慢性蕁麻疹嚴(yán)重程度、中醫(yī)證型與幽門(mén)螺桿菌感染的關(guān)系研究

魏榮萱,衛(wèi)亞麗,李一平,張洪雨,曾 雪

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院,北京 100053)

蕁麻疹中醫(yī)又稱(chēng)為“癮疹”“赤白游風(fēng)”,是一種以皮膚作癢,時(shí)起風(fēng)團(tuán),發(fā)無(wú)定處,時(shí)隱時(shí)現(xiàn),消退后不留痕跡為特征的皮膚病,持續(xù)時(shí)間超過(guò)6周者稱(chēng)為慢性蕁麻疹[1-2]。慢性蕁麻疹全球患病率約為1%,可累及所有年齡,病程遷延,約50%的患者病程超過(guò)1年,20%的患者病程超過(guò)5年[3]。慢性蕁麻疹患者中約30%存在焦慮、抑郁等并發(fā)癥[4],對(duì)患者日?；顒?dòng)、身體舒適度方面的影響甚至超過(guò)特應(yīng)性皮炎和銀屑病[5],嚴(yán)重?fù)p害患者心理健康和生活質(zhì)量。慢性蕁麻疹病因復(fù)雜,機(jī)制尚未完全闡明。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,“有諸內(nèi),必形于外”,慢性蕁麻疹病位雖在皮毛腠理,但與臟腑功能失調(diào)有內(nèi)在關(guān)聯(lián)[6]?！动冡t(yī)大全·斑疹門(mén)主論》認(rèn)為腸胃風(fēng)熱郁滯不通,不能透達(dá),可發(fā)為癮疹風(fēng)團(tuán),其病因“總屬陽(yáng)明胃與大腸之風(fēng)熱亢盛已極……怫郁于皮毛腠理之間”?，F(xiàn)代研究也證明,幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)感染可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放,進(jìn)一步異?；罨蚀蠹?xì)胞,從而加重慢性蕁麻疹病情[7],而根除H.pylori可以一定程度緩解慢性蕁麻疹癥狀[8]。中醫(yī)證型是對(duì)疾病過(guò)程中機(jī)體狀態(tài)的高度概括,是辨證論治的起點(diǎn)和核心,對(duì)證型實(shí)質(zhì)的研究是中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[9]。研究表明,在H.pylori感染相關(guān)胃腸道疾病中,各中醫(yī)證型出現(xiàn)頻率不均一,且不同疾病之間證型分布有明顯差異[10],但H.pylori感染對(duì)慢性蕁麻疹證型的影響尚不明確。本研究旨在探索慢性蕁麻疹嚴(yán)重程度、中醫(yī)證型與H.pylori感染的關(guān)系,從而為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性蕁麻疹的診斷參照《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2018版)》[11],臨床表現(xiàn)為大小不一的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢,伴或不伴血管性水腫,24 h內(nèi)可消退,每日發(fā)作或間歇發(fā)作,持續(xù)時(shí)間>6周。根據(jù)患者風(fēng)團(tuán)顏色、風(fēng)團(tuán)形態(tài)、發(fā)病誘因、緩解因素、伴隨癥狀及舌脈等臨床信息,參照《癮疹(蕁麻疹)中醫(yī)治療專(zhuān)家共識(shí)》[2]進(jìn)行辨證分型,證型包含風(fēng)熱證、風(fēng)寒證、腸胃濕熱證、毒熱熾盛證、氣血虧虛證。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲,性別不限;②符合西醫(yī)慢性蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn),符合中醫(yī)癮疹及上述5個(gè)中醫(yī)證型之一的診斷標(biāo)準(zhǔn);③自愿參與臨床研究,配合信息收集且已完成同期血清H.pylori抗體檢測(cè)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①交流障礙,信息收集存在實(shí)際困難,和(或)存在明顯的記憶失真者;②急性蕁麻疹、藥物性蕁麻疹、物理性蕁麻疹(如冷接觸性蕁麻疹、延遲壓力性蕁麻疹)、非物理性蕁麻疹(如水源性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹)、蕁麻疹性血管炎及其他伴有蕁麻疹樣表現(xiàn)的皮膚疾病者;③合并嚴(yán)重的、進(jìn)展期內(nèi)的或未控制的系統(tǒng)性疾病,包括且不限于心、腦、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性損傷、惡性腫瘤或精神類(lèi)疾病者;④治療前7 d曾使用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑,合并消化系統(tǒng)潰瘍等疾病者;⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)中5個(gè)中醫(yī)證型以外的其他中醫(yī)證型者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2019-188-KY),納入2021年3月—2022年2月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院皮膚科就診的85例慢性蕁麻疹患者。

