(jìn)一步引發(fā)一系列抑郁、焦慮等情感障礙。目前臨床公認(rèn)的治療方案有藥物治療、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)、微創(chuàng)治療等，但藥物治療對于NP 效果并不顯著。微創(chuàng)方法則采用神經(jīng)卡壓松解、錐體形成術(shù)、神經(jīng)阻滯及椎間盤微創(chuàng)治療等方法針對引起疼痛的病因進(jìn)行治療，針對受累神經(jīng)微創(chuàng)治療包括：神經(jīng)阻滯、射頻熱凝、神經(jīng)毀損，但神經(jīng)損毀會給患者帶來不可再生及修復(fù)的損傷。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，侵入性電刺激（iES）作為一種有創(chuàng)的電刺激神經(jīng)調(diào)控技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，然而在使用過程中慢慢發(fā)現(xiàn)此技術(shù)的缺陷，如在使用過程中電極埋置的相應(yīng)位置會出現(xiàn)局部感染的情況、維修器械和替換零件成本高等問題，導(dǎo)致iES 難以在臨床持續(xù)改進(jìn)和廣泛推廣[2]。經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）技術(shù)通過刺激患者大腦皮層，增強(qiáng)大腦皮質(zhì)興奮性，進(jìn)而改善患者下肢運(yùn)動能力和認(rèn)知功能，相比于非侵入性的經(jīng)皮/經(jīng)顱電刺激顯現(xiàn)出了其無創(chuàng)、安全性高、易操作等優(yōu)勢，并且臨床應(yīng)用于各種腦功能障礙的康復(fù)治療中[3]。本文選取近些年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析，旨在探討tDCS 治療中樞性NP 的相關(guān)機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展，現(xiàn)進(jìn)行如下綜述。

1 CNP 發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

1.1 中樞敏化中樞敏化是指傷害性刺激的輸入增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知疼痛反應(yīng)的現(xiàn)象，發(fā)生在神經(jīng)損傷背景下的中樞敏化是CNP 主要驅(qū)動因素。中樞敏化是由低強(qiáng)度的機(jī)械刺激或熱刺激引起，所以解除傷害性外周神經(jīng)刺激的持續(xù)影響也是降低中樞敏化的關(guān)鍵點(diǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)的一個主要特征是其可塑性及可修改性，由于表達(dá)改變或蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯后狀態(tài)的改變反映出內(nèi)在興奮性及隨著突觸傳遞改變而改變的活動性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害感受回路中，神經(jīng)元可塑性構(gòu)成了中樞敏化，并通過放大疼痛，成為許多持續(xù)臨床疼痛狀態(tài)的主要潛在因素，不同形式的損傷不僅會導(dǎo)致疼痛來源的改變，更重要的是也會導(dǎo)致中樞水平的改變，所以接觸傷害性刺激的持續(xù)應(yīng)用也是降低中樞敏化的關(guān)鍵點(diǎn)。有證據(jù)表明，在許多慢性疼痛情況下都存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，故此需要在治療過程中增加對中樞敏化患者的脫敏策略[4]。在臨床治療過程中，醫(yī)師面對慢性疼痛患者時多數(shù)會關(guān)注疼痛周圍組織和結(jié)構(gòu)病變，并進(jìn)行治療，因為治療組織是簡單直接的且及時有效的方式，往往會忽略了中樞疼痛機(jī)制也是慢性疼痛中需要考慮的部分，因此當(dāng)對中樞敏化機(jī)制進(jìn)行了解后，會為臨床提供更多治療思路，如傳統(tǒng)治療中藥物治療已被證明能激活并抑制下行疼痛的控制，并能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫敏；外周作用藥物已經(jīng)在臨床試驗中證明了具有通過減少外周輸入來減少中樞敏化的能力。

