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    抗腫瘤藥物培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體的合成

    2023-12-10 19:29:18童航詹一豐何世波王溥照劉明星

    童航 詹一豐 何世波 王溥照 劉明星

    [收稿日期]20211121

    [基金項(xiàng)目]國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(202010500019)

    [第一作者]童航(1997-),男,湖北應(yīng)城人,湖北工業(yè)大學(xué)碩士研究生,研究方向?yàn)樾滤幯邪l(fā)

    [通信作者]劉明星(1970-),男,湖北武漢人,工學(xué)博士,湖北工業(yè)大學(xué)教授,研究方向?yàn)樾滤幯邪l(fā)

    [文章編號(hào)]1003-4684(2023)02-0049-03

    [摘要]以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料,合成抗腫瘤藥物培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體(5-甲?;拎?2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯。整個(gè)工藝路線(xiàn)包括還原胺化、還原、氧化和取代,共4步反應(yīng),總收率達(dá)50.1%。各步產(chǎn)物經(jīng)MS、1H NMR、13C NMR分析表征。該工藝路線(xiàn)具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn),可望實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

    [關(guān)鍵詞]培西達(dá)替尼; 培西達(dá)替尼中間體; 抗腫瘤藥物

    [中圖分類(lèi)號(hào)]O626.32? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

    培西達(dá)替尼是全球首個(gè)獲批治療腱鞘巨細(xì)胞瘤的藥物,自上市以來(lái),因其帶來(lái)的巨大的經(jīng)濟(jì)效益,被業(yè)內(nèi)人士廣泛關(guān)注[1]。然而,國(guó)內(nèi)培西達(dá)替尼的合成研究相關(guān)報(bào)道不多[2-4],更無(wú)有關(guān)培西達(dá)替尼中間體合成的報(bào)道。對(duì)此,本研究旨在開(kāi)發(fā)一條培西達(dá)替尼中間體的合成方法,從而降低培西達(dá)替尼的生成成本。

    (5-甲酰基吡啶-2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯是培西達(dá)替尼的關(guān)鍵中間體,目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的合成路線(xiàn)僅此一條[5]:以2-氨基-5-溴吡啶和6-三氟甲基煙醛為原料,經(jīng)還原胺化、溴鋰交換和取代三步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物,但操作步驟繁瑣,且反應(yīng)過(guò)程中需要維持-78 ℃的低溫。

    本研究以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料,經(jīng)還原胺化、還原、氧化和取代共4步反應(yīng)合成培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體(Ⅰ)(圖1)。整個(gè)工藝路線(xiàn)原料廉價(jià)易得,操作簡(jiǎn)便,反應(yīng)條件溫和,有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)。

    1??? 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1??? 試劑與儀器

    TSQ9 000型三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀,賽默飛;400-MR DD2型超導(dǎo)核磁共振波譜儀,安捷倫;WRS-1C微機(jī)熔點(diǎn)儀,上海申光;6-氨基煙酸乙酯,6-三氟甲基煙醛,九鼎化學(xué);氰基硼氫化鈉,江蘇艾康;collins氧化劑,畢得醫(yī)藥;其它試劑均從國(guó)藥試劑購(gòu)得,為分析純。

    1.2??? 6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯(Ⅱ)的合成

    將6-氨基煙酸乙酯(94.9 mg,0.57 mmol)溶于10 mL乙腈,攪拌溶解后,加入6-三氟甲基煙醛(100 mg,0.57 mmol),繼續(xù)攪拌30 min,然后依次加入氰基硼氫化鈉(71.8 mg,1.14 mmol)、冰醋酸(137.2 mg,2.28 mmol),反應(yīng)溫度為70℃,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL 10%碳酸鉀水溶液中,用50 mL乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾濃縮,干燥后得177 mg淡黃色固體(Ⅱ),產(chǎn)率95.3%。

    m.p.135.2~136.5℃。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:8.75(s,1 H);8.56(d,J=6.2 Hz,1 H);8.06(t,J=5.8 Hz,1 H);7.96(d,J=6.8 Hz,1 H);7.87(d,J=1.8 Hz,1 H);7.85(d,J=5.6 Hz,1 H);6.62(d,J=8.8 Hz,1 H);4.62(d,J=5.8 Hz,2H);4.36(s,2H);1.15(t,J=7.4 Hz,3H)。13C NMR(DMSO-d6,100 MHz),δ:166.0,161.0,151.1,149.7,139.9,145.2,137.6,137.3,123.5,120.9,114.4,107.5,56.8,41.8,14.6。ESI-MS,m/z:326.095 2[M+H]+。理論值:325.1045。

