烏靈膠囊治療腦卒中后心腎不交證失眠療效觀察及對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

周梅峰

長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 長(zhǎng)興 313000

腦卒中是臨床常見(jiàn)腦血管急性病變，多數(shù)患者經(jīng)溶栓或介入治療后可挽救生命，但易出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙、失眠等后遺癥。腦卒中后失眠不僅可加重軀體癥狀，也可延緩神經(jīng)功能恢復(fù)，從而降低患者的生活質(zhì)量[1-2]，改善腦卒中后失眠對(duì)患者的預(yù)后具有重要臨床意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦卒中后失眠病位于腦，多因臟腑失調(diào)，心腎陰陽(yáng)失衡，氣血不暢，髓海不得滋養(yǎng)，神不安舍，而致不寐，辨證多為心腎不交證，治療宜以補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神為原則[3-4]。烏靈膠囊為臨床治療失眠癥的有效中成藥，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神之功效，尤其對(duì)心腎不交證失眠療效顯著[5]。本研究觀察烏靈膠囊治療腦卒中后心腎不交證失眠的臨床療效及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中有關(guān)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)病較急，局部神經(jīng)功能缺損（一側(cè)的面部麻木、肢體無(wú)力或麻木、語(yǔ)言障礙等），極少數(shù)患者為全面性的神經(jīng)功能缺損，影像學(xué)顯示責(zé)任病灶或者癥狀/體征連續(xù)24 h 以上，并排除非腦血管引起的病因及腦出血。符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[7]中有關(guān)失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床以失眠為主要癥狀，包括難以入睡，睡眠質(zhì)量差、深度淺，夢(mèng)多易醒，早醒或醒后難以再入睡，醒后仍然覺(jué)得疲憊不適，易乏力困倦、頭暈頭痛等，失眠后可引起情緒異常，容易產(chǎn)生煩躁情緒，或?qū)φＩ睢⒐ぷ鳟a(chǎn)生影響，如學(xué)習(xí)、工作效率下降，過(guò)度關(guān)注失眠及失眠結(jié)果，并排除由其他精神障礙導(dǎo)致的繼發(fā)性失眠；以上癥狀每周至少發(fā)生3 次，持續(xù)時(shí)間至少1 個(gè)月。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]中不寐之心腎不交證辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見(jiàn)心煩不寐，入睡困難，心悸多夢(mèng)，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，潮熱盜汗，五心煩熱，咽干少津，舌紅、少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合缺血性腦卒中和失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合心腎不交證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）[9]＜15 分；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[10]≥8 分；自愿參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并意識(shí)和認(rèn)知障礙者；卒中前即存在失眠者；合并癲癇發(fā)作者；肝腎功能不全者；對(duì)本研究藥物成分過(guò)敏者；近3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他方案治療者。

1.5 一般資料納入2020 年1 月—2022 年12 月長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院收治的120 例心腎不交證腦卒中后失眠患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各60 例。研究組男35 例，女25 例；年齡42～65 歲，平均（52.96±5.37）歲；病程1～6 年，平均（2.74±1.25）年；體質(zhì)量指數(shù)19.37～25.61，平均22.43±1.69。對(duì)照組男33 例，女27 例；年齡41～67 歲，平均（53.28±5.46）歲；病程1～5 年，平均（2.63±1.19）年；體質(zhì)量指數(shù)19.21～25.76，平均22.39±1.72。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予右佐匹克隆片（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120001）口服，每次3 mg，每天1 次，持續(xù)治療4 周。

2.2 研究組給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990048）口服，每次0.99 g，每天3 次，持續(xù)治療4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評(píng)分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前后對(duì)心煩不寐、入睡困難、心悸多夢(mèng)、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱、咽干少津等中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，由輕到重分別賦予0、1、2、3 分，總分0～30 分，分值越高表示證候越嚴(yán)重。②睡眠障礙。分別于治療前后采用PSQI 量表[10]對(duì)失眠程度進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙和睡眠潛伏期等7 個(gè)維度，每個(gè)維度由輕到重分別計(jì)0、1、2、3 分，分值越高表示睡眠障礙越嚴(yán)重。③血清神經(jīng)遞質(zhì)。分別于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 200 r/min，半徑12.5 cm，離心15 min，取上層血清待檢。采用美國(guó)伯樂(lè)BIO-RAD iMark 全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)5-羥色胺（5-HT）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和γ-氨基丁酸（GABA）水平。④臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用IBM SPSS24.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分變化情況評(píng)判臨床療效。痊愈：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少≥95%；顯效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少75%～94%；有效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少30%～74%；無(wú)效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。研究組總有效率為91.67%，對(duì)照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組心煩不寐、入睡困難、心悸多夢(mèng)、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱、咽干少津等中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且研究組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較[M（P25，P75）] 分