1.2 靜息膜電位調(diào)節(jié)理論膜電位是生物膜的一種關(guān)鍵特性，也是細(xì)胞傳遞信號的一種方式。膜電位是其功能的主要調(diào)節(jié)因子。目前tDCS 刺激技術(shù)在分子水平的作用機(jī)制尚未完全闡明，但研究已經(jīng)了解到tDCS 刺激技術(shù)可以對膜電位進(jìn)行一定程度的改變，即通過改變靜息膜電位調(diào)節(jié)大腦皮層的神經(jīng)活性。有研究表明，這種改變對大腦皮質(zhì)興奮性有一定的調(diào)節(jié)作用，這與CNP 鎮(zhèn)痛作用緊密相關(guān)，接受tDCS 刺激技術(shù)的陽性刺激后會使受試者脊髓動作誘發(fā)電位波幅短暫升高，使皮質(zhì)的興奮性相對增高，而陰性刺激則能顯著降低受試者的脊髓動作誘發(fā)電位波幅，使皮質(zhì)的興奮性相對降低，從而證實(shí)tDCS 刺激技術(shù)可通過對膜電位影響而改變皮質(zhì)興奮性[5]。tDCS 刺激技術(shù)可以對丘腦異?；顒舆M(jìn)行調(diào)節(jié)，在增加受試者感覺閾值的同時，進(jìn)一步抑制其疼痛信號傳遞，起到鎮(zhèn)痛效果。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)參與調(diào)控疼痛的感知及加工情緒成分，陽極tDCS 刺激技術(shù)可影響疼痛形成的環(huán)節(jié)并形成環(huán)路，對大腦感知、加工疼痛的能力及負(fù)面情緒主觀反饋能力進(jìn)行調(diào)節(jié)。tDCS 刺激技術(shù)可通過靜息膜電位超極化或者去極化來改變皮質(zhì)興奮性從而參與疼痛的感知與形成。

1.3 阿片肽釋放理論內(nèi)源性阿片肽是存在于人體內(nèi)具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)的總稱，其參與了疼痛傷害性信號的調(diào)控。納洛酮是阿片類受體的相關(guān)拮抗劑，可以對非侵入性運(yùn)動皮質(zhì)刺激產(chǎn)生抵抗，使得內(nèi)源性阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)顱腦功能起到鎮(zhèn)痛作用得以證實(shí)[6]。KNOTKOVA 等[7]研究中，對8 例難治性中樞性NP 受試者接受tDCS 后的阿片受體利用度進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，應(yīng)用tDCS 刺激技術(shù)后受試者前中扣帶皮層、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及小腦區(qū)的二丙諾啡結(jié)合能力明顯下降，有力地證實(shí)了前中扣帶皮層和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)相關(guān)阿片受體結(jié)合力明顯改變與緩解中樞性NP 有明顯聯(lián)系。綜上所述，刺激皮層并參與疼痛處理的區(qū)域，在不影響主觀疼痛評級的情況下顯著降低術(shù)后阿片類藥物需求，因此在某些情況下，即使患者使用較少的阿片類藥物也能顯著降低疼痛程度。

1.4 其他突觸重塑理論認(rèn)為CNP 源于認(rèn)知系統(tǒng)內(nèi)的適應(yīng)性不良的可塑性變化序列，損傷或疾病會改變傷害性信號處理并影響軀體感覺系統(tǒng)，因此在沒有外界傷害性刺激的情況下也會感受疼痛，對無害和有害刺激的反應(yīng)會增強(qiáng)。tDCS 刺激技術(shù)通過下調(diào)神經(jīng)元靜息膜電位閾值，使N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受體功能產(chǎn)生極性 - 依賴性相關(guān)修飾，進(jìn)而使神經(jīng)突出重塑，增高或降低tDCS 刺激技術(shù)刺激皮質(zhì)時所產(chǎn)生的興奮性[8]。

伴隨著時代進(jìn)步，科技引領(lǐng)了腦血流技術(shù)及神經(jīng)功能成像技術(shù)發(fā)展，tDCS 對大腦血流的調(diào)控及對神經(jīng)功能的影響受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS 刺激技術(shù)可增加背外側(cè)前額葉皮質(zhì)相應(yīng)區(qū)域電極下的腦血流灌注，而陰極刺激則能降低脊髓動作誘發(fā)電位幅度，從而使M1 區(qū)血流量顯著下降[9]。傷害性疼痛感知系由脊髓神經(jīng)傳導(dǎo)，經(jīng)大腦前扣帶回皮層等高級皮質(zhì)腦區(qū)處理及調(diào)控，這一理論證實(shí)tDCS 刺激技術(shù)原理可能與刺激增加了大腦前扣帶回皮層中神經(jīng)元活性，從而對下行疼痛下調(diào)產(chǎn)生激活作用，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有關(guān)，因此大腦前扣帶回皮層可以作為一種新的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)用于臨床疼痛精準(zhǔn)管理。