1.5研究方法 采用橫斷面調(diào)查的研究方法。研究開(kāi)始前對(duì)所有研究人員進(jìn)行培訓(xùn),規(guī)范研究流程,統(tǒng)一觀察指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn),明確醫(yī)學(xué)倫理要求。在征得患者本人同意后,由研究人員在廣安門(mén)醫(yī)院皮膚科門(mén)診一對(duì)一現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查,完成研究解釋和數(shù)據(jù)收集。統(tǒng)計(jì)慢性蕁麻疹患者的性別、年齡、總病程、疾病嚴(yán)重程度、中醫(yī)證型,分析不同中醫(yī)證型患者H.pylori感染情況、疾病嚴(yán)重程度與H.pylori感染及感染類(lèi)型的關(guān)系。

1.5.1中醫(yī)證型判定 收集患者風(fēng)團(tuán)表現(xiàn)、全身癥狀、體征、舌脈等臨床信息后,由2名從事皮膚病臨床工作的副主任職稱(chēng)以上的中醫(yī)師根據(jù)《癮疹(蕁麻疹)中醫(yī)治療專(zhuān)家共識(shí)》[2]對(duì)患者中醫(yī)證型分別進(jìn)行判定,若兩者判定一致且符合證型診斷標(biāo)準(zhǔn),則納入研究;若意見(jiàn)不一致則由第3位副主任醫(yī)師協(xié)助判斷。

1.5.2疾病嚴(yán)重程度判定 采用7日蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分(UAS7評(píng)分)進(jìn)行評(píng)估,UAS7評(píng)分為1周內(nèi)的每日發(fā)作的風(fēng)團(tuán)數(shù)目與瘙癢程度評(píng)分總和,每日評(píng)分范圍為0～6分,UAS7評(píng)分分值范圍0～42分,具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 UAS7評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5.3H.pylori感染及分型的判定 采集受試者清晨空腹靜脈血2～3 mL,由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)。全血標(biāo)本以3 000 r/min離心10 min,獲取上清液后使用H.pylori抗體分型檢測(cè)試劑盒(免疫印跡法,深圳伯勞特生物制品公司生產(chǎn))進(jìn)行血清H.pylori抗體的檢測(cè),包括細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)、空泡毒素95(VacA95)、VacA91、UreA、UreB抗體。具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。將免疫分型得到的膜條與標(biāo)準(zhǔn)膜條比較,任意區(qū)帶陽(yáng)性即為存在抗體陽(yáng)性,定義為H.pylori感染;無(wú)區(qū)帶陽(yáng)性則為抗體陰性,定義為H.pylori未感染;其中如存在CagA和(或)VacA區(qū)帶任一陽(yáng)性則為Ⅰ型H.pylori感染;如僅存在UreB和(或)UreA區(qū)帶陽(yáng)性,而CagA、CagB全部陰性則為Ⅱ型H.pylori感染。

