膽囊結石合并肺腺癌轉(zhuǎn)移1例及文獻回顧*

趙 芳 李珍玲 金雪梅

延邊大學附屬醫(yī)院病理科,吉林省延吉市 133000

膽囊是肺癌罕見的轉(zhuǎn)移部位,文獻中很少報道。本文報道1例55歲女性患者,因右上腹疼痛行超聲檢查,發(fā)現(xiàn)膽囊結石,接受腹腔鏡膽囊切除術,術后經(jīng)病理學檢查證實為膽囊結石合并肺腺癌轉(zhuǎn)移。

1 病例資料

1.1 病史 患者女,55歲。2019年7月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀,痰呈黃色泡沫狀,量多易咳出,自行口服止咳藥物治療后無明顯改善,遂就診于我院。入院查體:右肺叩診呈濁音、右肺呼吸音減弱,雙側(cè)頸部可觸及腫大的淋巴結,余未見特殊。肺部CT:右肺中葉不張,右肺下葉內(nèi)基底段見團片致密影,最大直徑約2.0cm。末梢血象分析:糖類抗原CA-125:742.3U/L(正常值0～35U/L),行纖維支氣管鏡檢查,取出標本送病理,組織病理學回報(支氣管刷檢)原發(fā)性肺腺癌,經(jīng)醫(yī)生綜合評估手術治療意義不大,患者未行手術,一直口服奧希替尼靶向治療。2021年3月,反復上腹痛2個月余,呈陣發(fā)性,向后背放射。超聲示膽囊內(nèi)充滿膽泥或泥沙樣結石,肝內(nèi)外膽管擴張,膽總管透聲極差,腹腔鏡下行膽囊切除術:術中可見膽囊壁增厚、充血、水腫明顯,與大網(wǎng)膜粘連,膽囊內(nèi)泥沙樣結石,膽囊壁可見散在小結節(jié),于膽囊管末端及肝總管匯合處可見3cm×4cm結節(jié)樣腫物,膽囊管末端及肝總管匯合處結節(jié)樣腫物送術中病理,術中冰凍病理結果回報(膽囊管)送檢組織內(nèi)見惡性腫瘤細胞浸潤性生長,考慮分化差的腺癌,給予切除膽囊處理。術后因身體情況不允許,未能進行系統(tǒng)抗腫瘤治療,術后3個月和4個月時因反復上腹痛,上消化道出血和梗阻性黃疸住院治療,經(jīng)檢查患者肺內(nèi)占位仍存在,肝門區(qū)膽管狹窄,肝內(nèi)膽管擴張。經(jīng)治療僅癥狀有所好轉(zhuǎn),未愈出院。

1.2 病理檢查 2019年7月(肺支氣管刷檢)免疫組化結果:細胞角蛋白(CK)7、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)、天冬氨酸蛋白酶(Napsin-A)呈陽性表達,抑癌基因(P)40、抑癌基因(P)63不表達,診斷為肺腺癌(見圖1)。2021年3月,術后常規(guī)另送膽囊一枚,大小5.5cm×2.5cm×1.5cm,外壁較光滑,壁厚0.8cm,腔內(nèi)黏膜粗糙,內(nèi)壁可見多枚類圓形結節(jié),切面灰白、實性、質(zhì)中,直徑0.3～0.5cm(見圖2)。鏡下表現(xiàn):(膽囊管、膽囊)蘇木素—伊紅染色(H&E):膽囊黏膜層被覆柱狀上皮正常,黏膜固有層及肌層可見成片的腫瘤細胞,呈單個、條索狀、腺管狀排列,胞質(zhì)豐富、嗜酸性,細胞核大、深染,異型性和核仁明顯,呈浸潤性生長;免疫組織化學染色結果腫瘤細胞呈:CK7陽性、TTF-1陽性、Napsin-A陽性表達, CK20陰性,結合形態(tài)、免疫組化及病史,符合肺腺癌轉(zhuǎn)移(見圖3)。

圖1 肺穿刺活檢

圖3 膽囊轉(zhuǎn)移性肺腺癌

2 討論

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。57% 的非小細胞肺癌患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[2]。轉(zhuǎn)移性腫瘤可能和原發(fā)性腫瘤同時發(fā)現(xiàn),也可以在治療原發(fā)性腫瘤多年后發(fā)生。