2 經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)的臨床應(yīng)用

2.1 腦卒中后疼痛腦卒中患者病發(fā)后可出現(xiàn)CNP，其疼痛部位與大腦損傷部位的神經(jīng)相呼應(yīng)，而梗死區(qū)皮質(zhì)反復(fù)去極化（去極化信號通過受損的皮質(zhì)擴(kuò)散到正常灌注的腦組織中）是導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大的原因之一。當(dāng)CNP 患者在疼痛區(qū)同時出現(xiàn)感覺喪失與超敏征時，往往提示出現(xiàn)傳入神經(jīng)阻滯及神經(jīng)元過度興奮性雙重結(jié)合病變。譚娟等[10]研究中通過分析CNP 患者治療4 周后不同刺激時間下自我疼痛感覺強(qiáng)度、疼痛區(qū)與對側(cè)區(qū)皮膚溫差、鎮(zhèn)痛效果及神經(jīng)電活動的變化，發(fā)現(xiàn)tDCS 刺激技術(shù)能增加CNP患者大腦皮質(zhì)層電活動，降低患側(cè)皮膚溫度，并具有鎮(zhèn)痛作用，且其療效與刺激時間成正比。BEA 等[11]研究中將14 例CNP 患者，隨機(jī)分為tDCS 組及假tDCS 組，并給予初級運(yùn)動皮層持續(xù)陽極刺激20 min（2 mA），兩組患者均予相應(yīng)干預(yù)3 周（3 d/周），證實(shí)tDCS 刺激技術(shù)能有效改善腦卒中后出現(xiàn)CNP 患者的感覺識別功能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在臨床康復(fù)治療方案中通過常規(guī)的運(yùn)動療法治療、言語療法治療、手功能療法以使其進(jìn)行功能康復(fù)，再增加tDCS 刺激技術(shù)既可以精確地探索腦活動的正常與異常，也可以選擇性地干擾某一特定皮質(zhì)區(qū)域的正?；顒右孕迯?fù)腦部因腦卒中而受損的神經(jīng)環(huán)路，以更好恢復(fù)患者神經(jīng)功能。盡管上述研究顯示tDCS 刺激技術(shù)對腦卒中后疼痛通過多方面發(fā)揮作用，但這種治療方式還面臨諸多挑戰(zhàn)，例如目前沒有明確指南性文件規(guī)定刺激區(qū)域及時長，這就使得這項技術(shù)還處于臨床探索階段，預(yù)示著該治療手段在臨床應(yīng)用上具有更大的潛能，治療方式具有多元性。

