固本化瘀周期療法對圍絕經(jīng)期崩漏患者卵巢功能的影響

方圓，葉詠菊，江偉華

麗水市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 麗水 323000

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸下降，下丘腦－垂體-卵巢軸功能紊亂，雌激素、孕激素水平下降，在此過程中極易出現(xiàn)異常子宮出血，據(jù)報道，圍絕經(jīng)期女性的所有婦科疾病咨詢中，異常子宮出血約占70%以上[1]，且治療后復(fù)發(fā)率高，可引起繼發(fā)性感染、貧血、精神負(fù)擔(dān)甚至子宮切除[2]，嚴(yán)重影響廣大女性的生活及身心健康，給病人帶來極大困擾，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，本病發(fā)病率為11%～13%[3]。圍絕經(jīng)期無排卵性異常子宮出血屬中醫(yī)崩漏范疇，崩漏指月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量均嚴(yán)重紊亂，經(jīng)血非時而下，或暴下不止或淋漓不盡。引起崩漏的原因很多，外感六淫、七情內(nèi)傷、飲食勞倦、房事不節(jié)等均可致沖任損傷，經(jīng)血失約而致崩漏，是婦科疑難病之一。女子七七則腎氣虛衰、天癸漸竭，沖任失約而不能固攝經(jīng)血，血不歸經(jīng)、瘀阻沖任而極易發(fā)為崩漏，圍絕經(jīng)期崩漏以脾腎虧虛、瘀血內(nèi)阻最為常見，治宜補腎健脾，益氣固本，化瘀止血。固本化瘀周期療法聯(lián)合地屈孕酮片臨床用于圍絕經(jīng)期崩漏效果較好，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡45～55 歲；生命體征平穩(wěn)；符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中異常子宮出血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]、《中醫(yī)婦科臨床診療指南（試行）》[6]中崩漏脾氣虛證、腎氣虛證、血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：陰道流血量多或淋漓不止，色淡紅，質(zhì)稀，有血塊，面色白，氣短懶言，神倦乏力，頭暈耳鳴，腰酸腿軟，小腹刺痛或有積塊，大便溏薄，尿頻，舌質(zhì)淡、有瘀點，脈沉澀；自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)血紅蛋白＜90 g/L；合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；合并惡性腫瘤、精神疾病者；生殖系統(tǒng)畸形、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、盆腔炎性疾病者；放置曼月樂環(huán)或3 個月內(nèi)使用性激素類藥物治療者。

1.3 一般資料選取麗水市中醫(yī)院2020 年5 月—2022 年5 月門診患者共80 例。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分成2 組各40 例。2 組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）符合正態(tài)分布，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2 組年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、病程均不符合正態(tài)分布，經(jīng)秩和檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2 組貧血比例、子宮肌瘤比例、卵巢手術(shù)史比例、宮內(nèi)節(jié)育器等情況經(jīng)χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2 組一般資料比較

表2 2 組止血療效比較 例

2 治療方法

2.1 對照組地屈孕酮片（雅培貿(mào)易有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20170221，規(guī)格：10 mg/片），每次10 mg，每天2 次，口服，連服15 d 后停藥，其后，每次月經(jīng)第15 天開始口服，連服10 d，連續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。若有貧血者予多糖鐵復(fù)合物膠囊糾正貧血[優(yōu)銳醫(yī)藥科技（上海）有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20150626，規(guī)格：150 mg/片]，每次150 mg，每天1 次，口服。

2.2 治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用固本化瘀周期療法?；痉焦瘫净鰷?，處方：炙黃芪30 g，太子參20 g，炒白術(shù)、白芍各15 g，山茱萸、炒牡丹皮各10 g，三七粉3 g，陳皮、甘草各6 g。月經(jīng)或崩漏期加益母草30 g，川牛膝15 g，獨一味5 g，行氣活血，祛瘀生新；血止后加杜仲、女貞子各10 g，旱蓮草、桑寄生各15 g，補腎益氣，養(yǎng)血填精。每天1 劑，水煎取汁400 mL，分2 次服用，連續(xù)治療3 個月經(jīng)周期，觀察療效及癥狀變化。

