補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療糖尿病腎病臨床研究

羅林峰，周先富，姜毅，喻敏，徐利鴛，劉春雅

衢州市人民醫(yī)院，浙江 衢州 324000

糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，早期主要病理改變?yōu)槟I小球濾過率升高，腎小球毛細(xì)血管基膜變厚以及腎小球系膜區(qū)變寬；后期主要病理表現(xiàn)為腎小球濾過率降低，腎小管間質(zhì)和腎小球纖維化[1]。若不及時采取治療措施，可誘發(fā)腎功能衰竭和尿毒癥。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療糖尿病腎病早期以控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、降血壓、改善微循環(huán)等措施為主，發(fā)展至腎功能衰竭時期則需給予腎移植、血液透析等方法干預(yù)，雖能暫時緩解臨床癥狀，但遠(yuǎn)期療效仍有待提高。中醫(yī)藥在治療糖尿病腎病和預(yù)防疾病進展方面有著獨特的優(yōu)勢，強調(diào)辨證論治和整體觀，可整體調(diào)理臟腑功能，且不良反應(yīng)少。中醫(yī)認(rèn)為本病雖然在不同的病程階段病機有所不同，但多認(rèn)為腎元虧虛、濁瘀阻絡(luò)的病機貫穿于疾病發(fā)展始終，因此筆者提出采用補腎泄?jié)岱ㄟM行治療。既往研究證實，在常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎泄?jié)岱ㄖ委熌軌虍a(chǎn)生協(xié)同治療作用，減輕微血管病變，抑制腎組織纖維化，提高臨床療效[2-3]。但既往研究未明確補腎泄?jié)岱▽μ悄虿∧I病患者血糖、血脂、癥狀和體征的影響，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，重點觀察補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療腎虛濁蘊型糖尿病腎病對上述指標(biāo)的影響。結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]中的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。有糖尿病病史；出現(xiàn)大量白蛋白尿，3～6 個月內(nèi)復(fù)查，3 次結(jié)果中有2 次顯示尿白蛋白/肌酐比值＞300 mg/g，或24 h 尿蛋白定量＞0.5 g；排除患有高血壓、感染、發(fā)熱、心力衰竭等疾病。參照Mogensen 糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)[5]進行分期：Ⅰ期為腎小球高濾過期；Ⅱ期為正常白蛋白尿期；Ⅲ期為早期糖尿病腎病期；Ⅳ期為臨床糖尿病腎病期；Ⅴ期為腎功能衰竭期。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[6]擬定腎虛濁蘊證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥包括小便清長或頻數(shù)，尿液渾濁如脂膏，疲乏，納呆；次癥包括腰膝酸軟，肢體浮腫，少尿，面色蒼白；舌質(zhì)淡、苔薄白，脈細(xì)帶滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡20～75 歲；2 型糖尿病患者；符合以上糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照Mogensen 糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)屬Ⅲ期或Ⅳ期；符合腎虛濁蘊證辨證標(biāo)準(zhǔn)；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)既往1 個月出現(xiàn)過糖尿病非酮癥高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒；合并原發(fā)性腎臟疾?。缓喜⒚谀蛳到y(tǒng)感染；合并造血系統(tǒng)疾??；合并精神系統(tǒng)疾病；合并自身免疫系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤；處于哺乳期、妊娠期。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)治療過程中發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥；主動要求退出臨床試驗。

1.6 一般資料選擇2020 年5 月—2021 年8 月在衢州市人民醫(yī)院接受診治的96 例腎虛濁蘊型糖尿病腎病患者。按照隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組48 例。觀察組男35 例，女13 例；年齡23～73 歲，平均（58.71±5.77）歲；糖尿病病程2～15 年，平均（6.71±1.05）年；糖尿病腎病病程1～6 年，平均（2.50±0.87）年；糖尿病腎病分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期14 例。對照組男34 例，女14 例；年齡24～72 歲，平均（58.67±5.35）歲；糖尿病病程3～16 年，平均（6.72±1.05）年；糖尿病腎病病程1～5 年，平均（2.53±0.85）年；糖尿病腎病分期：Ⅲ期35 例，Ⅳ期13 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療期間均未出現(xiàn)脫落病例。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 對照組予現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癥治療方案。①日常生活指導(dǎo)。低脂、低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，可根據(jù)個人情況補充α-酮酸，每天進行適量有氧運動，戒煙戒酒。②控制血糖：口服格列本脲片（北京太洋藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020883，規(guī)格：0.25 g/片），每次0.25 g，每天3 次，餐前服用；鹽酸二甲雙胍片（昆山培力藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021473，規(guī)格：0.5 g/片），每次0.5 g，每天2 次，餐前服用；必要時使用胰島素治療，使餐后2 h 血糖＜7.8 mmol/L。③調(diào)節(jié)血脂：辛伐他汀片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000009，規(guī)格：20 mg/片），每次20 mg，每天1 次，睡前服用。④調(diào)節(jié)血壓：厄貝沙坦片（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040996，規(guī)格：0.15 g/片），每次服用0.15 g，每天1 次，使血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）內(nèi)。以上藥物連續(xù)服用8 周。