2.2 幻肢痛PLP 是指在截肢術(shù)后或意外損傷失去特點(diǎn)身體部位后，缺失肢體產(chǎn)生的疼痛感覺異常即仍能感受到該部位存在疼痛或不適（類似電擊、刀割、撕裂、燒傷等）并且疼痛持續(xù)、呈陣發(fā)性加重。PLP 的病理機(jī)制被認(rèn)為是由外周神經(jīng)損傷產(chǎn)生的神經(jīng)鞘瘤引起的異常放電（外周機(jī)制）、脊髓抑制作用減弱（脊髓中樞機(jī)制）、大腦皮質(zhì)功能重組（大腦中樞機(jī)制）等多種因素誘發(fā)的[12]。故PLP雖在此前被歸類為外周性神經(jīng)病理性疼痛，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)該病的機(jī)制也涉及中樞性機(jī)制。PLP 疼痛程度和頻率因人而異，其是一種急性傳入神經(jīng)阻滯，是由于周圍神經(jīng)損傷、脊髓損傷或臂叢撕脫引起，通過腦功能成像觀察PLP 患者患肢進(jìn)行伴有不適感的自主運(yùn)動時可以發(fā)現(xiàn)初級運(yùn)動皮質(zhì)、初級軀體感覺皮層、運(yùn)動輔助區(qū)的激活，除此之外，還發(fā)現(xiàn)小腦、前扣帶皮質(zhì)、后扣帶皮質(zhì)的激活，因此運(yùn)動感覺系統(tǒng)和疼痛處理相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)紊亂也被認(rèn)為是PLP 的潛在原因[13]。情感和心理因素也是引發(fā)PLP 的重要原因，患者失去身體部位可能會引發(fā)悲傷、焦慮等情緒，而這些情緒可能影響大腦對疼痛的感知和處理。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中患側(cè)肢體和健康一側(cè)肢體的異同，有學(xué)者做出了如下的相關(guān)試驗，已知兩側(cè)上肢同時運(yùn)動時，一側(cè)上肢的運(yùn)動模式會影響另一側(cè)上肢的運(yùn)動模式，繼而使兩側(cè)上肢的運(yùn)動向同一種模式轉(zhuǎn)化（如一只手畫三角形的同時另一只手畫圓，則會發(fā)現(xiàn)畫出來的三角形接近圓形），這種兩上肢協(xié)調(diào)運(yùn)動的影響可以進(jìn)行自主運(yùn)動的患側(cè)上肢和另一側(cè)健康上肢的運(yùn)動模式中觀察得到，但在無法進(jìn)行自主運(yùn)動的患者中不能被觀察到[14]。PLP 主要是由于初級軀體感覺皮層（S1）重組，其特征可能是肢體缺失感覺功能退化及身體其他部分代償性恢復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，在S1/M1 缺失的手部皮層上使用興奮性tDCS 刺激技術(shù)的刺激方式可顯著緩解PLP，且治療效果持續(xù)長達(dá)1 周，拓寬了針對PLP 疼痛機(jī)制的理解，也為今后機(jī)制研究及臨床試驗設(shè)計開辟思路，即繼續(xù)刺激腦島于S2 區(qū)是否可以發(fā)揮更好的效果[15]。更重要的是，tDCS 不僅是緩解PLP 的一種治療方法，還能用來研究PLP 的神經(jīng)機(jī)制，此觀點(diǎn)可以在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域繼續(xù)深挖，去探究tDCS 刺激技術(shù)是如何改變其神經(jīng)傳導(dǎo)通路來發(fā)揮作用，建議未來采用更大樣本量且更嚴(yán)格的臨床試驗，并結(jié)合高分辨率的腦電圖（EEG）、功能性磁共振（fMRI）等大腦成像技術(shù)來驗證tDCS 對PLP 的緩解效果，且進(jìn)一步研究其背后的神經(jīng)機(jī)制。

2.3 纖維肌痛綜合征纖維肌痛綜合征是以肌肉關(guān)節(jié)疼痛、身體疲勞、認(rèn)知功能障礙及情緒障礙的慢性彌漫性疼痛綜合征，其特征是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起感覺輸入障礙的慢性疼痛綜合征，可能是由中樞敏化及疼痛相關(guān)的神經(jīng)回路的適應(yīng)不良可塑性引起的。最早臨床治療纖維肌痛綜合征常使用鎮(zhèn)痛藥，但運(yùn)行一段時間后發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥存在治療局限性，并非治療該疾病有效的治療方法，因此KANG 等[16]基于該問題做出如下研究，對鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)生耐藥性的纖維肌痛綜合征患者使用tDCS 刺激技術(shù)治療，治療結(jié)束后46 例參與者視覺模擬量表（VAS）疼痛評分與治療前比有明顯改善，后續(xù)證實(shí)持續(xù)治療36 d 或更久的治療周期的鎮(zhèn)痛效果更佳。SILVA 等[17]研究中使用Go/No-go 試驗測試了40 例患有纖維肌痛綜合征的患者，發(fā)現(xiàn)陽極位于左側(cè)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)可能會影響感覺辨別疼痛的處理路徑，從而誘導(dǎo)疼痛緩解，并提出背外側(cè)前額葉皮質(zhì)接受刺激后觀察到的鎮(zhèn)痛效應(yīng)部分歸因于一種間接抑制丘腦的活動。隨著大腦功能探測技術(shù)的成熟，從上述研究發(fā)現(xiàn)針對纖維肌痛綜合征患者來說刺激背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域效果更顯著。盡管tDCS 刺激技術(shù)治療纖維肌痛綜合征的初步結(jié)果很有希望，但仍有治療有限、反應(yīng)率低和耐受性差等問題需要解決。目前利用tDCS 刺激技術(shù)治療纖維肌痛綜合征的研究對象樣本量缺乏雙盲、多中心、對照試驗，數(shù)據(jù)表現(xiàn)出來異質(zhì)性高，最佳刺激模式有待設(shè)計期待有多中心、大樣本量的RCT 研究進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)檢驗。

