三拗片聯(lián)合特布他林治療咳嗽變異性哮喘臨床研究

陳琴，柳桂菊，趙青青，潘炯偉

麗水市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 麗水 323000

咳嗽變異性哮喘是一種多發(fā)于春秋季節(jié)的特殊型哮喘，主要或者唯一癥狀為持續(xù)性咳嗽[1]。該病屬于慢性疾病，治療難度較大。臨床中多采用特布他林控制病情，該藥是一種β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能夠擴(kuò)張氣管，緩解氣道痙攣[2]。有研究表明，長(zhǎng)期服用特布他林的遠(yuǎn)期療效并不理想，易反復(fù)發(fā)作，同時(shí)還具有一定毒副作用[3]。因此，探索中西醫(yī)結(jié)合方法治療咳嗽變異性哮喘，對(duì)改善患者癥狀，提高用藥安全性具有重要意義。三拗片是臨床常用中成藥，具有宣肺、解表、止咳的功效，對(duì)治療哮喘、咳嗽、呼吸道感染等病癥具有良好效果[4]。本研究采用三拗片聯(lián)合特布他林治療咳嗽變異性哮喘，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)性慢性咳嗽，且持續(xù)時(shí)間＞4 周；時(shí)常于運(yùn)動(dòng)時(shí)、夜間、晨起咳嗽加重；抗哮喘藥物診斷性治療有效；經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；排除其他原因引起的慢性咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[6]、《中醫(yī)兒科臨床診斷指南·小兒咳嗽變異性哮喘（制訂）》[7]中關(guān)于風(fēng)寒襲肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽、陣發(fā)性嗆咳，以夜間、晨起較為明顯；次癥：少痰或無(wú)痰、流鼻涕、咽癢；舌脈：舌質(zhì)淡紅、苔白，脈浮緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)研究所用藥物無(wú)過(guò)敏或禁忌證；使用抗哮喘藥物治療有效；患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)具有嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官疾病者；依從性差，不能按照醫(yī)囑規(guī)范用藥者；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 一般資料選取2020 年3 月—2022 年3 月于麗水市人民醫(yī)院治療的80 例咳嗽變異性哮喘患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40 例。對(duì)照組男22 例，女18 例；年齡25～60 歲，平均（42.35±7.82）歲；病程2～6 個(gè)月，平均（4.28±1.12）個(gè)月。治療組男23 例，女17 例；年齡24～60 歲，平均（41.87±7.68）歲；病程3～6 個(gè)月，平均（4.46±1.18）個(gè)月。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

2 治療方法

所有患者在入院后均進(jìn)行相關(guān)檢查，并給予止咳、平喘、化痰等常規(guī)基礎(chǔ)治療。

2.1 對(duì)照組給予硫酸特布他林吸入用溶液（河北仁和益康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203612）霧化吸入，每次2.5 mg，每天3 次，連續(xù)治療14 d。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予三拗片（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090708）口服，每次2 片，每天3 次，連續(xù)治療14 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評(píng)分。于治療前后根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，主癥（咳嗽）按照無(wú)、輕（偶有短暫咳嗽）、中（咳嗽頻繁，輕度影響睡眠和日常生活）、重（咳嗽頻繁，嚴(yán)重影響睡眠和日常生活）分別計(jì)為0、1、2、3 分；次癥（少痰或無(wú)痰、流鼻涕、咽癢）按照無(wú)、有分別計(jì)為0、1 分；分?jǐn)?shù)越高表明證候越嚴(yán)重。②肺功能指標(biāo)。于治療前后采用HI-101 型肺功能儀對(duì)用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼吸容積（FEV1）、最大呼吸流量（PFE）等進(jìn)行檢測(cè)。③血清炎癥指標(biāo)。于治療前后采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。④生活質(zhì)量。于治療前后采用萊斯特咳嗽問(wèn)卷調(diào)查表（LCQ）[9]評(píng)估咳嗽對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，該量表分為生理、心理、社會(huì)3 個(gè)維度，分?jǐn)?shù)越高表明咳嗽對(duì)生活質(zhì)量的影響越小。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。咳嗽等證候評(píng)分、肺功能指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、年齡等計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；性別、臨床療效等計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《哮喘病診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]評(píng)估治療效果。臨床痊愈：臨床癥狀消失，肺功能檢測(cè)結(jié)果正常；顯效：咳嗽、哮喘等癥狀明顯減輕，肺功能檢測(cè)結(jié)果基本正常；有效：咳嗽、哮喘等癥狀減輕，肺功能檢測(cè)結(jié)果有所改善；無(wú)效：咳嗽、哮喘等癥狀沒有減輕甚至加重，肺功能檢測(cè)結(jié)果無(wú)改善。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組總有效率為95.00%，對(duì)照組為75.00%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見表2。治療前，2 組咳嗽、少痰、咽癢、流鼻涕等中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述各項(xiàng)評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后肺功能比較見表3。治療前，2 組FVC、FEV1、PFE 等肺功能指標(biāo)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述各項(xiàng)指標(biāo)值均較治療前升高（P＜0.05），且治療組各項(xiàng)指標(biāo)值均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肺功能比較（）

表3 2 組治療前后肺功能比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較見表4。治療前，2 組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α、IL-4 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述3 項(xiàng)指標(biāo)均較治療前降低（P＜0.05），且治療組3項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（）