治療結(jié)束后觀察隨訪3 個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①止血療效。治療15 天后觀察陰道出血情況。②卵巢功能。觀察2 組治療前后促卵泡生成素（FSH）、FSH/促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗繆勒管激素（AMH）情況。③安全性觀察指標(biāo)。治療前后監(jiān)測患者一般生命體征：體溫、脈搏、呼吸、血壓，并觀察服藥期間及服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄相關(guān)情況，以客觀評價藥物的安全性。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS24.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，使用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜5 則采用Fisher 精確檢驗；等級資料采用曼-惠特尼檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)止血療效標(biāo)準(zhǔn)擬定如下。治愈：陰道血止；有效：陰道出血量較前有所減少，但仍有出血；無效：陰道出血無明顯改善。

4.2 2 組止血療效比較見表1。治療15 天后，止血療效總有效率治療組92.5%，對照組87.5%，2 組總有效率比較，經(jīng)Fisher 精確檢驗，P=0.712，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但2 組止血療效經(jīng)曼-惠特尼檢驗，Z=-3.814，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組療效優(yōu)于對照組。

4.3 2 組治療前后FSH、FSH/LH 比較見表3。治療前，2 組FSH、FSH/LH 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組FSH、FSH/LH 均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組FSH 高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組FSH/LH 治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組FSH、FSH/LH 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示治療組降低FSH、FSH/LH 優(yōu)于對照組。

表3 2 組治療前后FSH、FSH/LH 比較（）

表3 2 組治療前后FSH、FSH/LH 比較（）

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4.4 2 組治療前后E2、AMH 比較見表4。治療前，2 組E2、AMH 分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組AMH升高，治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組E2治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組E2、AMH 均低于治療前，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組E2、AMH 均高于對照組，2 組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示治療組療效優(yōu)于對照組。

4.5 安全性評價在治療過程中，治療組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)有乳房脹痛1 例次，頭暈1 例次，腹瀉1 例次，精神焦慮1 例次；對照組發(fā)生藥物不良反應(yīng)有乳房脹痛1 例次，惡心1 例次，頭痛1 例次。2 組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%和7.5%，經(jīng)Fisher 精確檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

圍絕經(jīng)期也稱絕經(jīng)過渡期，是女性生殖功能衰老的一個生理變化階段，包括從絕經(jīng)前開始出現(xiàn)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床癥狀的變化至最后一次月經(jīng)后1 年[7]。圍絕經(jīng)期崩漏是臨床常見病，臨床上以排卵障礙型最為多見，性激素水平紊亂是引起圍絕經(jīng)期無排卵性異常子宮出血主要原因之一[8]，由于性激素對下丘腦－垂體－卵巢軸的正反饋作用下降，卵泡因老化對促性腺激素的刺激不敏感，不能發(fā)育至成熟排卵[9]。治療第一要務(wù)是止血，最快速的方法就是診刮術(shù)，既能快速止血，還能明確子宮內(nèi)膜病理診斷[4]。除了診刮術(shù)，手術(shù)治療常包括宮腔鏡檢查下子宮內(nèi)膜活檢、子宮內(nèi)膜去除術(shù)及子宮切除術(shù)[10]。圍絕經(jīng)期女性的無排卵周期頻率逐漸增加，因而最早缺乏的是孕激素。孕激素子宮內(nèi)膜脫落法適用于血紅蛋白＞90 g/L，生命體征平穩(wěn)且無禁忌證的圍絕經(jīng)期患者。地屈孕酮是一種天然孕激素，可用于治療內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病，如先兆流產(chǎn)、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、不孕癥，應(yīng)用于圍絕經(jīng)期異常子宮出血，發(fā)現(xiàn)其可縮短止血時間、改善性激素水平，提高子宮動脈的平均血流量、血流速度，改善局部微循環(huán)，更有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)[11-12]。但圍絕經(jīng)期崩漏極易復(fù)發(fā)，診刮后再次陰道流血就診者并不少見，因此，保護卵巢功能、預(yù)防復(fù)發(fā)是治愈本病的另一關(guān)鍵，也是治療難點。

