丹參酮IIA對(duì)靜脈血栓栓塞癥治療的研究進(jìn)展

胡瓊 綜述 劉維佳 審校

(1.貴州省人民醫(yī)院干醫(yī)科,貴州 貴陽(yáng) 550002;2.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,貴州 貴陽(yáng) 550002)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大常見(jiàn)循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡原因[1]。PE和DVT是同一疾病在不同發(fā)病階段、不同部位的不同表現(xiàn),是VTE的兩種重要的臨床表現(xiàn)形式,引起PE的血栓多達(dá)80%來(lái)源于下肢深靜脈血栓[2],若未及時(shí)處理或處理不當(dāng),可發(fā)生致死性PE,是VTE最嚴(yán)重的后果,而通過(guò)有效的干預(yù)治療可以降低VTE病死率、復(fù)發(fā)率,減少并發(fā)癥發(fā)生。丹參酮ⅡA是從丹參中分離出二萜醌類(lèi)化合物丹參酮后經(jīng)磺化得到的水溶性物質(zhì),是丹參中最具生物活性的化合物,具有抗氧化、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、延長(zhǎng)血栓形成及促進(jìn)血栓溶解等多種藥理作用[3]。其在動(dòng)脈血栓性疾病中發(fā)揮重要作用[4],但其在靜脈血栓治療上研究尚少,VTE同樣有內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷、凝血異常、血小板聚集、炎癥反應(yīng)、血栓形成等過(guò)程參與[5],近年來(lái)丹參酮ⅡA能否在VTE治療中發(fā)揮作用引發(fā)關(guān)注。

1 丹參酮ⅡA與血栓性疾病的相關(guān)研究

丹參酮ⅡA在動(dòng)脈血栓性疾病研究較多,研究[6]證實(shí)丹參酮ⅡA注射液能改善患者心功能,降低心血管不良事件發(fā)生,減少心力衰竭發(fā)生率、房顫復(fù)發(fā)率、病死率、不良反應(yīng)的發(fā)生率。還能提高急性腦梗死臨床總有效率,改善缺血區(qū)腦血流灌注,保護(hù)腦細(xì)胞,改善腦?；颊呱窠?jīng)功能、智力及認(rèn)知功能[7]。丹參酮ⅡA與DVT的臨床研究資料較少,有報(bào)道[8]稱(chēng)通過(guò)將含有丹參酮的中藥湯劑與利伐沙班合用于急性PE的治療,可以快速控制患者臨床癥狀,改善肺通氣功能。以復(fù)方丹參注射液(其有效成分為丹參酮)結(jié)合抗凝藥物治療PE,可以降低病死率[9]。還有研究[10]發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA可使大鼠、小鼠體外血栓形成時(shí)間明顯延長(zhǎng)、血栓長(zhǎng)度縮短和重量減輕。需要注意的是,以上研究結(jié)論雖有一定的參考價(jià)值,但仍需進(jìn)一步大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2 丹參酮ⅡA治療靜脈血栓栓塞癥的可能機(jī)制研究

近年來(lái)研究[11]認(rèn)為,炎癥反應(yīng)也參與VTE發(fā)生發(fā)展。靜脈血栓形成后損傷血管內(nèi)皮,內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化、凋亡、炎癥反應(yīng)等,加重疾病進(jìn)展。血液高凝,組織因子、凝血因子、炎癥細(xì)胞因子的釋放,外源性、內(nèi)源性凝血途徑啟動(dòng),促進(jìn)形成血栓。血液黏稠度增大,血液呈瘀滯狀態(tài),血流緩慢,組織缺氧,血小板與白細(xì)胞黏附性增高,血液流變學(xué)異常,已經(jīng)發(fā)生淤積的血小板促使凝血酶的產(chǎn)生和釋放,進(jìn)而損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞,加重血小板沉著及凝血因子的活化,促進(jìn)血栓形成?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA具有抗氧化、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、延長(zhǎng)血栓形成及促進(jìn)血栓溶解作用,可能通過(guò)以下幾個(gè)方面作用機(jī)制在治療VTE上發(fā)揮作用。

2.1抗內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 當(dāng)靜脈血栓形成,血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧,大量氧自由基生成,內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化損傷及凋亡。有學(xué)者以靜脈血栓家兔為模型,研究丹參酮ⅡA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制,結(jié)果顯示丹參酮ⅡA可提高超氧化物歧化酶(SOD)的表達(dá)、降低過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的表達(dá),消除機(jī)體氧自由基,通過(guò)抗氧化作用起到對(duì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[12]。J.Feng等[13]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可劑量依賴(lài)性的上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)水平,增加內(nèi)皮細(xì)胞在不同應(yīng)激狀態(tài)下一氧化氮含量(NO)的產(chǎn)生,抑制活性氧(ROS)表達(dá),使內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷減輕。靜脈血栓形成后,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷凋亡,N.Tang等[14]研究通過(guò)缺氧誘導(dǎo)PC-12細(xì)胞損傷凋亡,使用丹參酮ⅡA處理后,可使抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)提高,促凋亡蛋白Bax的表達(dá)降低,促凋亡蛋白胱天蛋白酶3(caspase-3)活化受抑制,從而抑制細(xì)胞凋亡。L.Q.Lian等[15]使用丹參酮ⅡA干預(yù)被過(guò)氧化氫損傷的人內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926細(xì)胞后,細(xì)胞MDA、NO水平增加,SOD和caspase-3活性下降,促凋亡蛋白(Bax和caspase-3)的表達(dá)顯著降低,抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)提高,提示丹參酮ⅡA可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制細(xì)胞凋亡,發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、延緩靜脈血栓形成作用。相關(guān)研究[16]表明,丹參酮ⅡA減輕內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷和凋亡可能是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶-B(Akt)/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子1(FoxO1)信號(hào)通路介導(dǎo)的信號(hào)通路而發(fā)揮作用。還有研究[17]報(bào)道,肺內(nèi)微血栓形成后,血管內(nèi)大量白細(xì)胞(PMN)浸潤(rùn),PMN可釋放大量的氧自由基和顆粒物質(zhì),引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化,丹參酮ⅡA通過(guò)封閉PMN表面黏附分子CD18抗原活化,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,降低PMN黏附,起到改善機(jī)體微循環(huán)及高凝狀態(tài)的作用。