表4 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后LCQ 評(píng)分比較見表5。治療前，2 組LCQ 量表中生理、心理、社會(huì)評(píng)分及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述各項(xiàng)評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05），且治療組生理、心理評(píng)分及總分均高于對(duì)照組（P＜0.05）；而2 組社會(huì)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組治療前后LCQ 評(píng)分比較（） 分

表5 2 組治療前后LCQ 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

咳嗽變異性哮喘是一種特殊的咳嗽類型，臨床表現(xiàn)為慢性、持續(xù)性干咳，極少數(shù)患者可伴有胸悶、呼吸困難等癥狀。導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘的因素很多，環(huán)境、遺傳、內(nèi)分泌、免疫、精神等都可引發(fā)本病，對(duì)患者的身體健康造成嚴(yán)重威脅。針對(duì)咳嗽變異性哮喘多采用支氣管舒張劑進(jìn)行對(duì)癥治療，以減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能[11]。硫酸特布他林是臨床常用的支氣管舒張劑，為一種β2受體激動(dòng)劑，可作用于β2受體使平滑肌舒張，降低氣道阻力，增加肺活量。但有臨床研究表明，單一使用該藥治療本病效果有限，且停藥后易復(fù)發(fā)[12]。

咳嗽變異性哮喘歸屬于中醫(yī)學(xué)喘證、干咳等范疇。肺居上焦，為華蓋，上連口鼻，易受外邪侵入，致肺氣受損而發(fā)病。風(fēng)邪為百病之長(zhǎng)，最易侵襲上焦，常與寒、熱等病邪共同侵襲機(jī)體，從而形成風(fēng)寒、風(fēng)熱等證。風(fēng)邪侵襲肺部，肺失宣降，氣機(jī)不暢，肺氣失宣而見干咳；若風(fēng)邪侵襲肺日久，則津液不能上承于咽喉，津液運(yùn)化失司，使痰濁內(nèi)生，致肺氣不利，從而引發(fā)咳嗽[13]。故治療本病宜以宣肺平喘、祛寒化痰為主要原則。三拗片主要由麻黃、生姜、苦杏仁、甘草等組成，方中以麻黃為君藥，行宣肺平喘、散寒解表之功效；以苦杏仁為臣藥，行止咳平喘、降氣化痰之功效；以甘草為佐藥，行祛痰止咳、調(diào)和諸藥之功效；以生姜為使藥，行化痰止咳、解表散寒之功效。以上藥物聯(lián)用，共奏散寒解表、宣肺祛痰、止咳平喘之功效。

隨著現(xiàn)代生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，當(dāng)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為咳嗽變異性哮喘是一種典型心身疾病，心理及社會(huì)等因素影響病情變化。LCQ 問(wèn)卷分為心理、生理、社會(huì)3 個(gè)部分，能夠評(píng)估咳嗽變異性哮喘的治療效果及患者的心理情緒變化情況。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組，各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1、PFE 等肺功能水平均高于對(duì)照組，LCQ 量表總分高于對(duì)照組。提示采用三拗片聯(lián)合特布他林對(duì)咳嗽變異性哮喘患者進(jìn)行治療能夠提高治療效果，減輕咳嗽癥狀，改善肺功能和心理狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。但治療后2 組患者LCQ 量表中社會(huì)這一維度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因?yàn)椋环矫婵赡苁怯捎跇颖玖枯^小，導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果存在一定的偏倚；另一方面，經(jīng)治療后患者咳嗽癥狀均明顯減輕，而2 組患者（均為成年群體）可能由于全身心的投入工作及娛樂(lè)活動(dòng)而忽視輕微的咳嗽，從而出現(xiàn)對(duì)患者社會(huì)功能影響較小的結(jié)果。

嗜酸性粒細(xì)胞主要參與人體的慢性炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，其水平升高可導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘患者肺組織受損，降低肺功能，促進(jìn)炎癥進(jìn)展[14]。TNF-α 是一種關(guān)聯(lián)系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子，其可以促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)[15]。IL-4 主要由活化的T 細(xì)胞產(chǎn)生，能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)促炎癥因子，在炎癥反應(yīng)中起重要作用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α、IL-4 水平均低于對(duì)照組，提示三拗片聯(lián)合特布他林能夠降低咳嗽變異性哮喘患者的炎癥反應(yīng)。分析其原因，三拗片中的麻黃有效成分為麻黃堿，能夠抑制過(guò)敏遞質(zhì)釋放，擴(kuò)張支氣管，降低炎癥反應(yīng)，從而改善肺功能[17]；苦杏仁在經(jīng)腸道微生物酶分解后產(chǎn)生氫氯酸，能夠抑制呼吸中樞系統(tǒng)，具有止咳平喘的作用[18]；生姜的有效成分姜醇、芳香醇、生姜油等具有抗炎、抑制中樞系統(tǒng)的作用[19]；甘草的有效成分甘草甜素、甘草次酸等具有中樞性鎮(zhèn)咳、抗炎作用[20]。因此，在特布他林治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用三拗片能夠增強(qiáng)抗炎效果，從而可更好地改善患者的肺功能。

綜上所述，采用三拗片聯(lián)合特布他林治療咳嗽變異性哮喘療效顯著，能夠改善咳嗽癥狀和肺功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者心理狀態(tài)和生活質(zhì)量。