毓麟衍宗湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療肝郁腎虛型卵巢早衰臨床研究

郭彩玲，李瑞芹，李興華

濮陽市中醫(yī)醫(yī)院，河南 濮陽 457000

卵巢早衰是指女性40 歲前出現(xiàn)以閉經(jīng)為典型癥狀，伴隨雌激素水平下降、促性腺激素水平升高等表現(xiàn)的臨床綜合征。目前，臨床多認為卵巢早衰與醫(yī)源性因素、自身免疫失調(diào)等因素有關(guān)，但具體的發(fā)病機制尚不明確。治療手段以激素替代療法為主，配以促排卵、免疫調(diào)節(jié)等方法，人工重建月經(jīng)周期，改善卵巢功能。治療雖能取得一定療效，但效果并不理想，甚至?xí)?dǎo)致卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險增加。卵巢早衰歸屬于中醫(yī)學(xué)閉經(jīng)、血枯、不孕等范疇，辨證分型可分為腎陽虛弱型、肝郁腎虛型、陰火血虛型等。肝郁腎虛型是臨床常見證型，主要病機在于腎精不足，肝失所養(yǎng)，疏泄無度，治療主要以疏肝補腎、活血補氣為原則。左歸丸具有滋陰補腎的功用，柴胡疏肝散具有疏肝理氣之功效，據(jù)此，筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗，對左歸丸、柴胡疏肝散進行化裁，擬定毓麟衍宗湯。目前，臨床應(yīng)用毓麟衍宗湯治療卵巢早衰已獲得初步成效，而雌孕激素序貫療法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療卵巢早衰的常用治療方案，兩種療法聯(lián)合是否可進一步提高臨床療效尚需明確。本研究前瞻性觀察與分析毓麟衍宗湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療肝郁腎虛型卵巢早衰的臨床應(yīng)用價值，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準依據(jù)《婦產(chǎn)科內(nèi)分泌治療學(xué)》[1]和《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]擬定卵巢早衰的診斷標準。40 歲前出現(xiàn)無誘因漸進性的月經(jīng)減少或閉經(jīng)等超過3 個月經(jīng)周期；入院后的2 次檢查均顯示雌二醇（E2）＜73.2 pmoL/L，卵泡刺激素（FSH）＞40 IU/L，2 次檢查時間間隔＞1 個月；陰道彩超顯示雙側(cè)卵巢體積減小，無優(yōu)勢卵泡；出現(xiàn)煩躁易怒、潮熱盜汗等圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。

1.2 辨證標準參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[3]擬定肝郁腎虛證辨證標準。主癥：月經(jīng)周期紊亂或閉經(jīng)，腰膝酸軟，兩脅脹痛；次癥：頭暈耳鳴，胸悶失眠，煩躁易怒，潮熱盜汗，精神抑郁，善太息，陰道干澀，性欲下降；舌暗淡、舌苔少，脈細沉或沉弦。

1.3 納入標準符合卵巢早衰診斷標準和肝郁腎虛證辨證標準；近3 個月未使用過影響內(nèi)分泌的藥物或激素類藥物治療；年齡＜40 歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標準合并心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)或其他全身系統(tǒng)性疾??；對本研究所用藥物過敏；先天性閉經(jīng)，或由子宮病變、多囊卵巢綜合征引起的閉經(jīng)；先天性生殖器官發(fā)育異常；合并精神障礙；近6 個月發(fā)生過血栓栓塞性疾??；由手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療等醫(yī)源性原因?qū)е侣殉苍缢ァ?/p>

1.5 剔除標準未按照制定的計劃或要求完成臨床治療；因其他原因提前退出試驗；出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，停藥超過24 h。

1.6 一般資料選取2019 年6 月—2021 年12 月濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的92 例肝郁腎虛型卵巢早衰患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各46 例。治療期間無剔除病例。對照組年齡32～38 歲，平均（34.22±4.26）歲；病程6～36 個月，平均（12.44±2.11）個月；孕次1～4 次，平均（2.33±0.67）次；月經(jīng)初潮年齡11～15 歲，平均（12.33±1.22）歲；32 例出現(xiàn)閉經(jīng)。觀察組年齡33～39 歲，平均（34.33±4.57）歲；病程5～37 個月，平均（12.57±2.44）個月；孕次1～5 次，平均（2.44±0.46）次；月經(jīng)初潮年齡11～15 歲，平均（12.57±1.44）歲；28 例出現(xiàn)閉經(jīng)。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)濮陽市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審批（201904-002）。