    1.3??? [6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇(Ⅲ)的合成

    將化合物(Ⅱ)(100 mg,0.31 mmol)溶于20 mL無(wú)水四氫呋喃,加入無(wú)水氯化鋁(61.5 mg,0.46 mmol),在N2保護(hù)下,緩慢加入硼氫化鈉(34.9 mg,0.92 mmol),在50℃下反應(yīng),TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。然后滴加10%氯化銨溶液,過(guò)濾,將濾液緩慢倒入50 mL水中,用50 mL乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾濃縮,干燥后得55 mg淡黃色固體(Ⅲ),產(chǎn)率63.2%。

    m.p.114.6~115.5℃。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz),δ:8.70(d,J=1.4 Hz,1 H);7.94(dd,J=8.1,1.4 Hz,1 H);7.87(d,J=2.0 Hz,1 H);7.81(d,J=2.7 Hz,1 H);7.39~7.36(m,1 H);7.15(t,J=6.1 Hz,1 H);6.54~6.52(m,1H);5.77(s,1 H);4.58(d,J=6.2 Hz,2H);4.28(s,2H)。13C NMR(DMSO-d6,100 MHz),δ:157.8,149.7,149.1,141.0,137.0,135.9,134.5,123.6,120.7,120.2,108.6,64.5,42.2。ESI-MS,m/z:284.100 4[M+H]+。理論值:283.0933。

    1.4??? 6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(Ⅳ)的合成

    將化合物(Ⅲ)(100 mg,0.35 mmol)溶于10 mL無(wú)水四氫呋喃,在N2保護(hù)下,加入collins氧化劑(147.2 mg,0.57 mmol)。在40℃下反應(yīng),TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL 10%碳酸鉀水溶液中,用50 mL乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾濃縮,干燥后得95 mg黃色固體(Ⅳ),產(chǎn)率95.7%。

    m.p.140.4~142.3℃。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:9.69(s,1 H);8.70(dd,J=8.4,1.4 Hz,1 H);8.50(d,J=2.1 Hz,1 H);7.99(dd,J=8.1,1.5 Hz,1 H);7.86(d,J=8.1 Hz,1 H);7.81~7.78(m,1 H);7.69~7.58(m,1 H);6.70~6.66(m,1 H);4.71(dd,J=15.6,5.8 Hz,2H)。

    1.5??? (5-甲?;拎?2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(Ⅰ)的合成

    將化合物(Ⅳ)(100 mg,0.36 mmol)溶于10 mL二氯甲烷,攪拌溶解后,加入一定物質(zhì)的量的縛酸劑,繼續(xù)攪拌30 min,然后加入二碳酸二叔丁酯(155.2 mg,0.71 mmol)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中依次考察了縛酸劑的類(lèi)型、縛酸劑的加入量、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液緩慢倒入50 mL水中,用50 mL乙酸乙酯分2次萃取,飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾濃縮,得118 mg目標(biāo)產(chǎn)物(Ⅰ)。目標(biāo)產(chǎn)物為棕黃色油狀物,產(chǎn)率87.0%。

    2??? 結(jié)果與討論

    2.1??? 目標(biāo)化合物(Ⅰ)合成條件優(yōu)化

    2.1.1??? 縛酸劑對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響在反應(yīng)中加入縛酸劑可吸收反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的酸,加快反應(yīng)的速度[6]。因此,本工藝首先探討不同種類(lèi)的縛酸劑對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響。

    由表1可看出,在其他反應(yīng)條件相同的前提下,當(dāng)使用吡啶作為縛酸劑時(shí),化合物(Ⅰ)的產(chǎn)率較高,因此選擇吡啶作為較優(yōu)的工藝條件。

    2.1.2 ???縛酸劑的量對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響在確定以吡啶作為縛酸劑,其他反應(yīng)條件相同的前提下,本實(shí)驗(yàn)探討了縛酸劑的量對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響。

    由表2可看出,在其他反應(yīng)條件相同的前提下,當(dāng)控制n(化合物Ⅳ)∶n(吡啶)=1∶0.5的摩爾比時(shí),目標(biāo)化合物(Ⅰ)的產(chǎn)率可達(dá)73%以上;再繼續(xù)增加吡啶的摩爾比,化合物(Ⅰ)的產(chǎn)率僅略微增加,考慮到反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性,因此確定n(化合物Ⅳ)∶n(吡啶)=1∶0.5的摩爾比為較優(yōu)工藝條件。

    2.1.3??? 反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響在確定了以上工藝條件,其他反應(yīng)條件相同的前提下,本實(shí)驗(yàn)又繼續(xù)探討了雙因素條件,即反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)化合物(Ⅰ)產(chǎn)率的影響。

