單次劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊與靜脈丙種球蛋白沖擊治療兒童重型腹型過敏性紫癜療效比較

胡雅蘭 王婷 付強(qiáng)

長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院兒科（湖北荊州 434020）

過敏性紫癜又稱為IgA 血管炎，是兒童時期最常見的血管炎性疾病之一，臨床表現(xiàn)為皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)痛及血尿和（或）蛋白尿等，其中部分腹部受累患兒，影像學(xué)可見明顯腸壁水腫，內(nèi)鏡下胃腸黏膜充血、糜爛或出血等，病情重，癥狀難控制，或者病情反復(fù)、遷延不愈，需要較高劑量糖皮質(zhì)激素維持療效，導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良、腸套疊、腸穿孔甚至腸壞死，或發(fā)生明顯激素不良反應(yīng)等，需要盡快控制疾病活動，避免不良臨床結(jié)局。目前多采用激素聯(lián)合靜脈丙種球蛋白（IVIG）沖擊治療［1］，但仍有部分患兒病情控制不滿意。文獻(xiàn)報道血液灌流（HP）可獲較好療效［2］，但治療成本及要求較高，尚不能普及。環(huán)磷酰胺（CTX）多推薦用于兒童紫癜性腎炎腎臟病理明顯增殖者或臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿者誘導(dǎo)緩解治療［3］。目前，關(guān)于CTX 用于治療重型腹型過敏性紫癜的報道不多，且結(jié)論不一。近5 年來，本單位應(yīng)用單次劑量CTX 靜脈沖擊治療兒童重型腹型過敏性紫癜，現(xiàn)對其療效及安全性進(jìn)行總結(jié)分析，并與IVIG 治療比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2017年1月1日至2022年6月1 日在長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院兒科住院的256 例腹型過敏性紫癜患兒為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《諸福棠實用兒科學(xué)（8 版）》關(guān)于過敏性紫癜的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，同時具備彌漫性腹痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他基礎(chǔ)疾病如免疫缺陷癥或免疫功能低下；（2）患病前2 周內(nèi)因疾病需要使用過糖皮質(zhì)激素或IVIG 如急、慢性蕁麻疹、哮喘及川崎病等；（3）患病既往有中度以上貧血或嚴(yán)重蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良者未愈者；（4）年齡＞ 14 歲。

1.1.1 分組將256 例腹型過敏性紫癜患兒（以下簡稱“腹型紫癜”）按疼痛數(shù)字評價量表（NRS-11）［5］、臨床特征進(jìn)行分組：（1）普通型組：共157 例，其中男82 例，女75 例；年齡2 ～ 12 歲，平均（7.15 ±2.74）歲。（2）重型組：共99例，其中男51例，女48例；年齡3 ～ 11 歲，平均（7.55 ± 3.17）歲。根據(jù)選用IVIG 與CTX 不同，將重型組又分為IVIG 組：53 例，其中男27 例，女26 例；年齡3 ～ 11 歲，平均（8.07 ±2.33）歲；CTX 組：共46 例，其中男24 例，女22 例；年齡3 ～ 10 歲，平均（7.41 ± 3.05）歲。選取同期入院體檢的健康兒童50 例為對照組，男28 例，女22 例；年齡2 ～ 14 歲，平均（7.42 ± 2.53）歲。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會審批（批準(zhǔn)號：20160016）。CTX 為超說明書用藥，已在醫(yī)院藥學(xué)部備案，所有患兒家屬均簽署知情同意書。4組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F= 1.091，P= 0.331；χ2= 0.515，P= 0.943）。

1.1.2 普通型、重型組分組標(biāo)準(zhǔn)（1）普通型：NRS-11 評分≤ 6 分，經(jīng)一般治療和（或）甲潑尼龍≤ 4 mg/（kg·d），1 周內(nèi)腹痛、血便緩解；（2）重型組：NRS-11 評分≥ 7 分，影像學(xué)顯示腸壁明顯水腫，經(jīng)一般治療和靜脈應(yīng)用甲潑尼龍≥ 4 mg/（kg·d）1 周，腹痛及出血不緩解或癥狀一定程度緩解，但甲潑尼龍撤減困難。