大體膽囊黏膜粗糙,膽囊壁增厚,膽囊內(nèi)可見多枚隆起,直徑0.3～0.5cm

肺癌可以轉(zhuǎn)移到身體的任何部位,最常見的轉(zhuǎn)移部位是胸膜、對側(cè)肺、肝臟、腎上腺、骨和腦等,相比之下,轉(zhuǎn)移至膽囊極其罕見。最有可能轉(zhuǎn)移至膽囊的腫瘤是惡性黑色素瘤,可在高達20%的病例中發(fā)生,在大型尸檢報告中肺癌轉(zhuǎn)移至膽囊為1.9%(746例尸檢中有3例)[3]。但是實際肺癌轉(zhuǎn)移至膽囊的臨床個案報道很少,尸檢結果顯示,膽囊轉(zhuǎn)移灶多為由黏膜層以下的小結節(jié),大小很少超過幾毫米[4]。這可能部分解釋了大多數(shù)膽囊轉(zhuǎn)移都無癥狀,而且臨床上很難發(fā)現(xiàn)的原因。臨床上一般表現(xiàn)為右上腹慢性隱痛、惡心、嘔吐及食欲減退等類似于膽囊炎及膽囊結石的癥狀。最常見的癥狀是急性膽囊炎,阻塞性黃疸、穿孔導致腹膜炎和出血也有報道。本病例因膽囊結石引起腹痛而偶然被發(fā)現(xiàn)?；趪鴥?nèi)外文獻檢索,能查閱到的所有發(fā)表的肺癌發(fā)生膽囊轉(zhuǎn)移的病例5例[5-9],加上本文報道的1例,一共6例,其中4例是肺腺癌,2例是肺鱗狀細胞癌,且有5例肺癌發(fā)生在右肺葉,1例為雙側(cè)肺葉鱗狀細胞癌,肺癌轉(zhuǎn)移至膽囊,與組織學類型無關,這可能和膽囊與肺解剖部位相關,鄰近的右側(cè)肺癌容易轉(zhuǎn)移至膽囊。

腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑包括血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、直接侵犯和種植,如來源于腹膜外臟器如肺、腎臟、食管及鼻咽部則血行轉(zhuǎn)移常見[10]。本例患者肺癌轉(zhuǎn)移至膽囊和膽囊管。肉眼下,膽囊的腫瘤為多發(fā)性息肉樣或浸潤性結節(jié)性腫塊,黏膜略突出,膽囊管的腫瘤為單發(fā)的孤立性結節(jié)腫塊,均未見破潰及出血,切面呈灰白色、質(zhì)中。膽囊的腺癌首先要考慮原發(fā)腺癌,其次再考慮轉(zhuǎn)移性腺癌,Albores和Henson指出[10]:(1)臨近黏膜重度異型增生或發(fā)生原位癌提示是原發(fā)癌;(2)轉(zhuǎn)移癌可能局限于肌層和黏膜的固有層,可能不累及黏膜表面上皮,而原發(fā)性腫瘤累及黏膜表面上皮。也有報道稱原發(fā)癌會伴有周圍黏膜的高級別上皮內(nèi)瘤變和黏膜的腺癌[11]。本例患者組織學類型為腺癌,腫瘤細胞未累及表面黏膜的柱狀上皮,腫瘤細胞大多局限黏膜的固有層和肌層,筆者認為可能與該處血管分布豐富有關,然而,病例數(shù)量太少,這一點仍然不清楚。膽囊原發(fā)腫瘤多數(shù)為腺癌,肺腺癌轉(zhuǎn)移至膽囊的非常罕見,而且兩者在組織學形態(tài)上很難鑒別,所以免疫組織化學染色對于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性膽囊腫瘤的鑒別診斷是非常有必要的,盡管沒有肺腺癌的特異性腫瘤標記物,但TTF-1和Napsin-A聯(lián)合應用可以鑒別是膽囊原發(fā)性腫瘤還是肺腺癌轉(zhuǎn)移而來。膽囊原發(fā)性腺癌 TTF-1和Napsin-A幾乎不表達。本病例轉(zhuǎn)移特點與上述轉(zhuǎn)移性表現(xiàn)一致,并且有明確的肺腺癌病史,因此最終病理診斷為肺腺癌膽囊轉(zhuǎn)移。

目前非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移的分子機制仍然不十分明了,也尚無有效的針對性方法[12]。總之,膽囊轉(zhuǎn)移提示預后不良,治療方式尚不清楚。目前多數(shù)認為,手術切除是治療膽囊轉(zhuǎn)移腫瘤的有效手段,關鍵是能早期診斷。根據(jù)肺癌的病史和病理學檢查,包括H&E和免疫組織化學染色,肺腺癌膽囊轉(zhuǎn)移是一種較易診斷的疾病。對于局限于膽囊內(nèi)的腫瘤可以采用腹腔鏡膽囊切除術。肺癌轉(zhuǎn)移至膽囊非常罕見,臨床醫(yī)生對此病也未能有足夠認識,但筆者的經(jīng)驗表明,急性膽囊炎癥狀也可能與轉(zhuǎn)移有關,因此有肺癌病史的患者出現(xiàn)膽囊炎癥狀應警惕膽囊轉(zhuǎn)移的可能性,以免漏診。