2 結(jié) 果

2.1慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型患者一般資料及UAS7評(píng)分比較 85例患者中男21例,女64例;年齡37.0(13.50)歲;病程12.0(57.00)個(gè)月;UAS7評(píng)分35.0(14.00)分;辨證為風(fēng)熱證21例,風(fēng)寒證4例,腸胃濕熱證38例,毒熱熾盛證9例,氣血虧虛證13例。不同證型患者性別、年齡、病程及UAS7評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型與H.pylori感染的關(guān)系 85例患者中H.pylori感染44例占51.76%,未感染41例占48.24%;Ⅰ型H.pylori感染37例占43.53%,Ⅱ型H.pylori感染7例占8.24%。其中腸胃濕熱證、毒熱熾盛證、氣血虧虛證患者H.pylori感染率均超過(guò)55%,而風(fēng)熱證與風(fēng)寒證患者H.pylori感染率較之稍低。慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型患者H.pylori感染率和感染類(lèi)型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.439,P=0.362;2=5.582,P=0.690)。見(jiàn)表3。

2.3慢性蕁麻疹UAS7評(píng)分與H.pylori感染及感染類(lèi)型的關(guān)系 H.pylori感染患者UAS7評(píng)分為35.0(35.0,42.0)分,其中Ⅰ型H.pylori患者UAS7評(píng)分為35.0(31.5,42.0)分,Ⅱ型H.pylori患者UAS7評(píng)分為35.0(35.0,42.0)分;H.pylori未感染患者UAS7評(píng)分為35.0(21.0,35.0)分。H.pylori感染患者UAS7評(píng)分明顯高于H.pylori未感染患者(Z=2.127,P=0.033)。Ⅰ型H.pylori患者、Ⅱ型H.pylori患者與H.pylori未感染患者相比,UAS7評(píng)分均偏高,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.946,P=0.052;Z=1.347,P=0.203)。Ⅰ型H.pylori患者與Ⅱ型H.pylori患者之間UAS7評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.224,P=0.823)。

表2 85例慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型患者一般資料及UAS7評(píng)分比較

表3 慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型與H.pylori感染的關(guān)系 例(%)

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為風(fēng)邪是慢性蕁麻疹發(fā)病的核心病機(jī)[6],其病位雖在皮毛,但臨床慢性化的特點(diǎn)與內(nèi)在臟腑功能失調(diào)相關(guān)[12]。風(fēng)邪襲表,衛(wèi)外不固,傷及皮毛,內(nèi)合肺臟,子病及母,傳至脾胃,內(nèi)外合邪,故而導(dǎo)致慢性蕁麻疹反復(fù)難愈。《溫?zé)峤?jīng)緯》載:“風(fēng)邪屬陽(yáng),陽(yáng)邪從陽(yáng),必傷衛(wèi)氣,人身之中,肺主衛(wèi),又胃為衛(wèi)之本,是以風(fēng)溫外薄,肺胃內(nèi)應(yīng),風(fēng)溫內(nèi)襲,肺胃受病?！贝思凑f(shuō)明肺胃受邪與皮毛腠理諸病內(nèi)外相通。而肺胃相關(guān),聯(lián)系密切,肺胃經(jīng)絡(luò)相屬,手太陰肺經(jīng)“還循胃口,上膈屬肺”;又有《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》所言“谷氣入胃,以傳于肺”,肺胃氣機(jī)均以降為順,故胃腑受納失常,氣機(jī)不暢,將影響肺氣宣發(fā)肅降,水谷精微無(wú)以上達(dá),損及肺主皮毛的功能,肌腠郁邪,不得透散,可發(fā)為癮疹風(fēng)團(tuán)?！动冡t(yī)大全·斑疹門(mén)主論》認(rèn)為癮疹病因“總屬陽(yáng)明胃與大腸之風(fēng)熱亢盛已極,內(nèi)不得疏泄,外不得透達(dá),怫郁于皮毛腠理之間”,說(shuō)明腸胃蘊(yùn)邪,不得疏解,移熱于肺,怫郁皮毛,由此可以引起癮疹風(fēng)團(tuán)等皮毛腠理的病變。

