降眼壓藥物對青光眼患者眼表影響的研究進展

楊潔,何媛,劉瀛,石蕊,盧瑤1,,劉丹丹1,,龔小羽1,

0 引言

青光眼是一種以視盤和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層受損為特征的慢性進行性視神經(jīng)病變,是全球不可逆失明的主要原因[1]。據(jù)估計,全世界40～80歲人群的青光眼患病率為3.5%。隨著中老年人口數(shù)量的不斷增加,預計到2040年將有1.118億人患有青光眼。Leskea等[2]發(fā)現(xiàn)眼壓每增加1mmHg,神經(jīng)損害的風險就會增加10%,因此降低眼壓保護視神經(jīng)治療是青光眼的首要治療,然而長期局部降眼壓藥物治療存在多種局部副作用,會引發(fā)或加重眼表疾病[3-4]。青光眼相關眼表疾病(glaucoma-related ocular surface disorders,G-OSD)是一種在治療青光眼過程中難以避免的,但常常會被忽視的眼部疾病,研究表明49%～59%的青光眼患者在使用降眼壓藥物治療的同時患有眼表疾病[3,5]?？杀憩F(xiàn)為眼部干澀、刺痛、灼燒、流淚、畏光、視力下降、角膜損傷、結(jié)膜充血[6-7],甚至形成結(jié)膜瘢痕等。這些眼表癥狀嚴重影響患者的生活質(zhì)量、治療依從性以及后續(xù)抗青光眼手術的治療效果。總之,青光眼與眼表的相關性受到了廣泛關注,尤其是降眼壓藥物的使用對青光眼患者眼表的影響至關重要。

1 藥物損傷因素

G-OSD影響角膜、結(jié)膜、眼瞼和淚腺,主要會導致干眼、瞼緣炎和瞼板腺功能障礙[3,8]。降眼壓藥物對眼表的影響可通過問卷調(diào)查及臨床檢查量化評估,包括眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)、青光眼生活質(zhì)量-15項量表(glaucoma quality of life-15,GQL-15)、眼表熒光素鈉染色、淚膜破裂時間(tear break-up time,TBUT)測定、Schirmer試驗、結(jié)膜充血、淚膜滲透壓、瞼板腺評估、角膜上皮評估炎癥標志物測試[3]。青光眼患者降眼壓藥物治療后發(fā)生干眼的機制是多因素造成的,藥物活性化合物、防腐劑、炎癥因素、用藥時長及用藥數(shù)量等都會導致眼表疾病的發(fā)生。

1.1防腐劑大量文獻已經(jīng)證實降眼壓藥物中的防腐劑對眼表有直接毒性作用。目前苯扎氯銨(benzalkonium chloride,BAK)是最常見的防腐劑,溫和型的防腐劑有SofZia、Polyquad和Purite[9],其中SofZia的毒性作用最小[3]。防腐劑具有殺菌特性,可最大程度地減少微生物滋生,因此添加在局部抗青光眼藥物中[10]。Datta等[11]對復合物Ⅰ底物上的洋地黃素通透性囊體細胞進行BAK(10μmol/L)處理,發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)處理的細胞相比,3min內(nèi)耗氧量減少了近40%,添加琥珀酸鹽后線粒體耗氧量得到恢復并克服了BAK介導的抑制作用。又對骨肉瘤細胞進行10～15min BAK處理,結(jié)果顯示BAK不僅抑制了骨肉瘤細胞的線粒體功能,還在24h內(nèi)顯著降低了小梁網(wǎng)(trabecular meshwork,TM)細胞的存活率,因此推測BAK誘導的線粒體功能障礙會導致TM細胞損傷和凋亡。這些結(jié)果共同表明BAK會特異性抑制線粒體復合物Ⅰ,導致線粒體功能障礙,從而誘導細胞凋亡。大量研究結(jié)果顯示防腐劑會破壞杯狀細胞穩(wěn)定性,誘導結(jié)膜上皮的鱗狀化生、降低角膜上皮細胞密度、增加基質(zhì)角質(zhì)細胞活化、破壞淚膜脂質(zhì)層[3,7],甚至發(fā)生藥物性瘢痕性結(jié)膜炎[12]。

