固本解毒湯聯合重組人干擾素α-2a栓對宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染及陰道微生態(tài)的影響

呂蕓，姜文，施曉，謝瓊燕

舟山市婦女兒童醫(yī)院，浙江 舟山 316000

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種嗜上皮性病毒，主要通過性、母嬰及接觸傳播，臨床表現為生殖器官黏膜上出現尖銳濕疣、尋常疣，可引發(fā)宮頸上皮內瘤變（CIN）及宮頸癌。高危型HPV 持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要因素，故及時有效實施癌前干預，徹底隔離并清除病毒，阻斷病灶持續(xù)發(fā)展，對減少浸潤癌、控制病情具有重要意義[1-2]?，F臨床多采用重組人干擾素α-2a 栓治療本病，該藥有抑制細胞增殖、抗病毒、提高免疫力及抗腫瘤等效果，可經強化免疫調節(jié)能力及抗病毒效果充分發(fā)揮治療效果[3-4]。但長期應用該藥物，機體易產生耐藥性，影響治療效果。近年來，中醫(yī)藥在抗HPV 感染、改善癥狀等方面具有顯著效果[5]。HPV 屬中醫(yī)學帶下病范疇，臨床可見脾虛濕熱證、濕熱下注證及濕毒蘊結證等，其中脾虛濕熱證最為常見，多數醫(yī)家認為本病病機為脾胃氣虛導致運化水濕功能減弱，化生內濕，日久化熱，或受濕、熱、毒邪侵襲，濕熱流注于下焦，損傷任脈、帶脈失約而引發(fā)本病，故治療應以益氣健脾、清熱燥濕為主。本研究所用的固本解毒湯以四君子湯為基礎方，基于健脾固本、清熱解毒的治療思路加減而成，適用于脾虛濕熱證患者。筆者近年來應用固本解毒湯聯合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱證高危型HPV 感染患者，發(fā)現可提升治療效果，為進一步驗證兩者結合治療的臨床效果，本研究從HPV 轉陰率、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）逆轉率及陰道微生態(tài)等角度出發(fā)，分析固本解毒湯聯合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱型高危型HPV感染患者的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準采用《婦產科學》[6]中的高危型HPV 感染診斷標準。HPV 檢測結果提示高危型HPV呈陽性；液基薄層細胞學檢查結果為陰性或LSIL；陰道鏡檢查結果為炎癥或LSIL；經陰道鏡等檢查排除高度鱗狀上皮內病變（HSIL）及宮頸癌。具備以上2 個條件即可診斷。

1.2 辨證標準采用《中醫(yī)婦科學》[7]中的帶下病脾虛濕熱證辨證標準。主癥：帶下量多，色黃呈膿性，質黏稠，有臭氣；次癥：外陰瘙癢，小腹痛，大便溏，腰膝酸軟，神疲倦怠，納呆；舌脈象：舌紅、苔厚，脈濡數。

1.3 納入標準符合診斷標準與辨證標準；20 歲＜年齡＜60 歲；病程≥3 個月；存在性生活史；臨床資料完整，自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準存在生殖器官器質性病變，需手術治療；因感染淋球菌、滴蟲及霉菌等致?。唤泴m頸細胞學檢查確診為宮頸癌；妊娠及哺乳期婦女；過敏體質，或對本研究所用藥物過敏；存在神經系統(tǒng)病變，無法自主溝通、交流；存在造血系統(tǒng)、重要臟器功能障礙。

1.5 剔除標準入組后發(fā)現不符合診斷標準和辨證標準；病歷資料不全；突發(fā)非本病相關的嚴重疾?。徊∏檠杆賽夯?；治療依從性差。

1.6 一般資料研究病例共90 例，均為2020 年1 月—2022 年1 月舟山市婦女兒童醫(yī)院收治的脾虛濕熱型宮頸高危型HPV 感染患者，以隨機數字表法分為2 組各45 例。治療組年齡22～58 歲，平均（38.52±6.49）歲；病程0.38～4.78 年，平均（2.86±0.48）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型17 例，HPV33/35/39 型14 例，HPV52/56 型10 例，HPV66/68 型4 例；合并LSIL 32 例。對照組年齡25～56 歲，平均（36.67±7.83）歲；病程0.54～5.12 年，平均（3.02±0.50）年；高危型HPV 分型：HPV16/18 型19 例，HPV33/35/39 型12 例，HPV52/56 型8 例，HPV66/68 型6 例；合并LSIL 30 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經舟山市婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)西藥治療。重組人干擾素α-2a 栓（長春生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S19991019，規(guī)格：50 萬IU/枚），于經期結束后3 d陰道給藥，隔天1 次，每次1 枚。