2 治療方法

2.1 對照組給予雌孕激素序貫療法。在月經(jīng)周期的第5 天開始用藥。睡前頓服黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20041902，規(guī)格：50 mg/粒），每天1 次，每次200 mg，連續(xù)用藥5 d后停藥3～7 d，等待月經(jīng)來潮。月經(jīng)周期第5 天或停藥后第7 天月經(jīng)仍未來潮，則服用復(fù)方戊酸雌二醇片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20020299，規(guī)格：每片含戊酸雌二醇2 mg，炔諾酮0.7 mg），每天1 次，每次2 mg，連續(xù)用藥21 d。在服用戊酸雌二醇片第10 天，繼續(xù)服用黃體酮膠囊，睡前服用，每天200 mg，每天1 次，連續(xù)服藥12 d，與戊酸雌二醇片同時停藥，等待月經(jīng)來潮。共治療3 個月經(jīng)周期。

2.2 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用毓麟衍宗湯治療。處方：黃芪、當(dāng)歸、黨參、白芍各30 g，熟地黃20 g，刺蒺藜、菟絲子、川芎、郁金、仙茅、枸杞子、柴胡、山藥各15 g，鹿角膠（烊）12 g。隨癥加減：若面色萎黃、脈細沉，則加黃芪15 g，黨參5 g；若納差，則加焦山楂、六神曲各15 g；若胸脅脹悶，則加香附、郁金各15 g；若煩躁易怒，則加龍膽草12 g。每天1 劑，水煎，每天早晚服藥。在月經(jīng)周期的第5 天開始用藥，若出現(xiàn)月經(jīng)來潮則停藥，并于月經(jīng)周期的第5 天繼續(xù)服藥。每服藥1 個月經(jīng)周期后復(fù)診，共服用3 個月經(jīng)周期。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。在治療前、治療3 個月經(jīng)周期后參照《24 個專業(yè)104 個病種中醫(yī)診療方案》[4]對中醫(yī)證候進行量化評定，將主癥（月經(jīng)周期紊亂或閉經(jīng)、腰膝酸軟、兩脅脹痛）和次癥（頭暈耳鳴、胸悶失眠、煩躁易怒、潮熱盜汗、精神抑郁、善太息、陰道干澀、性欲下降）均按照正常、輕、中、重程度進行評價，其中主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分；舌脈象（舌暗淡、舌苔少、脈細沉或沉弦），無計為0 分，有計為1 分。各癥狀評分之和即為中醫(yī)證候積分，分值0～45 分。分值越高，提示中醫(yī)證候越嚴重。②性激素指標。采集患者的空腹靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測FSH、E2及黃體生成素（LH）水平。于治療前、治療3 個月經(jīng)周期后（月經(jīng)來潮后第2～5 天）檢測，閉經(jīng)患者在治療后即可進行檢測。③子宮內(nèi)膜厚度和竇卵泡數(shù)。應(yīng)用陰道彩色多普勒超聲儀檢測子宮內(nèi)膜厚度和竇卵泡數(shù)。于治療前、治療3 個月經(jīng)周期后（月經(jīng)來潮后第2～5 天）檢測，閉經(jīng)患者在治療后即可進行檢測。④月經(jīng)復(fù)潮率。統(tǒng)計并比較2 組閉經(jīng)患者治療3 個月經(jīng)周期后6 個月內(nèi)的月經(jīng)復(fù)潮率。⑤不良反應(yīng)。統(tǒng)計并比較2 組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振、肝腎功能輕度異常、乳腺增生。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS18.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準痊愈：中醫(yī)證候積分較治療前減少≥90%，大部分臨床癥狀和體征消失，血清FSH 水平恢復(fù)至正常范圍，治療結(jié)束后6 個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)規(guī)律；顯效：中醫(yī)證候積分較治療前減少70%～89%，臨床癥狀和體征顯著好轉(zhuǎn)，血清FSH 水平較治療前下降≥50%，治療結(jié)束后6 個月內(nèi)月經(jīng)來潮次數(shù)＞2 次；有效：中醫(yī)證候積分較治療前減少30%～69%，臨床癥狀和體征有所緩解，血清FSH 水平較治療前下降≥20%，治療結(jié)束后6 個月內(nèi)月經(jīng)來潮次數(shù)＞1 次；無效：中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%，臨床癥狀、體征以及血清FSH 水平與治療前比較無變化，治療結(jié)束后6 個月內(nèi)無月經(jīng)來潮[2]。在治療結(jié)束6 個月后進行臨床療效的評價。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組療效優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 分