H.pylori感染是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的感染[13]。H.pylori的致病機(jī)制復(fù)雜,根據(jù)致病因子的性質(zhì)可以分為定植因子和毒力因子。其中尿素酶可以通過(guò)分解尿素產(chǎn)氨而中和酸環(huán)境,對(duì)H.pylori生存和定植有保護(hù)作用,且尿素酶可以通過(guò)產(chǎn)氨、促進(jìn)炎癥反應(yīng)等對(duì)宿主產(chǎn)生直接毒性作用[14-15];CagA、VacA是H.pylori關(guān)鍵毒力因子,參與細(xì)胞擴(kuò)散、遷移、凋亡等多個(gè)生物過(guò)程,可以影響細(xì)胞形態(tài)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞并激活致癌途徑[15-16]。存在CagA和(或)VacA血清抗體陽(yáng)性則認(rèn)為H.pylori菌株毒力高,為Ⅰ型H.pylori感染,與萎縮性胃炎、腸化生的發(fā)生有相關(guān)性[17]。有研究認(rèn)為,H.pylori致病因子及感染分型影響菌株的傳染性及致病能力,對(duì)高危菌株的準(zhǔn)確識(shí)別可為臨床治療方案的制定提供參考[18]。此外,H.pylori不僅是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃腸道疾病的重要致病原因,也與缺鐵性貧血、自身免疫病、慢性蕁麻疹等胃腸道外疾病密切相關(guān)[19-20]。肥大細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病過(guò)程中關(guān)健的效應(yīng)細(xì)胞[11],H.pylori感染可以通過(guò)多種途徑與肥大細(xì)胞相互作用,影響慢性蕁麻疹的病情。如H.pylori感染可以增強(qiáng)胃黏膜的通透性而促進(jìn)食物過(guò)敏源的不當(dāng)免疫識(shí)別,加重免疫應(yīng)答失衡并促使IgE合成,從而調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活性;另外H.pylori的某些毒力因子有肥大細(xì)胞趨化作用,可以促進(jìn)炎癥因子釋放[21]。臨床研究發(fā)現(xiàn),H.pylori感染增加了慢性蕁麻疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),且H.pylori根除治療有助于改善慢性蕁麻疹預(yù)后,并可能降低慢性蕁麻疹復(fù)發(fā)率[22]。因此,歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)已將H.pylori篩查納入慢性蕁麻疹的拓展診斷程序,恰當(dāng)治療H.pylori感染同樣具有必要性[23]。

既往研究發(fā)現(xiàn),在H.pylori感染相關(guān)的胃腸道疾病中,中醫(yī)證型分布存在差異[10],H.pylori感染的不同菌株類(lèi)型累及的中醫(yī)病位、病性也均有不同[24]。H.pylori感染與慢性蕁麻疹發(fā)病相關(guān),但H.pylori感染對(duì)慢性蕁麻疹證型分布的影響研究不足。本研究通過(guò)分析慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型與H.pylori感染的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型患者均存在一定程度的H.pylori感染,其中氣血虧虛證、毒熱熾盛證、腸胃濕熱證患者感染率較高,風(fēng)寒證、風(fēng)熱證患者感染率相對(duì)較低,這也符合臨床對(duì)風(fēng)寒、風(fēng)熱證所傷仍在肌表,而氣血虧虛、毒熱熾盛及腸胃濕熱三證型為病位內(nèi)轉(zhuǎn)、病情進(jìn)一步發(fā)展而損及氣血、臟腑的一般認(rèn)識(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹不同中醫(yī)證型之間H.pylori感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,H.pylori是否感染或感染類(lèi)型均不能作為區(qū)分慢性蕁麻疹證型的依據(jù)?？紤]到H.pylori對(duì)慢性蕁麻疹潛在的致病作用,及部分感染者并無(wú)特殊癥狀和體征[19],因此對(duì)慢性蕁麻疹患者進(jìn)行H.pylori感染的篩查應(yīng)該是全面、普遍的,而不應(yīng)該局限于某一證型。另外,H.pylori感染患者慢性蕁麻疹疾病嚴(yán)重程度、USA評(píng)分明顯高于未感染患者,但不同H.pylori感染類(lèi)型患者UAS7評(píng)分差異不明顯。這提示H.pylori抗體陽(yáng)性對(duì)慢性蕁麻疹的影響可能是“二分類(lèi)”的問(wèn)題,即存在陽(yáng)性抗體即有影響,H.pylori感染類(lèi)型或許并不會(huì)進(jìn)一步影響慢性蕁麻疹的嚴(yán)重程度。