因此無防腐劑(preservative-free,PF)滴眼液受到了廣泛關注。Martone等[13]的共聚焦顯微鏡數(shù)據(jù)顯示:經(jīng)BKA處理的青光眼患者角膜上皮細胞的密度較PF對照組顯著降低。Hedengran等[14]Meta分析顯示,3800例使用前列腺素類似物或β-受體阻滯劑滴眼液的青光眼或高眼壓患者,其中BAK組結(jié)膜充血率為14.9%,PF對照組為14.2%,兩組間無統(tǒng)計學差異。Singh等[12]發(fā)現(xiàn)與含有防腐劑的拉坦前列素相比,滴用無防腐劑他氟前列素、多佐胺、噻嗎洛爾的患者在OSDI問卷、生活質(zhì)量方面都得到改善。

1.2炎癥大量文獻表明與健康人群相比,青光眼患者結(jié)膜上皮細胞的免疫炎癥標志物表達均有變化,包括IL-6、IL-8、IL-10、HLA-DR[4]、細胞間黏附分子(ICAM-1)[15]、干擾素γ、MMP-9[16]、TNF-α[17],但部分患者并無任何臨床癥狀。Baudouin等[15]通過結(jié)膜印跡細胞學檢測發(fā)現(xiàn),CCR4和CCR5陽性細胞百分比也高于健康對照組。Th1和Th2途徑是T細胞反應的兩個主要炎癥系統(tǒng),分別由CCR5和CCR4來表達。Th1通路既在感染性免疫反應中發(fā)揮作用,也是Ⅳ型遲發(fā)性超敏反應的關鍵通路,Th2通路與分泌IgE的過敏性疾病相關。因此青光眼患者用藥后CCR5和CCR4的激活,提示相關的眼表疾病與過敏性免疫反應有關。Leshno等[18]發(fā)現(xiàn)使用降眼壓藥物的青光眼患者的眼表溫度(ocular surface temperature,OST)曲線較健康人群顯著升高,并在調(diào)整年齡、性別、眼壓及室溫和體溫后,兩組間仍有顯著差異。其中,67.3%的患者滴用前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑59.6%、β-受體阻滯劑61.5%、α-激動劑28.8%,研究顯示各類降眼壓藥物對OST沒有顯著影響。青光眼患者OST的增加可能是由于眼前節(jié)的直接炎癥變化或繼發(fā)于后段炎癥所致。眼壓和OST之間缺乏顯著相關性強化了炎癥在青光眼的病理生理學中具有重要作用的觀點[18]。此外已經(jīng)證明視神經(jīng)炎癥在青光眼發(fā)病過程中起關鍵作用,特別是NLRP3炎癥小體,NLRP3炎癥小體是一種細胞內(nèi)多蛋白信號復合體,與多種炎癥性疾病有關[19]。此外,在急性青光眼小鼠模型中,NLRP3炎癥小體的激活與IL-1β的誘導和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的死亡有關。針對NLRP3的靶向治療可通過干擾NLRP3炎癥小體的組裝,阻斷IL-1功能[20]。這些研究表明炎癥機制參與長期接受局部降眼壓藥物治療的患者眼表疾病的發(fā)展,因此抗炎治療在青光眼的治療中尤為關鍵。

1.3用藥時長及用藥數(shù)量青光眼降眼壓藥物引起的不良反應具有時間及劑量依賴性[3,17],大多數(shù)青光眼患者在降眼壓藥物治療1a后都會出現(xiàn)眼表變化[21]。Saade等[22]對30例POAG患者和30名無局部用藥史的健康人群進行一項橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)使用局部降眼壓藥物106wk的患者未出現(xiàn)任何眼表癥狀,治療260wk的患者出現(xiàn)眼表癥狀,并且強度指數(shù)(每周滴劑數(shù)×治療持續(xù)時間)是短期治療患者的3.7倍。Kim等[16]對67例POAG患者臨床研究發(fā)現(xiàn),長期(大于24mo)使用降眼壓藥物患者的MMP-9表達是短期(少于24mo)患者的3倍。Lee等[23]使用LipiView干涉儀研究了局部用藥對淚膜脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness,LLT)的影響,發(fā)現(xiàn)青光眼組的LLT平均值顯著低于正常受試者,并且與總用藥時間呈負相關。