2.2 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎泄?jié)岱街委煛Ｌ幏剑狐S芪、山藥各20 g，莬絲子、山萸肉、白芍、沙苑子、大黃、積雪草各15 g，丹參、茯苓各10 g，水蛭、炙甘草各6 g。隨癥加減：肢體水腫嚴(yán)重者，加豬苓10 g；兼見陽虛者，加肉蓯蓉、淫羊藿各15 g；兼見陰虛者，加女貞子、熟地黃各15 g；兼見濕熱者，加蒲公英、白花蛇舌草各10 g。每天1 劑，水煎煮取汁200 mL，早晚各服1 次，連續(xù)服用8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]對中醫(yī)癥狀和體征進行賦分。主癥小便清長或頻數(shù)、小便渾濁、疲乏采用4 個等級評估，評分標(biāo)準(zhǔn)：0 分（正常）、2 分（輕度）、4 分（中度）、6 分（重度）；次癥腰膝酸軟、面色蒼白、肢體浮腫采用4 個等級評估，評分標(biāo)準(zhǔn)：0 分（正常）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度）。于治療前和治療8 周后評定。②血糖指標(biāo)。采集患者晨起空腹靜脈血以及餐后2 h 靜脈血各3 mL，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖、餐后2 h 血糖，使用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白。分別于治療前和治療8 周后檢測。③血脂指標(biāo)。采集患者晨起空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀檢測甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及總膽固醇（TC）。分別于治療前和治療8 周后檢測。④腎功能指標(biāo)。采集患者的尿液和血液樣本，經(jīng)相關(guān)處理后，使用全自動生化分析儀檢測尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h 尿蛋白定量。分別于治療前和治療8 周后檢測。⑤安全性評價。分別于治療前和治療8 周后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能及心電圖，并記錄2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[6]擬定。顯效：臨床癥狀基本消失，血糖水平恢復(fù)正?；蜉^治療前下降≥30%，24 h 尿蛋白定量較治療前下降≥50%，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血糖水平和24 h 尿蛋白定量均有所下降，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，血糖水平、24 h 尿蛋白定量無變化。治療8 周后評定療效。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組總有效率87.50%，對照組總有效率64.58%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.918，P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組小便清長或頻數(shù)、小便渾濁、疲乏、腰膝酸軟、面色蒼白、肢體浮腫評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組6 項證候評分均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組各項評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白均較治療前下降（P＜0.05），觀察組各項指標(biāo)均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較（）

表3 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較見表4。治療前，2 組TG、LDL-C、HDL-C、TC 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組TG、LDL-C、TC 均較治療前下降（P＜0.05），HDL-C 均較治療前升高（P＜0.05）。觀察組TG、LDL-C、TC 均低于對照組（P＜0.05），HDL-C 高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（） mmol/L

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（） mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較見表5。治療前，2 組尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h 尿蛋白定量均較治療前下降（P＜0.05），觀察組以上指標(biāo)值均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表5 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.7 安全性評價2 組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能及心電圖均未出現(xiàn)異常。對照組發(fā)生惡心、乏力各2 例，腹瀉1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.42%（5/48）；觀察組發(fā)生惡心、乏力及腹瀉各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%（3/48）。2 組不良反應(yīng)癥狀均較輕，待用藥結(jié)束后均自行緩解。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