本研究結(jié)果顯示，采用固本化瘀周期療法結(jié)合地屈孕酮片治療圍絕經(jīng)期崩漏，其止血療效明顯優(yōu)于對照組單純使用地屈孕酮片。與對照組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著降低FSH、FSH/LH 水平，提高AMH 水平，而對照組患者AMH、E2水平明顯下降，說明卵巢功能隨著年齡增長逐漸下降，而中西醫(yī)結(jié)合治療可相對提高E2水平（與對照組相比較），調(diào)節(jié)卵巢功能。綜上數(shù)據(jù)表明中西醫(yī)結(jié)合治療能彌補單純使用孕激素的不足，提示補腎填精、健脾益氣之劑可調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮軸，從而保護卵巢功能、預(yù)防崩漏復(fù)發(fā)，進(jìn)而減少貧血、手術(shù)等并發(fā)癥的風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，經(jīng)水出諸腎，腎為封藏之臟，子宮的藏泄受到腎的調(diào)節(jié)，腎氣充盛，則子宮藏泄有度。腎虛是引起崩漏的根源，圍絕經(jīng)期女性腎氣漸衰，導(dǎo)致封藏失司、沖任失固，不能制約經(jīng)血而使經(jīng)血非時而下。劉完素提出“天癸已絕，乃屬太陰經(jīng)也”，圍絕經(jīng)期屬天癸既行將絕者，經(jīng)孕產(chǎn)乳耗傷氣血，當(dāng)培補后天，脾腎兩虛是致病之本，圍絕經(jīng)期崩漏當(dāng)從脾腎論治，有兩項系統(tǒng)評價顯示補腎法[13]、健脾法[14]治療崩漏的總有效率高于西藥組。崩漏患者大多病程長，或兼夾癥瘕、虛勞等疾病，虛實夾雜，單純使用止血類中藥，易止血留瘀，致出血淋漓不盡，因此，諸多醫(yī)家曾提出“血瘀致崩”的觀念，認(rèn)為瘀血阻滯胞宮經(jīng)絡(luò)，使新血不得歸經(jīng)而出現(xiàn)崩漏。故本研究采用固本化瘀周期療法，以補腎健脾益氣、化瘀固沖止血為治法。針對本虛，主要是補脾益腎；針對瘀血，要靈活運用“通因通用”的理論，即活血化瘀疏通，瘀去新生。方中炙黃芪、太子參、炒白術(shù)健脾益氣攝血，黃芪具有止血功能，能夠提高機體免疫力，建立血管內(nèi)皮自我保護機制，增加纖維蛋白原，縮短凝血酶原時間及部分凝血活酶時間[15]；山茱萸、杜仲、桑寄生、女貞子、旱蓮草補腎填精、固沖止血，白芍養(yǎng)血斂陰，有研究發(fā)現(xiàn)白芍可調(diào)節(jié)內(nèi)源性激素水平，改善卵巢功能而促進(jìn)止血[16-17]；《本草綱目》記載三七可“止血散血定痛，主崩中經(jīng)水不止”，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，三七中含有多種成分，其中皂苷是其發(fā)揮活血化瘀作用的主要物質(zhì)，具有增加血小板，收縮血管，促進(jìn)凝血酶的生成，減少出血的作用[18]；牡丹皮善清血熱，而又活血，因而有涼血散瘀的功效，使血流暢而不留瘀，血熱清而不妄行；獨一味可活血、行瘀、消腫、止血；三七、炒牡丹皮、獨一味合用可祛除離經(jīng)之血，血止不留瘀；益母草活血化瘀通經(jīng)，川牛膝引氣血下行，經(jīng)期兩者合用可使瘀血下行而去，事半功倍；陳皮理氣健脾；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，既可補腎健脾以固本，又可化瘀止血，標(biāo)本兼治，切對病機。

中醫(yī)在治療排卵障礙性異常子宮出血的過程中應(yīng)用廣泛，中西醫(yī)結(jié)合治療原則是中西醫(yī)優(yōu)勢互補，縮短療程，提高療效，改善患者生活質(zhì)量，需根據(jù)患者年齡、癥狀、貧血程度、有無生育需求及病證分型等制定不同的中西醫(yī)結(jié)合止血和調(diào)整周期方案[19-20]。筆者對圍絕經(jīng)期崩漏患者采用固本化瘀周期療法聯(lián)合地屈孕酮片治療，具有較好的調(diào)整月經(jīng)周期和止血作用，并且可有效改善卵巢功能、預(yù)防復(fù)發(fā)，副作用少，且在治療過程中，發(fā)現(xiàn)其對更年期相關(guān)癥狀，如潮熱、多汗、腰酸等癥狀均有不同程度的緩解，值得臨床運用。