除了用藥時長,大部分青光眼患者和49%的高眼壓患者在確診后5a內(nèi)需要至少2種局部降眼壓藥物,因此用藥數(shù)量也增加了患眼表疾病的風險[3]。Fechtner等[24]對630例POAG或高眼壓患者進行前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn),使用單種降眼壓藥物組的平均OSDI值為12.9±13.1分,顯著低于使用2種藥物組(16.7±17.0分)和3種藥物組(19.4±18.1分),即40%的患者使用2～3種降眼壓藥物后出現(xiàn)眼表不良癥狀。其中眼表疾病(ocular surface disorder,OSD)中重度患者人數(shù)超過25%,然而大部分患者都沒有被診斷為干眼,也沒有進行任何保護眼表的治療。Baudouin等[15]發(fā)現(xiàn)與單藥治療的患者相比,使用多藥治療的青光眼患者的結(jié)膜細胞的人類白細胞抗原-抗原D(HLA-DR)相關表達明顯增加。局部抗青光眼藥物的治療時間和數(shù)量增加都與眼表疾病密切相關。因此在臨床工作中,可以通過相關檢查的改變來量化一段時間內(nèi)的眼表用藥情況,及時調(diào)整用藥方案,從而預測眼表疾病的進展。

2 藥物類型

2.1前列腺素類衍生物前列腺素類衍生物(prostaglandin derivatives,PGA)是目前最常用的青光眼一線藥物,也是國內(nèi)外關于眼表毒副作用研究最多的藥物。既往研究表示長期PGA治療會引起結(jié)膜充血、眼瞼色素沉著、角膜傷口愈合延遲,尤其是與阻塞性瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)高度相關[3]。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)小于臨床用藥濃度24倍的比馬前列素顯著降低了AKT的細胞內(nèi)磷酸化,AKT是細胞存活的介質(zhì),最終可導致MGD和干眼。Ziemanski等[26]的最新研究表示,瞼板腺上皮細胞中表達4種受體,PGE2受體的EP1、EP2、EP4和PGF2a受體。前列腺素作用3h后PGF2α會抑制脂肪細胞分化,導致過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARg)的磷酸化和失活,最終降低與瞼脂相關的脂質(zhì)表達導致MGD。Lekhanont[27]研究結(jié)果表明,干眼患者淚液中的PGE2水平高于正常水平,且PGE2水平與OSDI評分呈正相關。Bourne等[28]對121例POAG或高眼壓患者進行為期12wk的研究,發(fā)現(xiàn)從比馬前列素聯(lián)合噻嗎洛爾轉(zhuǎn)用他氟前列素聯(lián)合噻嗎洛爾后,患者結(jié)膜充血的嚴重程度有顯著改善。Ra等[29]對前列腺素治療的青光眼患者和非青光眼受試者進行對比,發(fā)現(xiàn)PGA單藥治療對青光眼患者的眼表健康、睡眠和情緒沒有負面影響,這與其他研究結(jié)果存在爭議,可能與滴眼液中BAK含量較低有關。Suzuki等[30]的前瞻性隨機對照研究對POAG患者使用他氟前列素聯(lián)合噻嗎洛爾和拉坦前列素聯(lián)合噻嗎洛爾組合進行比較,發(fā)現(xiàn)用藥12wk后,兩組患者在眼壓、淺表點狀角膜病變、淚液破裂時間、眼表充血方面沒有觀察到顯著差異。