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4.4 2 組治療前后性激素指標比較見表3。治療前，2 組FSH、E2、LH 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FSH、LH 水平均較治療前降低（P＜0.05），E2水平均較治療前升高（P＜0.05）。觀察組FSH、LH 水平均低于對照組（P＜0.05），E2水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后性激素指標比較（）

表3 2 組治療前后性激素指標比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及竇卵泡數(shù)比較見表4。治療前，2 組子宮內(nèi)膜厚度及竇卵泡數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮內(nèi)膜厚度及竇卵泡數(shù)均較治療前增加（P＜0.05）；觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，竇卵泡數(shù)多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及竇卵泡數(shù)比較（）

表4 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及竇卵泡數(shù)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組不良反應(yīng)發(fā)生率26.09%（12/46），其中嘔吐2 例，腹脹1 例，惡心1 例，食欲不振1 例，乳腺增生4 例，肝腎功能輕度異常3 例，未進行特殊處理，嘔吐、惡心、食欲不振等不良反應(yīng)在2 d 內(nèi)得到緩解，乳腺增生、肝腎功能異常等不良反應(yīng)在治療結(jié)束3 個月后自行緩解，復(fù)查肝腎功能指標均恢復(fù)正常。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率15.22%（7/46），其中惡心1 例，嘔吐1 例，乳腺增生3 例，肝腎功能輕度異常2 例，治療結(jié)束后恢復(fù)正常。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.658，P＞0.05）。

4.7 2 組月經(jīng)復(fù)潮率比較2 組患者治療3 個月經(jīng)周期后均進行為期6 個月的隨訪。對照組32 例閉經(jīng)患者中，共14 例月經(jīng)復(fù)潮；觀察組28 例閉經(jīng)患者中，共20 例月經(jīng)復(fù)潮。觀察組月經(jīng)復(fù)潮率（71.43%）高于對照組（43.75%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.659，P＜0.05）。

5 討論

中醫(yī)學(xué)理論認為，肝腎同源，腎精虧虛，則水不涵木，肝失所養(yǎng)，疏泄無度，致使氣滯血瘀、胞脈痹阻、經(jīng)水異常，患者常表現(xiàn)出月經(jīng)量少、閉經(jīng)、經(jīng)期異常等癥狀，并伴有腰膝酸軟、兩脅脹痛。另外，肝藏血，主疏泄，與女子的排卵和月經(jīng)來潮相關(guān)，若腎氣提前衰退，腎虛封藏功能減退，可導(dǎo)致肝氣郁滯，無法疏泄，腎精虧虛，精血不足，造成肝郁血虛，經(jīng)水不行，常表現(xiàn)為月經(jīng)量少、閉經(jīng)、精神抑郁、暴躁易怒等[5]。腎精不足是卵巢早衰的基本病機[6]。治療肝郁腎虛型卵巢早衰以疏肝活血、補益腎精為主要治則。本研究所用的毓麟衍宗湯，方中柴胡疏肝解郁，鹿角膠溫補肝腎、益精養(yǎng)血，二者搭配可調(diào)暢肝氣、活血、補腎益精血，共為君藥。川芎、郁金行氣開郁、活血祛瘀，與柴胡相配伍可加強行氣疏肝的功效；菟絲子補益肝腎；仙茅溫補腎陽；熟地黃養(yǎng)血滋陰，補腎益髓；枸杞子滋陰補腎，填精益髓；黃芪補中益氣；刺蒺藜疏肝解郁、平肝潛陽，以上均為臣藥，協(xié)同君藥補腎益精、疏肝解郁、活血行氣。佐以當(dāng)歸、黨參、白芍、山藥補血活血、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、健脾補腎。諸藥配伍，共奏健脾疏肝、滋補腎精、補血活血的功效。有藥理學(xué)研究指出，仙茅提取物具有雌激素樣活性[7]。菟絲子、當(dāng)歸具有抑制血小板聚集、抗細胞凋亡的作用，并可改善卵巢組織微環(huán)境[8]。菟絲子還具有類雌激素樣活性，可以改善下丘腦-垂體促性腺功能和卵巢分泌功能，有助于卵泡發(fā)育[9]。當(dāng)歸多糖具有增強免疫力、改善內(nèi)分泌、抗炎以及提高機體抗氧化能力的作用，進而對卵巢早衰的發(fā)展具有抑制作用[10]。柴胡對神經(jīng)-內(nèi)分泌軸的異常具有一定的調(diào)節(jié)作用，進而也對女性月經(jīng)周期、黃體的生成以及性腺發(fā)育和性激素的分泌產(chǎn)生影響[11]。熟地黃具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、促進造血、調(diào)節(jié)子宮平滑肌的作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組。提示毓麟衍宗湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療肝郁腎虛型卵巢早衰可取得不錯的療效，有效減輕患者的癥狀。有臨床研究文獻指出，采用激素序貫療法結(jié)合補腎活血方治療卵巢早衰的有效率為82.42%，高于單純采用激素序貫療法治療者（60.44%）[13]，與本研究所得的結(jié)果一致，均提示將激素序貫療法與中藥方劑聯(lián)合用于治療卵巢早衰患者，可獲得更佳的臨床治療效果。