2.2 治療組在對照組基礎上給予固本解毒湯治療，處方：薏苡仁、白花蛇舌草各30 g，黃芪、黨參、炒白術、茯苓、土茯苓、白毛藤各15 g，蒼術、懷牛膝、黃柏、重樓、苦參各10 g，炙甘草6 g。隨癥加減：濕熱甚、白帶色黃量多者，加忍冬藤、紅藤各15 g，敗醬草10 g；白帶有血絲者，加旱蓮草12 g，黃芩9 g；腰膝酸痛者，加菟絲子10 g。每天1 劑，先用800 mL 水浸泡上藥30 min，煮沸，煎煮20 min后取汁200 mL，再加水400 mL，煎煮20 min，取汁150 mL，兩煎和勻，分早晚2 次服。

2 組均于每個月經期結束后3 d 用藥，治療18 d后停藥，以此為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。采用自制的中醫(yī)證候積分量表對患者的中醫(yī)證候進行評分，評估內容和評分標準見表1、表2。中醫(yī)證候積分=主癥評分+次癥評分，分值范圍0～42 分。分值越高，代表癥狀越嚴重。于治療前與治療3 個療程后評定。②HPV 轉陰率。3 個療程結束后，采用轉錄介導等溫核酸擴增技術[試劑盒由美國豪洛捷（Hologic）公司提供]檢查HPV E6/E7 mRNA 轉陰情況。轉陰率=轉陰例數/總例數×100%。③LSIL 逆轉率。陰道鏡下取活體組織檢查LSIL 逆轉情況。低級別病變特征：細點狀血管、細鑲嵌、地圖樣邊界、薄的醋酸白上皮不規(guī)則。高級別病變特征：粗點狀血管、精鑲嵌、內部邊界形態(tài)不規(guī)則、邊界銳利、厚的醋酸白上皮等。LSIL 逆轉率=LSIL 逆轉例數/總例數×100%。④陰道微生態(tài)。3 個療程結束后，評估患者的陰道微生態(tài)恢復情況?；謴驼＃和僖核彳站?、過氧化氫酶均為陰性，乳酸菌為優(yōu)勢菌群，陰道pH 值＜4.5；未恢復正常：唾液酸苷菌、過氧化氫酶呈陽性，革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性短桿菌等為優(yōu)勢菌群，乳酸菌量少或無，陰道pH 值≥4.5。陰道pH值：3 個療程結束后，取患者的陰道分泌物檢測pH值，pH 值＜3.8 或pH 值＞4.2 表明陰道酸堿失衡。

表1 中醫(yī)證候主癥評分標準

表2 中醫(yī)證候次癥評分標準

3.2 統(tǒng)計學方法以SPSS21.0 軟件處理數據。計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差（）描述，組內治療前后比較用配對樣本t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]擬定。治愈：HPV 轉陰，合并LSIL 者逆轉為正常，中醫(yī)證候積分較治療前減少≥70%。顯效：HPV 轉陰，合并LSIL 者逆轉為正常，30%≤中醫(yī)證候積分較治療前減少＜70%；或HPV 轉陰，LSIL 未逆轉為正常，但中醫(yī)證候積分較治療前減少≥70%。有效：HPV 轉陰，合并LSIL 者未逆轉為正常，中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%；或HPV 轉陰，LSIL 未逆轉為正常，30%≤中醫(yī)證候積分較治療前減少＜70%。無效：HPV 仍呈陽性，或增加其他新亞型感染，CIN無變化或進展，中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%。3 個療程結束后評估臨床療效。

4.2 2 組臨床療效比較見表3。治療后，治療組總有效率高于對照組（χ2=4.406，P=0.036）。

表3 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表4。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組HPV 轉陰率、LSIL 逆轉率比較治療組HPV 轉陰率82.22%（37/45），對照組HPV 轉陰率62.22%（28/45），2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.486，P=0.034）。治療組LSIL 逆轉率71.88%（23/32），對照組LSIL 逆轉率46.67%（14/30），2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.089，P=0.043）。