2.2β-腎上腺素能受體阻滯劑β-腎上腺素能受體阻滯劑對眼表的不良影響相比其他降眼壓藥物最為顯著[7]。研究發(fā)現(xiàn)滴用噻嗎洛爾時會導致角膜感覺減退、淚液分泌減少、濾泡性結(jié)膜炎、甚至發(fā)生黃斑囊樣水腫的風險[31],但過敏反應的發(fā)生頻率較低[32]。早在1997年Haruta等[33]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),β-受體阻滯劑滴眼液損傷兔角膜上皮微絨毛,使得角膜上皮的傷口愈合延遲,這可能是因為β-受體阻滯劑滴眼液損害了再生基底細胞與基底膜的黏附,導致角膜再生細胞的損失,從而延遲角膜上皮愈合。近些年Yuan等[34]研究發(fā)現(xiàn)β2受體拮抗劑會抑制TKE2(鼠角膜上皮細胞)的遷移和增殖,表現(xiàn)出CK3、CK14、CK19、Ki67、EGFR和ERK1/2的磷酸化表達降低,導致角膜上皮再生相關信號傳導減少,從而損害小鼠角膜上皮傷口愈合。但研究發(fā)現(xiàn)β1受體拮抗劑對抑制角膜傷口愈合沒有顯著影響,因此選擇性β1AR拮抗劑可以良好的避免降眼壓藥物治療對眼表的損傷[34]。Park等[35]對107例G-OSD患者進行12wk青光眼用藥比較,研究發(fā)現(xiàn)PF-他氟前列素和PF-多佐胺、噻嗎洛爾的OSDI評分較首次數(shù)據(jù)記錄存在顯著變化,但PF-拉坦前列素無明顯變化。滴用PF-他氟前列素后重度干眼患者的比例降低了29.8%,PF-多佐胺、噻嗎洛爾降低了20.6%,PF-拉坦前列素降低了5.5%。Lusthaus等[36]研究表明大部分患者對β-受體阻滯劑的過敏反應發(fā)生在2wk內(nèi),4%的患者在治療3a后才會出現(xiàn)。

2.3α-腎上腺素能受體激動劑α-腎上腺素能受體激動劑的代表藥物有酒石酸溴莫尼定、鹽酸克隆尼丁和鹽酸普拉克尼丁等。與其他降眼壓藥物相比,α-腎上腺素能受體激動劑導致干眼的風險較低[37],但眼部過敏率相對較高[31],常導致過敏性瞼結(jié)膜炎、濾泡性結(jié)膜炎等[3,7,31]這也常是停用α-受體激動劑類藥物的原因。溴莫尼定是唯一可能具有神經(jīng)保護功能的青光眼外用滴眼液[36]。與α-激動劑作用相關的過敏反應的可能性是因為它其能減少細胞體積,增加細胞外液的運動速度,使促炎癥介質(zhì)更容易進入結(jié)膜下組織[31]。Bhatti等[38]研究發(fā)現(xiàn)滴用0.2%溴莫尼定出現(xiàn)結(jié)膜充血、眼部燒灼感的人數(shù)高于0.15%溴莫尼定和0.1%溴莫尼定組。Han等[39]發(fā)現(xiàn)溴莫尼定不僅增加中性脂、磷脂和溶酶體水平,還增加了細胞中類固醇結(jié)合蛋白-1的含量,對人類瞼板腺上皮細胞的形態(tài)、增殖能力和存活產(chǎn)生負面影響。溴硝柳胺主要通過角膜和結(jié)膜吸收,其降壓作用在20min內(nèi)開始,2h內(nèi)達到高峰,并持續(xù)12h,使用2～3h內(nèi)眼壓下降的平均峰值約為6mmHg。Blondeau等[40]對140例青光眼患者進行為期約1a的溴莫尼定治療,研究發(fā)現(xiàn)平均使用204.7d后出現(xiàn)過敏反應。52.8%的患者表現(xiàn)為過敏性結(jié)膜炎,50.0%的患者是濾泡性結(jié)膜炎。至隨訪的第3a,仍有4%的新增病例,少數(shù)晚期青光眼患者會出現(xiàn)肉芽腫性葡萄膜炎和乳頭狀結(jié)膜炎。