1.2 研究方法

1.2.1 腹型紫癜治療方法臥床休息，積極尋找和去除病因?；顒有韵莱鲅獣r暫禁食，逐漸過渡到氨基酸奶粉、半流質(zhì)及軟食等。對于一般治療不能緩解腹痛、黑便者，給予糖皮質(zhì)激素治療：甲潑尼龍2 ～ 4 mg/（kg·d） 加入5%葡萄糖注射液100 mL 靜脈滴注，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量停用，改為潑尼松片口服。甲潑尼龍≥ 4 mg/（kg·d）不能控制癥狀或撤減困難，加用IVIG 靜脈沖擊治療，2 g/kg，1 d用完，或1 g/kg，連用2 d，或加用CTX 沖擊治療，8 ～ 12 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 mL 靜脈滴注，輸注完畢充分水化治療，連用2 d。

1.2.2 觀察指標(biāo)（1）比較各組性別、年齡及實驗室指標(biāo) 如白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NE）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、胱抑素C（CystatinC）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、C4、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等。（2）比較IVIG 組與CTX 組腹痛緩解時間、血便消失時間、禁食時間、靜脈甲潑尼龍應(yīng)用時間、甲潑尼龍累計用量、平均住院日、腹痛及皮疹復(fù)發(fā)情況、蛋白尿和（或）血尿等，并觀察藥物安全性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 11.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，行χ2檢驗。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組年齡、性別及相關(guān)實驗室指標(biāo)的變化對照組與普通型組比較，各實驗室指標(biāo)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。3 組腹型紫癜患兒發(fā)病年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。與普通型組比較，IVIG 組及CTX 組WBC、NE 及CRP 均明顯升高（P＜ 0.05）；HGB、ALB 及IgG 均明顯降低（P＜ 0.05）；3 組間RDW、PLT、Cr、CystatinC、IgA 及補(bǔ)體C3、C4 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。CTX組與IVIG 組患兒比較，各實驗室指標(biāo)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 各組年齡、性別及相關(guān)實驗室指標(biāo)的變化情況比較Tab.1 Comparison of changes in age， sex and related laboratory indicators in each group ±s

表1 各組年齡、性別及相關(guān)實驗室指標(biāo)的變化情況比較Tab.1 Comparison of changes in age， sex and related laboratory indicators in each group ±s

注：與普通型組比較，*P ＜ 0.05

項目年齡（歲）男性［例（%）］WBC（× 109/L）NE（× 109/L）HGB（g/L）RDW（%）PLT（× 109/L）CRP（mg/L）ALB（g/L）Cr（μmol/L）CystatinC（mg/L）IgG（g/L）IgA（g/L）C3（g/L）C4（g/L）P值0.331 0.943 0.000 0.000 0.000 0.576 0.411 0.000 0.001 0.395 0.691 0.000 0.631 0.781 0.707對照組（n = 50）7.42 ± 2.53 28（56.0）7.90 ± 2.43 4.71 ± 1.93 125.82 ± 9.95 12.68 ± 0.86 316.92 ± 84.69 5.16 ± 5.99 40.52 ± 5.19 36.70 ± 7.16 0.70 ± 0.15 10.67 ± 3.58 2.17 ± 0.80 1.25 ± 0.25 0.38 ± 0.18普通型組（n = 157）7.15 ± 2.74 82（52.2）8.29 ± 3.17 5.12 ± 2.09 125.31 ± 12.88 12.91 ± 1.55 314.20 ± 91.77 5.86 ± 4.33 40.91 ± 4.03 35.25 ± 9.76 0.71 ± 0.32 10.91 ± 3.05 2.77 ± 0.81 1.41 ± 0.35 0.30 ± 0.12 IVIG組（n = 53）8.07 ± 2.33 27（50.9）13.41 ± 4.55*7.66 ± 3.91*118.01 ± 13.03*12.41 ± 2.31 338.61 ± 87.45 8.75 ± 8.01*39.55 ± 4.17*38.33 ± 8.81 0.69 ± 0.15 9.09 ± 3.25*2.66 ± 1.09 1.39 ± 0.31 0.35 ± 0.13 CTX組（n = 46）7.41 ± 3.05 24（52.1）15.06 ± 5.67*9.76 ± 3.08*108.21 ± 17.27*13.76 ± 1.25 306.07 ± 76.88 13.94 ± 11.23*36.01 ± 6.34*37.11 ± 11.98 0.76 ± 0.19 7.66 ± 2.16*2.31 ± 0.77 1.33 ± 0.20 0.39 ± 0.17 F/χ2值1.091 0.515 45.009 27.338 15.123 0.727 0.899 13.969 5.076 1.087 0.598 6.833 0.595 0.313 0.356