    由表3可看出,在其他反應(yīng)條件相同的前提下,當(dāng)溫度維持在30℃或40℃時(shí),反應(yīng)在24 h已達(dá)終點(diǎn)。但溫度在40℃時(shí),化合物(Ⅰ)產(chǎn)率反而有所降低,因此最終確定反應(yīng)溫度30℃,反應(yīng)時(shí)間24 h為最優(yōu)工藝條件。

    2.2??? 目標(biāo)化合物(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)表征

    合成產(chǎn)物的質(zhì)譜表征數(shù)據(jù)如下:ESI-MS,m/z:382.1371[M+H]+,383.1375[M+2H]+,404.1369[M+Na]+。由于目標(biāo)產(chǎn)物(Ⅰ)的理論分子量381.1305,在軟電離ESI正離子模式下,產(chǎn)物出現(xiàn)了加氫與加鈉后的碎片峰,與目標(biāo)化合物(Ⅰ)的分子量相吻合。

    合成產(chǎn)物的核磁共振氫譜表征數(shù)據(jù)如下:1H NMR(400 MHz,dmso)δ10.01(s,1 H),8.87(d,J=1.7 Hz,1 H),8.72(d,J=1.4 Hz,1 H),8.23(d,J=2.3 Hz,1 H),8.04(s,1 H),7.94(d,J=1.6 Hz,1 H),7.87(s,1 H),5.32(s,2 H),1.39(s,9 H)。其中,化學(xué)位移處于1.39的質(zhì)子積分面積為9.00,正好對(duì)應(yīng)叔丁基中處于同一環(huán)境的9個(gè)質(zhì)子。此外,化學(xué)位移處于5.32的質(zhì)子積分面積為2.03,對(duì)應(yīng)亞甲基中處于同一環(huán)境的兩個(gè)質(zhì)子;化學(xué)位移處于10.01的質(zhì)子積分面積為1.07,對(duì)應(yīng)醛基中的質(zhì)子。以上圖譜分析與目標(biāo)化合物(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)相吻合。

    合成產(chǎn)物的核磁共振碳譜表征數(shù)據(jù)如下:13C NMR(100 MHz,dmso)δ191.30,157.61,153.06,151.53,149.41,145.72,139.02,137.34,136.88,128.06,123.47,120.90,118.29,83.05,47.42,27.97。其中,碳原子化學(xué)位移處于27.97對(duì)應(yīng)叔丁基中3個(gè)甲基碳原子;化學(xué)位移處于83.05對(duì)應(yīng)叔丁基碳原子;化學(xué)位移處于47.42對(duì)應(yīng)亞甲基所在碳原子;化學(xué)位移處于191.30則對(duì)應(yīng)醛基所在碳原子。以上圖譜分析與目標(biāo)化合物(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)相吻合。

    3??? 結(jié)論

    本工藝以6-氨基煙酸乙酯和6-三氟甲基煙醛為原料,共4步反應(yīng)合成培西達(dá)替尼關(guān)鍵中間體(5-甲?;拎?2-基){[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(Ⅰ)。與已報(bào)道的路線(xiàn)相比,此工藝中原料廉價(jià)易得,操作更簡(jiǎn)便,反應(yīng)條件更溫和,有望推動(dòng)培西達(dá)替尼的工業(yè)化生產(chǎn)。

    [參考文獻(xiàn)]

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    [6]姜澤,鮑芃丞,李效軍,等. 縛酸劑對(duì)合成光穩(wěn)定劑944中間體4,6-二氯-2-叔辛基氨基-1,3,5-三嗪的影響[J]. 精細(xì)石油化工,2018,35(01): 5-8.

    Synthesis of Key Intermediates of the Antitumor Drug? Pexidartinib

    TONG Hang,ZHAN Yifeng,HE Shibo,WANG Puzhao,LIU Mingxing

    (School of Biological Engineering and Food,Hubei Univ. of Tech.,Wuhan 430068,China)

    Abstract:Tert butyl (5 formylpyridin 2 yl){[6-(trifluoromethyl)pyridine 3 yl]methyl}carbamate is used as the key intermediate of the anticancer drug pexidartinib. It was synthesized from 6 aminicotinic acid ethyl ester and 6 trifluoromethyl nicotinal as raw materials. The whole process includes reductive amination,reduction,oxidation and substitution,with a total yield of 50.1%. The products were characterized by MS,1 H NMR and 13 C NMR. This process has the advantages of cheap raw materials,mild reaction conditions and simple operation,and is expected to achieve large-scale production.

    Keywords:pexidartinib; intermediate of pexidartinib; antitumor drug; chemical synthesis

    [責(zé)任編校: 張眾]

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