4.4 2 組治療前后PSQI 量表評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠潛伏期等PSQI量表各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組PSQI 量表中睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠潛伏期等評(píng)分均較治療前及對(duì)照組降低（P＜0.05）；對(duì)照組睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、睡眠潛伏期等評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），睡眠效率、催眠藥物評(píng)分在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后PSQI 量表評(píng)分比較[M（P25，P75）] 分

4.5 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較見(jiàn)表4。治療前，2 組血清5-HT、BDNF、GABA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述各項(xiàng)指標(biāo)水平均較治療前升高（P＜0.05），且研究組各項(xiàng)指標(biāo)水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（） ng/mL

表4 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（） ng/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表5。治療期間，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，對(duì)照組為21.67%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

失眠是腦卒中常見(jiàn)后遺癥之一，近40%的腦卒中后患者可出現(xiàn)程度不一的失眠癥狀[12]。失眠可降低患者生活質(zhì)量，不利于卒中后患者病情康復(fù)。但目前腦卒中后失眠的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)生與負(fù)責(zé)控制睡眠功能腦區(qū)組織結(jié)構(gòu)損傷、5-HT、GABA 及褪黑素等神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常有關(guān)[13]。臨床通常采用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌及活性水平的藥物治療腦卒中后失眠癥，如苯二氮類藥物（如艾司唑侖、阿普唑侖）及非苯二氮類藥物（如右佐匹克隆、唑吡坦）。上述藥物均可與GABA α 受體特異性結(jié)合并產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)，從而提高GABA 的分泌和活性水平，改善神經(jīng)元調(diào)節(jié)功能，提高睡眠質(zhì)量，且具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；然而長(zhǎng)期服藥易使相應(yīng)藥物靶點(diǎn)產(chǎn)生脫敏性，對(duì)于神經(jīng)遞質(zhì)的激活作用逐漸下降，導(dǎo)致療效難以持久，且長(zhǎng)期應(yīng)用副作用較多[14-15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦卒中后失眠歸屬于中風(fēng)后不寐范疇。腦為元神之府，若腦絡(luò)損傷，元神被擾，易發(fā)不寐。卒中后患者常素體虛弱，無(wú)以化生腎陰、腎水，腎水不足而難以上制心火，心腎不交，心火過(guò)旺，耗傷心神，神失所養(yǎng)，而致不寐，患者表現(xiàn)出心悸多夢(mèng)、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等心腎不交之癥，故治療應(yīng)以補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神為原則[16]。烏靈膠囊主要成分為烏靈菌粉，其為烏靈菌絲體經(jīng)精制而得，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神之功效，常用于治療失眠、健忘及神經(jīng)衰弱等疾病，對(duì)心腎不交證患者尤為對(duì)證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，烏靈膠囊富含多種氨基酸及微量元素，一方面可以大幅改善腦神經(jīng)元對(duì)于谷氨酸的攝取能力，進(jìn)而增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶的生物活性，有助于上調(diào)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的合成分泌水平，提高大腦皮層GABA 受體的結(jié)合能力；另一方面能夠明顯增加大腦能量的儲(chǔ)備，減少腦神經(jīng)元能量消耗，改善神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)環(huán)境狀況，對(duì)腦細(xì)胞起到營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)功能，具有神經(jīng)中樞鎮(zhèn)靜作用[17-18]。楊瀅等[19]研究顯示，烏靈膠囊治療卒中后失眠可有效改善睡眠質(zhì)量，兼具較好的療效和用藥安全性。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI 量表評(píng)分均低于對(duì)照組，表明烏靈膠囊可有效改善患者的中醫(yī)證候及睡眠質(zhì)量，提高臨床治療效果。治療后，研究組血清5-HT、BDNF、GABA 水平均高于對(duì)照組，表明烏靈膠囊可有效調(diào)節(jié)患者神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而改善睡眠質(zhì)量。治療期間，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其用藥安全性良好。

綜上所述，烏靈膠囊治療腦卒中后心腎不交證失眠患者療效肯定，可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，顯著改善中醫(yī)證候及睡眠質(zhì)量，且用藥安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。