2.4局部碳酸酐酶抑制劑臨床上常用的碳酸酐酶抑制劑(carbonic anhydrase inhibitors,CAI)有多佐胺、布林佐胺。目前,局部CAI藥物主要與β-腎上腺素能阻滯劑和前列腺素類似物聯(lián)合作為二線或三線藥物。大量研究已經(jīng)證實CAI與中央角膜水腫有關[3]。存在重度角膜病變或角膜內(nèi)皮細胞高度受損的患者若長期使用多佐胺,可能增加角膜失代償風險[3,36],因此局部碳酸苷酶抑制劑應謹慎用于角膜內(nèi)皮受損的患者。Liu等[41]與Lusthaus等[36]的研究結(jié)果一致,發(fā)現(xiàn)CAI導致的眼表癥狀很輕,最常見的眼部不適是視力模糊。充血、流淚、瞼緣炎、干眼和其他輕微眼表疾病的發(fā)生率不到3%,并且在停止治療后角膜水腫可完全消退。Liu等[41]還發(fā)現(xiàn)關于眼部充血,布林佐胺的發(fā)生率明顯低于溴莫尼定,在結(jié)膜炎、眼睛瘙癢和眼表異物感方面,布林佐胺與噻嗎洛爾、多佐胺、溴莫尼定相比,無統(tǒng)計學差異。Han等[42]發(fā)現(xiàn)500μg/mL多佐胺誘導LC3A的表達顯著增加,然而對LAMP-1、SREBP-1水平?jīng)]有影響。高濃度多佐胺會導致Akt磷酸化和人瞼板腺上皮細胞(IHMGEC)增殖顯著降低,其機制可能是多佐胺刺激缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的產(chǎn)生,觸發(fā)介導細胞對缺氧應激反應的途徑,促進IHMGEC分化,但與溴莫尼定不同,多佐胺不會增加IHMGEC中性脂質(zhì)。

2.5擬膽堿能類藥物擬膽堿能藥物因其能夠收縮瞳孔括約肌的藥理作用而具有不可替代的地位,代表藥物有毛果蕓香堿、匹羅卡品等。但滴用后會引起調(diào)節(jié)痙攣、視物變暗、眉弓疼痛等副作用,高濃度頻繁滴眼可能引發(fā)胃腸道反應、頭痛、出汗等全身中毒癥狀。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)0.001%劑量的毛果蕓香堿抑制了表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)及牛血清白蛋白(bovine pituitary extract, BPE)誘導的IHMGEC增殖。0.4%毛果蕓香堿誘導核周囊泡積聚、細胞黏附受損導致IHMGEC存活率降低。4.0%毛果蕓香堿導致IHMGEC萎縮甚至凋亡,這些機制會抑制瞼板腺功能并損害眼表健康。Felberg等[43]發(fā)現(xiàn)每日口服20mg毛果蕓香堿能夠緩解干燥綜合征患者與干眼相關的不適,淚膜質(zhì)量有提高。根據(jù)NEI-VFQ-25問卷結(jié)果顯示生活質(zhì)量也有改善。Zhang等[44]對60名健康人群進行前瞻性研究,一眼為用藥組,另一眼作為對照組,滴用毛果蕓香堿30min后,發(fā)現(xiàn)角膜曲率減小,中央角膜厚度增加,滴用托吡卡胺30min后角膜厚度和角膜曲率沒有顯著改變,淚液中IL-6水平試驗組與對照眼存在統(tǒng)計學差異,但毛果蕓香堿組和托匹卡胺組間沒有觀察到統(tǒng)計學差異。