2.2 IVIG 組及CTX 組相關(guān)臨床指標(biāo)的變化與IVIG 組比較，CTX 沖擊治療后，癥狀明顯減輕，1 周內(nèi)甲潑尼龍逐漸減停，改為潑尼松片口服。腹痛緩解時間、血便消失時間、禁食時間、靜脈甲潑尼龍使用時間及平均住院日明顯縮短（P＜ 0.05）；甲潑尼龍累計用量、腹痛及皮疹復(fù)發(fā)明顯減少（P＜ 0.05）；血尿和（或）蛋白尿例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。CTX 組未發(fā)生出血性膀胱炎、白細(xì)胞減少、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)及感染等不良反應(yīng)。

表2 IVIG 組及CTX 組相關(guān)臨床指標(biāo)的變化情況比較Tab.2 Comparison of changes in clinical indicators between IVIG group and CTX group ±s

表2 IVIG 組及CTX 組相關(guān)臨床指標(biāo)的變化情況比較Tab.2 Comparison of changes in clinical indicators between IVIG group and CTX group ±s

項目腹痛緩解時間（d）血便消失時間（d）禁食時間（d）靜脈甲潑尼龍使用時間（d）靜脈甲潑尼龍累計用量（mg）平均住院日（d）腹痛復(fù)發(fā)［例（%）］血尿和（或）蛋白尿［例（%）］皮疹復(fù)發(fā)［例（%）］IVIG組（n = 53）14.67 ± 2.95 14.67 ± 3.88 12.51 ± 3.60 15.87 ± 2.91 531.65 ± 167.11 23.69 ± 4.15 24（45.4）15（27.7）20（37.2）CTX組（n = 46）9.90 ± 4.55 10.61 ± 4.11 9.01 ± 4.13 10.05 ± 4.95 427.32 ± 176.01 17.01 ± 4.35 9（20.5）14（31.8）6（13.3）t/χ2值5.177 3.399 2.933 3.175 2.498 2.876 4.554 0.121 4.775 P值0.000 0.001 0.004 0.003 0.015 0.005 0.037 0.728 0.025

3 討論

與紫癜性腎炎不同，嚴(yán)重腹部受累是過敏性紫癜急性期治療中最為棘手的環(huán)節(jié)。患兒腸壁明顯水腫、黏膜糜爛出血，起病急、進(jìn)展快，常依賴較高劑量糖皮質(zhì)激素，不能進(jìn)食，病情遷延不愈，易發(fā)生腸套疊、腸段壞死或穿孔，是過敏性紫癜的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。