2.2降低血液黏度、減輕血液瘀滯 靜脈血液瘀滯是靜脈血栓栓塞癥重要的病理生理過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)丹參酮ⅡA靜脈乳劑治療急性血瘀模型大鼠,丹參酮ⅡA各劑量組可以不同程度地降低不同切變率下的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞剛性指數(shù),降低血液黏滯度,改善血液流變學(xué)指標(biāo),抑制血栓形成[18],但其具體作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。X.Wang等[19]的研究結(jié)果表明,丹參酮能促進(jìn)肺血栓小鼠血小板內(nèi)MDA生成,升高血小板內(nèi)SOD活性,通過(guò)減少血小板氧自由基形成,降低血小板黏附作用,抑制血栓形成。研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能以濃度依賴(lài)性的方式選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)刺激誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集,減少血小板與血管壁的粘連、降低對(duì)內(nèi)源性ADP的反應(yīng)。F.Maione等[20]研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA抑制膠原蛋白和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,可能是通過(guò)調(diào)控Erk-2信號(hào)通路調(diào)節(jié)膠原蛋白乙?；鸵种艵rk-2磷酸化來(lái)發(fā)揮作用,從而起到減輕血液瘀滯、血液高凝的作用。也可能通過(guò)激活PLC/PKC通路抑制血小板活化聚集、延緩血栓形成[21]。

2.3減輕血液高凝狀態(tài) 研究[22]發(fā)現(xiàn),在靜脈血栓性疾病機(jī)制研究中,啟動(dòng)外源性凝血途徑的組織因子(TF)及啟動(dòng)外源性凝血途徑的抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)參與了血栓形成。H.L.Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠有效降低急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)細(xì)胞株NB4誘導(dǎo)的人ECV304細(xì)胞株T F的表達(dá),降低促凝活性和抗纖溶作用,抑制外源性凝血。L.C.Wu等[24]用脂多糖誘導(dǎo)的兔血管微血栓形成為模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能縮短活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),凝血酶原時(shí)間(PT)和減少纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP),增加抗凝血酶Ⅲ活性,抑制內(nèi)源性凝血。丹參酮ⅡA發(fā)揮的抗凝作用可能與其可激活纖溶酶系統(tǒng),增加組織纖維蛋白溶酶原激活劑(TPA)蛋白表達(dá),減少酶原激活物抑制劑1(PAI-1)蛋白表達(dá)有關(guān)[25]。綜合來(lái)看,丹參酮ⅡA通過(guò)抑制內(nèi)源性、外源性凝血途徑,降低血液高凝狀態(tài),減緩血栓形成。

2.4抗炎作用 炎癥反應(yīng)參與靜脈血栓的發(fā)生發(fā)展,丹參酮ⅡA通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)來(lái)抑制靜脈血栓進(jìn)展。向暴露于香煙煙霧(CS)的小鼠注射脂多糖(LPS),小鼠肺部發(fā)生炎癥反應(yīng),然后用丹參酮ⅡA治療這些小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA顯著改善了CS暴露小鼠LPS刺激下的肺部炎癥反應(yīng)、粘液高分泌和肺功能下降[26]。丹參酮ⅡA能夠明顯抑制肺損傷小鼠支氣管肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞數(shù)及炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平,明顯抑制小鼠氣道炎癥水平[27]。丹參酮ⅡA還能有效抑制腦缺血/再灌注損傷大鼠模型中炎性細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)等的釋放[28]。S.I.Jang等[29]通過(guò)使用丹參酮ⅡA處理LPS誘導(dǎo)的單核巨噬細(xì)胞炎癥模型,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞上清液中炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β含量下降,Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB抑制蛋白α(IκB-α)和核因子-κB(NF-κB)表達(dá)下調(diào),丹參酮ⅡA可以通過(guò)調(diào)控TLR4/IκB-α/NF-κB炎癥信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)。也有研究[30]發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA可能通過(guò)調(diào)控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路,降低大鼠炎癥因子,改善大鼠炎癥反應(yīng)。綜合來(lái)看,丹參酮ⅡA可通過(guò)下調(diào)炎癥因子和上調(diào)抗炎因子,下調(diào)NF-κB、ERK/p38MAPK炎癥相關(guān)信號(hào)通路等方式減輕炎癥反應(yīng),在靜脈血栓栓塞性疾病治療中發(fā)揮一定作用。

3 展 望

綜上所述,丹參酮ⅡA可能通過(guò)改善血液高凝及血液瘀滯狀態(tài)、改善血管內(nèi)皮功能、降低炎癥反應(yīng)等,在靜脈血栓栓塞癥治療中發(fā)揮一定的治療作用,目前針對(duì)丹參酮ⅡA與靜脈血栓性疾病的研究尚不深入,具體作用及機(jī)制仍不清,關(guān)于丹參酮ⅡA對(duì)看靜脈血栓性疾病的治療及預(yù)后評(píng)估的研究存在的問(wèn)題有樣本量不足、單中心、缺乏對(duì)照、缺乏前瞻性等,仍需要大樣本、多中心、前瞻性研究,因此未來(lái)值得進(jìn)一步研究。