3 眼表保護措施

3.1預防2019年《中國抗青光眼藥物復方制劑使用的專家共識》[45]指出藥物復方制劑能更穩(wěn)定、有效降低眼壓,且較聯(lián)合用藥的局部刺激癥狀輕,不良反應少,但不推薦同時使用兩種以上相同作用機制的復方制劑。對于需要長期治療的患者,應避免使用含防腐劑藥物,對于使用多種BAK配方的患者,可改用固定組合,通過減少每日滴劑總量來減少BAK的暴露[46]。研究發(fā)現(xiàn),含有SofZia的曲伏前列素組的患者眼表癥狀和生活質(zhì)量調(diào)查得分高于BAK組[47],含有Polyquad的曲伏前列素組的OSDI評分低于BAK組[48]。Polyquad是一種親水性季銨鹽型陽離子聚合物,由于缺乏疏水性區(qū)域,無法進入真核細胞,因而減少了對自身細胞的不良影響[48]。目前,青光眼藥物的重點是改進藥物輸送系統(tǒng)[49],釋放給藥系統(tǒng)已進入臨床研究,但尚未投入臨床應用,包括眼內(nèi)植入物、點狀塞、隱形眼鏡、納米顆粒等。眼內(nèi)植入物是放置在虹膜角膜區(qū),IDose可持續(xù)釋放曲伏前列素6～12mo,同噻嗎洛爾的降眼壓效果相當[50],且對結(jié)膜和角膜無不良影響。藥物緩釋是以預期的治療濃度連續(xù)給藥到靶組織,避免了局部給藥的峰谷。點狀塞例如OTX-TP,是一種管內(nèi)點狀塞,由聚乙二醇水凝膠和溴莫尼定聚乳酸組成,使藥物洗脫到淚膜中,易于裝卸,且患者耐受性良好[46]。目前聚合物水凝膠、納米顆粒技術尚處于動物實驗階段。

3.2治療人工淚液是治療干眼的主要方法,目前有聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基瓜爾膠、纖維素衍生物和透明質(zhì)酸等各種制劑,這些制劑具有類似于黏蛋白的結(jié)構(gòu),可提高淚膜穩(wěn)定性,保護角膜,從而改善干眼癥狀。地夸磷索鈉可促進淚液分泌、結(jié)膜杯狀細胞的黏蛋白分泌以及增加淚膜脂質(zhì)層厚度[51]。促眼表修復藥物包括表皮生長因子、成纖維細胞生長因子等,能促進上皮細胞增殖,改善眼表微環(huán)境。此外,硫辛酸可以改善淚膜的穩(wěn)定性[52]。眼用血清制劑主要有自體血清和小牛血清去蛋白提取物,其富含促進眼表上皮修復和神經(jīng)修復的生長因子,適用于有眼表損傷和中重度干眼。在降眼壓藥物治療的青光眼患者中,發(fā)現(xiàn)使用6mo環(huán)孢素可明顯改善基底神經(jīng)纖維層密度和角膜敏感性,有助于減輕的抗青光眼藥物引起的眼表不良反應[3]。最后,當藥物治療效果不佳或不能穩(wěn)定病情發(fā)展時,可考慮手術治療,選擇性激光小梁成形術或青光眼濾過手術可減少結(jié)膜損傷,減輕術后炎癥反應和眼表刺激,有利于改善OSD[53-54]。

4 小結(jié)

青光眼及伴隨的眼表疾病是醫(yī)生和患者面臨的共同問題,這兩種眼病都會降低患者的視覺功能和生活質(zhì)量。眼表微環(huán)境的變化與患者的治療依從性、治療效果和生活質(zhì)量密切相關,但是大多數(shù)青光眼患者的眼表問題,既沒有系統(tǒng)的檢查,也沒有進行治療,建議每位青光眼患者在治療前和隨訪期間都應進行全面的眼表檢查?？傊?在青光眼疾病的預防與治療過程中,眼表相關問題至關重要,需要對眼表進行綜合管理,可以通過使用無防腐劑的滴眼液、復方制劑、新型給藥系統(tǒng)等措施來提高青光眼患者生活質(zhì)量和用藥依從性,進而提高青光眼治療的成功率。