本研究顯示，重型腹型紫癜患兒外周血WBC、NE 及CRP 均明顯升高。當(dāng)機(jī)體存在感染、組織損傷或應(yīng)激時，外周血NE 可明顯升高［6］。重型腹型紫癜患兒均無明顯寒戰(zhàn)、高熱及乏力等全身感染中毒癥狀，提示組織損傷或應(yīng)激是造成骨髓動員大量NE 釋放入血的可能原因。有研究［7］報道，過敏性紫癜患兒急性期應(yīng)激反應(yīng)激素水平明顯升高，包括腎素、腎上腺素及血管緊張素等。這些激素水平升高可導(dǎo)致外周血NE 明顯升高，可能是重型腹型紫癜患兒在非感染的情況下WBC 異常升高的機(jī)制之一。NE 聚集于腸黏膜，使腸壁組織損傷更甚，導(dǎo)致出血量大、腹痛劇烈。另一方面，有研究［8］認(rèn)為，NE 活化通過IgA 與表面表達(dá)的Fca 受體Ⅰ的結(jié)合，導(dǎo)致全身血管炎癥和組織損傷，所以NE 升高可能導(dǎo)致腸壁組織損傷更重，病情更不易控制。同時，肝臟大量合成急性時相反應(yīng)蛋白CRP，使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，可能是一種代償機(jī)制。CRP 可激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用［9］，清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷，壞死，凋亡的組織細(xì)胞，對腸黏膜糜爛、潰瘍后感染起到一定預(yù)防作用，同時對判斷病情嚴(yán)重程度有幫助。

重型腹型紫癜患兒HGB 明顯降低，一方面與便血有關(guān)，另一方面與患兒不能進(jìn)食，鐵劑丟失，導(dǎo)致造血原料不足有關(guān)。貧血的嚴(yán)重程度是評價腸壁損傷的直接指標(biāo)之一。蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良，除可造成紅細(xì)胞生成原料不足引起貧血外，同時也導(dǎo)致肝臟合成ALB 減少。機(jī)體處于高炎癥狀態(tài)，發(fā)生毛細(xì)血管滲漏，血漿ALB 轉(zhuǎn)移至組織間隙，進(jìn)一步導(dǎo)致血ALB 降低，所以血清ALB 水平也是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的一個指標(biāo)［10］。少部分患者起病時即有大量蛋白尿，這部分患者血ALB 降低與腎小球濾過有關(guān)。

血小板激活與聚集、血小板活化因子釋放參與到血管損傷病理過程中，膠原暴露，內(nèi)源源凝血途徑啟動，微血栓形成等。有報道［11］發(fā)現(xiàn)，血小板活化因子參與了紫癜性腎炎的發(fā)病。與普通型比較，重型腹型紫癜患兒PLT 并無差異，提示急性期NE 明顯升高，較PLT 更能預(yù)警腸道顯著損傷。有研究［12］表明，胃腸道癥狀明顯是腎損害的好發(fā)因素之一，雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)普通型與重型腹型紫癜組血Cr 與Cystatin C 有差異，但對于重型腹型紫癜患兒更應(yīng)該積極治療，防止或治療腎損害，避免終末期腎臟病發(fā)生。本研究未發(fā)現(xiàn)普通型與重型之間IgA 存在差異，雖然過敏性紫癜病理改變?yōu)镮gA 廣泛沉積，但血IgA 并未降低，且部分研究認(rèn)為IgA 水平有輕度升高［13］，其機(jī)制不明，可能與B 細(xì)胞加速分化為漿細(xì)胞，代償產(chǎn)生IgA 有關(guān)。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同，過敏性紫癜患兒血清補(bǔ)體C3、C4與健康兒童無差異，各組腹型紫癜患兒之間也無不同，表示補(bǔ)體系統(tǒng)可能并未參與到過敏性紫癜血管炎的發(fā)病當(dāng)中。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，對于重型腹型紫癜患兒，為了控制腹痛與便血，往往需要應(yīng)用較大劑量甲潑尼龍，部分患者日均劑量常常超過8 mg/（kg·d），且撤減困難，并需要較長時間禁食。長時間應(yīng)用激素會帶來不可避免的治療旁系作用，使治療過程變得更加復(fù)雜，需要盡快助減激素，并有效控制癥狀。目前應(yīng)用IVIG 沖擊治療重型腹型紫癜較為廣泛［14］，部分患者得到較好療效。IVIG 具有封閉抗體，中和毒素，調(diào)節(jié)免疫，安全可靠等優(yōu)點，但價格較昂貴，應(yīng)用之前需行輸血前檢查，并要注意少部分可導(dǎo)致較嚴(yán)重過敏或增加循環(huán)血量導(dǎo)致心功能不全等。應(yīng)用IVIG 后仍有相當(dāng)一部分患兒病情控制不滿意。與IVIG 組比較，CTX 沖擊治療后，癥狀明顯減輕，1 周內(nèi)甲潑尼龍逐漸減停，改為潑尼松片口服。腹痛緩解時間、血便消失時間、禁食時間、靜脈甲潑尼龍使用時間及平均住院日明顯縮短；甲潑尼龍累計用量、腹痛及皮疹復(fù)發(fā)明顯減少。這一系列數(shù)據(jù)表明，單次劑量CTX 沖擊治療可有效助減激素，并迅速控制癥狀。雖然血尿和（或）蛋白尿例數(shù)未見明顯減少，但較顯著的紫癜性腎炎蛋白尿的恢復(fù)通常需要3 個月，血尿的恢復(fù)時間更長［15］。關(guān)于CTX 用于腹型紫癜的報道不多。何逾祥等［17］報道，86 例重型腹型紫癜患兒應(yīng)用大劑量甲潑尼龍及IVIG 沖擊治療后仍無好轉(zhuǎn)者，加用CTX 治療，取得較好療效，與本研究結(jié)果較一致，不同的是，本研究較詳細(xì)記錄了患兒的臨床實驗室指標(biāo)，了解機(jī)體的炎癥狀態(tài)，并將IVIG組與CTX 組分開觀察，更有利于比較兩者的優(yōu)缺點，在初始治療選擇用藥時更能提供參考依據(jù)。