E2是臨床常用來評價卵泡生長發(fā)育和卵巢儲備功能的指標，卵巢早衰患者的E2水平升高，意味著卵巢功能改善[14]。而FSH、LH 是評價卵巢功能的常用指標，兩者水平升高，提示卵巢儲備功能下降[15]。子宮內(nèi)膜厚度和竇卵泡數(shù)均是反映卵巢功能的指標，子宮內(nèi)膜厚度的增加和月經(jīng)復(fù)潮率的提升均有助于維持子宮的正常形態(tài)和月經(jīng)的規(guī)律性，對卵巢早衰患者卵巢功能的恢復(fù)具有積極作用。竇卵泡數(shù)與卵巢儲備功能呈正相關(guān)，竇卵泡數(shù)增加則提示卵巢儲備能力增強。有研究指出，下丘腦-垂體-卵巢軸可以維持女性正常的生育功能，并調(diào)控FSH、LH、E2，促進卵泡發(fā)育[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇片、黃體酮膠囊均有助于月經(jīng)周期的調(diào)整和子宮內(nèi)膜的成熟，可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，并有助于卵巢功能的改善[17]。這與本研究結(jié)果相似。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，E2水平的提高，可以激活c-Myc 表達，進而調(diào)節(jié)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）表達，從而對卵巢顆粒細胞的增殖和卵母細胞的成熟具有促進作用[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組FSH、LH 水平均低于對照組，E2水平、子宮內(nèi)膜厚度值、月經(jīng)復(fù)潮率均高于對照組，竇卵泡數(shù)多于對照組，提示加用毓麟衍宗湯治療可更為有效地調(diào)節(jié)肝郁腎虛型卵巢早衰患者的FSH、LH、E2水平，改善卵巢功能，提升卵巢儲備能力。本研究結(jié)果還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示毓麟衍宗湯聯(lián)合西藥治療肝郁腎虛型卵巢早衰的安全性良好。

綜上所述，將毓麟衍宗湯與雌孕激素序貫療法聯(lián)合應(yīng)用于肝郁腎虛型卵巢早衰患者的治療中，可有效改善患者的臨床癥狀和卵巢功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失調(diào)狀態(tài)，促進月經(jīng)來潮，安全性良好，值得借鑒與在臨床推廣。本研究仍存在一定局限性，關(guān)于毓麟衍宗湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療肝郁腎虛型卵巢早衰患者的具體作用機制并未完全明確，后續(xù)可通過大量研究或相關(guān)動物實驗來進一步探究毓麟衍宗湯與雌孕激素序貫療法對肝郁腎虛型卵巢早衰患者的具體作用機制。