2.4 脊髓損傷SCI 是指在炎癥、外傷及腫瘤等多種因素作用下所導(dǎo)致的脊髓結(jié)構(gòu)及功能損害，可出現(xiàn)損傷平面以下感覺、運(yùn)動、括約肌及自主神經(jīng)功能障礙等表現(xiàn)。目前臨床針對SCI 運(yùn)動功能障礙多以康復(fù)治療為主，然而常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練存在起效慢，恢復(fù)時間長，成功率較低等缺陷，無法滿足患者治愈需求。tDCS 刺激技術(shù)能改變脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮度，促進(jìn)神經(jīng)重塑，同時陽極tDCS 刺激具有能夠增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性，改善脊髓運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)，修復(fù)腦區(qū)結(jié)構(gòu)功能最終能夠減輕運(yùn)動功能障礙，所以基于這一問題，YEH 等[18]研究中選取了12 例SCI-NP 的患者，隨機(jī)分為試驗組與對照組，除了接受12 次刺激還配合連續(xù)4～6 周適當(dāng)?shù)纳现\(yùn)動，對于SCI-NP 試驗組在隨訪期間似乎表現(xiàn)出較慢的疼痛緩解趨勢，在一段時間的隨訪才有一定的效果顯現(xiàn)，這也在一定程度上給SCI-NP 患者帶來信心。該治療方案居家應(yīng)用于SCI-NP 患者同樣具有可行性，并提出需要發(fā)展更加便攜、不依賴于家人及更簡易的電極定位的設(shè)備更新意見[19]。上述研究得出陽極tDCS 能保護(hù)中樞神經(jīng)源性神經(jīng)，縮短神經(jīng)功能恢復(fù)時間，與等速肌力訓(xùn)練提高受損部位的功能獨(dú)立性與提高患者的日常生活活動能力。雖然目前的機(jī)制研究與臨床指南顯示tDCS 刺激技術(shù)在治療SCI 疾病方面推薦指數(shù)不高，考慮其原因一是SCI 發(fā)生機(jī)制尚未完全研究清楚，二是還沒有大規(guī)模臨床設(shè)計觀測到可靠的治療效果支撐。

2.5 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘疾病，是年輕人群中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。WORKMAN 等[20]進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲對照交叉試驗，將陽極設(shè)置在患者M(jìn)1 區(qū)，陰極設(shè)置在對側(cè)眶上，治療前后VAS 評分存在差異。RUDROFF 等[21]首次利用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（PET）來觀察MS-NP 的患者在接受tDCS 刺激技術(shù)治療前后丘腦活動的病例報告，研究結(jié)果表明：tDCS 刺激技術(shù)治療會引起丘腦中相互連接的大腦結(jié)構(gòu)的功能性改變，且在改善疲勞、疼痛和認(rèn)知癥狀方面作用明顯。tDCS 作為一種非藥物治療方法在改善多發(fā)性硬化癥癥狀方面具有吸引力，但其他治療方案仍然有限，制定出個性化神經(jīng)解剖學(xué)的方案，并在實(shí)驗設(shè)計中引入網(wǎng)絡(luò)映射，可能有助于克服研究之間的可變性[22]。

3 小結(jié)與展望

tDCS 刺激技術(shù)越來越多地應(yīng)用于臨床，未來應(yīng)用前景廣闊。但僅僅局限于評估疼痛程度本身并不能全面了解疾病，仍應(yīng)選擇從疼痛程度、性質(zhì)、范圍、伴隨癥狀、疼痛對情緒影響、疼痛對生活的影響等相關(guān)量表來全面充分了解中樞性NP，且神經(jīng)調(diào)節(jié)受刺激位置及強(qiáng)度等多因素的影響，加之大腦功能和疾病間存在復(fù)雜性，其在神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域的研究仍處于發(fā)展階段，未來仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究持續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化臨床治療方案，不斷地更新研究優(yōu)化tDCS刺激技術(shù)，繼而為患者提供更精準(zhǔn)更可靠的tDCS 刺激技術(shù)方案，緩解患者軀體癥狀及心理痛苦，獲得更優(yōu)療效。