4.5 2 組陰道微生態(tài)恢復情況比較見表5。治療組陰道微生態(tài)恢復正常率高于對照組，陰道pH 值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2 組陰道微生態(tài)恢復情況比較

5 討論

宮頸高危型HPV 感染屬中醫(yī)學帶下病等范疇?；颊叨嘁蛩紤]過多，致肝氣郁滯，傷及脾胃，或因飲食不節(jié)，損傷脾胃，致脾胃氣虛，水濕停聚，郁久化熱，濕性重濁而下犯，濕熱毒邪入侵子門，傷及任、帶二脈，帶脈失約則帶下異常，故以脾胃氣虛、濕熱毒邪內蘊為主要發(fā)病機制，臨床治療應以益氣健脾、清熱燥濕為主。本研究所用的固本解毒湯以四君子湯為基礎方，方中黨參益氣健脾、扶正祛邪，黃芪益氣健脾、托毒排膿、斂瘡生肌，二者為方中君藥，有健脾益氣固本、托毒生肌的功效。白術健脾益氣，蒼術健脾燥濕，茯苓健脾益胃、利水滲濕，土茯苓清熱解毒，四藥為方中臣藥，可助健脾益氣、燥濕解毒之效。薏苡仁健脾滲濕、解毒散結，黃柏瀉火解毒、清熱燥濕，白花蛇舌草清熱利濕、解毒散瘀，重樓清熱解毒，白毛藤清熱、利濕、解毒，苦參清熱燥濕，懷牛膝引火下行，上述藥物為方中佐藥，有清熱解毒、利濕瀉火之功。炙甘草益氣和中，并調和諸藥，為方中使藥。諸藥共奏益氣健脾、清熱化濕、解毒散瘀的功效。濕熱甚、白帶色黃量多者加忍冬藤、紅藤、敗醬草，有清熱解毒、祛瘀排膿作用；白帶有血絲者加旱蓮草有滋陰清熱、涼血止血功效；腰膝酸痛者加菟絲子有補腎益精之功?，F代藥理學研究表明，土茯苓含黃酮類、甾醇類、皂苷類等多種有效成分，具有抗炎抑菌效果[9]；蒼術有抗球菌、真菌、桿菌及病毒活性的作用[10]；黃芪中含黃酮類、多糖類及皂苷類等多種活性成分，有抗病毒、抗菌及抗腫瘤作用[11]；懷牛膝所含的甾酮類化合物、三萜皂苷類化合物，對生殖系統(tǒng)疾病、腫瘤具有一定的治療作用[12]；白花蛇舌草含蒽醌類、有機酸類及生物堿類等活性成分，有增強免疫調節(jié)、抗菌消炎及抗腫瘤作用[13]。

此外，陰道微生態(tài)平衡對女性生殖系統(tǒng)的健康極為重要，可抵抗外部病原菌感染，而高危型HPV感染可導致陰道微生態(tài)紊亂，造成陰道菌群失調和局部免疫功能障礙，進而誘發(fā)宮頸癌前病變和宮頸癌[14]。有研究表明，陰道微生態(tài)與HPV 感染存在顯著相關性，女性陰道pH 值＞4.5 時，HPV 感染的發(fā)生率更高[15]。

本研究結果顯示，治療組總有效率、HPV 轉陰率、LSIL 逆轉率均高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，陰道微生態(tài)恢復情況優(yōu)于對照組，pH 值低于對照組。提示采用固本解毒湯聯合重組人干擾素α-2a 栓治療脾虛濕熱型宮頸高危型HPV 感染患者療效顯著，有利于減輕癥狀、體征，促進HPV 轉陰和LSIL 逆轉為正常，并改善陰道微生態(tài)環(huán)境。筆者分析原因在于，在病毒感染性疾病的治療中使用中藥，可通過調節(jié)免疫功能，使機體抗感染、抗病毒的能力增強，從而達到較好的治療效果。

但因本研究存在樣本量少、觀察時間短等局限性，為進一步證實固本解毒湯對HPV 感染的臨床治療效果，有待后續(xù)增加樣本量、延長觀察時間作進一步研究。