H.pylori感染可影響到胃腑受納、腐熟的功能,導(dǎo)致胃腑失于和降,進(jìn)而影響肺氣宣降,損及肺主皮毛的功能,造成慢性蕁麻疹病情的惡性循環(huán)。一項(xiàng)關(guān)于慢性蕁麻疹中醫(yī)證候及遠(yuǎn)期療效的研究[25]發(fā)現(xiàn),脾虛濕困型患者停藥6個(gè)月后復(fù)發(fā)率最高(33%),胃腸濕熱型復(fù)發(fā)率位于第三位(25%),提示中焦脾胃健運(yùn)在縮短慢性蕁麻疹病程、減少?gòu)?fù)發(fā)中起重要作用。朱小芳[26]在研究100例慢性難治性蕁麻疹病例特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn),14%的患者自覺(jué)發(fā)病與飲食有關(guān),合并癥以胃炎或十二指腸球部潰瘍最多見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)腸胃濕熱證是慢性蕁麻疹的主要證型,這與路濤等[27]的發(fā)現(xiàn)一致。這都提示,胃腑失和與慢性蕁麻疹的發(fā)病相關(guān),也可以導(dǎo)致慢性蕁麻疹反復(fù)發(fā)作,纏綿難愈。

從病理機(jī)制來(lái)看,H.pylori感染會(huì)與宿主細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)或引起胃腸道炎癥而產(chǎn)生IgE抗體,因而即使經(jīng)過(guò)H.pylori根除治療,胃內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子上的某些表位的異常表達(dá)不能立即逆轉(zhuǎn),已經(jīng)產(chǎn)生的IgE抗體會(huì)持續(xù)刺激,導(dǎo)致慢性蕁麻疹癥狀持續(xù)[7],這表明現(xiàn)癥或既往H.pylori感染均可以對(duì)慢性蕁麻疹病情產(chǎn)生影響,也一定程度解釋了根除H.pylori可以緩解蕁麻疹癥狀而不能將其根治的原因。血清H.pylori抗體檢測(cè)的方法不僅不受患者近期臨床用藥和消化性潰瘍出血、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病的影響[19],而且因?yàn)檠蹇贵w可以長(zhǎng)期存在,可以兼顧既往感染所產(chǎn)生的抗體對(duì)慢性蕁麻疹的影響。本研究納入的全部患者中,H.pylori總感染率為51.76%,這雖然與我國(guó)城鎮(zhèn)居民約47%的感染率接近[28],但高于病例所在的北京地區(qū)35.6%感染率[29],表明慢性蕁麻疹患者似乎更易合并H.pylori感染。

總之,慢性蕁麻疹病位雖在皮毛,但與內(nèi)在臟腑相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者不同證型中均存在H.pylori感染,H.pylori感染可以加重慢性蕁麻疹疾病活動(dòng)度。因此,治療慢性蕁麻疹應(yīng)兼顧胃腑,肺胃同調(diào),這不僅適用腸胃濕熱證,也適用于其他中醫(yī)證型。此外,鑒于H.pylori感染情況在慢性蕁麻疹中醫(yī)證型之間分布并無(wú)明顯差異,且部分H.pylori感染者并無(wú)明顯胃腸癥狀,所以對(duì)于病情嚴(yán)重、常規(guī)治療不佳的慢性蕁麻疹患者,必要時(shí)應(yīng)及時(shí)行H.pylori檢測(cè),以便明確病因,從而進(jìn)一步治療。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。