CTX 常用于腫瘤化療、增殖明顯的紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等的治療。同時，CTX 也是一種免疫抑制劑，可與DNA 發(fā)生交聯(lián)，抑制DNA 合成，也可干擾RNA 的功能，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物［18］。有研究報道，CTX 制備免疫低下動物模型，首先使天然免疫細(xì)胞受損，然后減少CD4+輔助T淋巴細(xì)胞數(shù)量［19］，CD4+輔助T 淋巴細(xì)胞減少，可導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有分泌免疫球蛋白功能的漿細(xì)胞數(shù)量減少，包括IgA 減少沉積在毛細(xì)血管、小動脈及小靜脈，使過敏性紫癜血管炎得到扼制。而IVIG 主要發(fā)揮中和超抗原及自身抗體作用，雖然也可抑制前炎癥因子產(chǎn)生并調(diào)節(jié)一部分T 淋巴細(xì)胞功能［20］，但并不能抑制免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，對于嚴(yán)重的自身免疫性疾病療效有限。CTX 組未發(fā)生出血性膀胱炎、白細(xì)胞減少、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)及感染等明顯不良反應(yīng)。CTX 還有一項較重要的不良反應(yīng)為生殖細(xì)胞損害，不建議用于青春發(fā)育期兒童，但有研究認(rèn)為只有當(dāng)CTX 累計用量達(dá)到一定劑量時才可能有性腺的損傷［21］，單次劑量CTX是安全的。

本研究存在一定局限性：（1）尚缺乏大樣本研究， 需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證；（2）未對各組兒童進(jìn)行大樣本量前瞻性研究。

綜上所述，當(dāng)腹型紫癜患兒處于高炎癥狀態(tài)及低IgG 水平，較高劑量糖皮質(zhì)激素撤減困難時，盡早使用單次劑量CTX 靜脈治療，可較快控制疾病活動，減少糖皮質(zhì)糖素用量，降低并發(fā)癥發(fā)生率，且無明顯不良反應(yīng)，其療效優(yōu)于IVIG。

【Author contributions】FU Qiang and HU Yalan designed the study and wrote the article. WANG Ting collected research data and analyzed the original results. FU Qiang revised and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.