糖尿病腎病歸屬于中醫(yī)學(xué)關(guān)格、水腫、消渴等疾病范疇，病機屬本虛標(biāo)實，病情發(fā)展呈動態(tài)化過程。糖尿病階段，病機以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，陰虛燥熱耗氣傷津，致氣陰兩虛。病情日久遷延，陰損及陽，致陰陽兩虛，臟腑功能虛損，固攝失職，進而產(chǎn)生瘀血、濕邪、痰濁等病理產(chǎn)物，蓄積于體內(nèi)，循經(jīng)入絡(luò)，損傷腎臟，致腎氣虧虛，腎絡(luò)瘀阻，精微滲漏，形成蛋白尿；另外，腎虛及脾，脾腎兩虛，致水濕運化失司，外泛于肌膚，發(fā)為水腫；濕濁壅阻，腎陽虧虛，蒸化無權(quán)，開闔不利，故見關(guān)格。因此，腎元虧虛、濁瘀阻絡(luò)是糖尿病腎病的主要病機，治宜采用補腎固元、泄?jié)峄钛ā１狙芯渴褂玫难a腎泄?jié)岱街?，黃芪、山藥共為君藥，其中黃芪有補氣固表、消腫利水泄?jié)嶂?；山藥有補腎健脾、固精生津之功。莬絲子、山萸肉、白芍、沙苑子共為臣藥，莬絲子、山萸肉均為平補陰陽之品，莬絲子滋肝補腎、固精縮尿；山萸肉補肝益腎、固脫收澀，與莬絲子合用，可增強補腎益精之功；白芍調(diào)經(jīng)養(yǎng)血、斂陰止汗；沙苑子補腎助陽、固精澀精。大黃、積雪草、茯苓、丹參、水蛭共為佐藥，大黃活血逐瘀、解毒涼血、瀉熱通腸，而逐瘀、解毒、瀉熱均有助于泄?jié)幔环e雪草活血化瘀、消腫解毒；茯苓健脾寧心、滲濕利水泄?jié)?；丹參活血祛瘀、消癰泄?jié)?、通?jīng)止痛；水蛭破血逐瘀、消腫通絡(luò)。炙甘草補脾益氣、清熱解毒，調(diào)和藥性，為使藥。諸藥合用，共奏補腎固元、泄?jié)峄钛Α，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪所含的多糖、黃酮類、皂苷類等成分具有增強機體免疫力、保護腎組織、調(diào)節(jié)血壓、胰島素增敏、抗氧化應(yīng)激、防治糖尿病并發(fā)癥的作用[8]；山藥所含的多糖、微量元素有調(diào)血脂、降血糖、抗氧化及增強機體免疫力的作用[9]；山萸肉有調(diào)血脂、降血糖、抗氧化及抗炎的作用[10]；白芍含有的芍藥苷、芍藥總苷有抗血栓、抗炎、降血糖、調(diào)血脂的作用[11]；沙苑子含有的三萜類、黃酮類成分有調(diào)節(jié)血壓和血脂、抗氧化、抗血小板凝聚、改善血液流變學(xué)的作用[12]；大黃含有的大黃鞣質(zhì)、大黃素等成分有抗氧化應(yīng)激、抗炎、改善腎臟功能、降低血液黏稠度、改善局部微循環(huán)、調(diào)血脂及調(diào)節(jié)機體免疫力的作用[13]；積雪草苷能夠降低糖化血紅蛋白和空腹血糖，升高胰島素水平，對糖尿病具有治療作用[14]；茯苓所含的多糖類、醇提取物成分有抗炎、利尿、調(diào)節(jié)免疫功能、保護腎功能、降血糖、調(diào)血脂以及治療急性腎損傷的作用[15]；丹參及其提取物有抗血栓、抗凝血、改善微循環(huán)、降壓、調(diào)血脂、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫力、保護腎功能、胰島素增敏等作用[16]；水蛭有調(diào)節(jié)脂代謝、抑制脂質(zhì)浸潤、抗凝血、改善血液流變學(xué)、保護血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及抗纖維化的作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖、TG、TC 及LDL-C 水平均較治療前降低，HDL-C 均較治療前升高；觀察組上述血脂、血糖指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于對照組。提示補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療糖尿病腎病，能夠進一步調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂狀態(tài)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，補腎泄?jié)岱街械纳剿帯⑸捷侨?、白芍、沙苑子、積雪草、茯苓等多種中藥具有良好的降血糖、調(diào)血脂作用，能夠有效調(diào)整糖尿病腎病患者體內(nèi)的糖脂代謝紊亂狀態(tài)。

尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h 尿蛋白定量是常見的腎功能指標(biāo)，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是誘發(fā)糖尿病腎病的始動原因，腎小球濾過功能伴隨內(nèi)皮細(xì)胞受損的加重而不斷下降，大分子蛋白質(zhì)進入到血液和尿液中，導(dǎo)致尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h 尿蛋白定量升高。本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組尿素氮、血肌酐、尿白蛋白排泄率及24 h 尿蛋白定量均較治療前下降，觀察組上述腎功能指標(biāo)值均低于對照組，提示補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療，能夠進一步改善糖尿病腎病患者的腎功能。觀察組6 項中醫(yī)證候評分均低于對照組，總有效率高于對照組，2 組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，進一步證實補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療糖尿病腎病療效顯著，不良反應(yīng)少。

綜上所述，補腎泄?jié)岱铰?lián)合常規(guī)療法治療腎虛濁蘊型糖尿病腎病患者能夠有效控制血糖，調(diào)節(jié)血脂異常，改善腎功能，有助于延緩疾病進展，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但本研究并未明確補腎泄?jié)岱街委熌I虛濁蘊型糖尿病腎病的具體作用機制，尚需后期臨床試驗深入研究。