柴胡疏肝散聯(lián)合常規(guī)療法治療老年精神分裂癥合并失眠臨床研究

王艷

衢州市第三醫(yī)院，浙江 衢州 324000

精神分裂癥是一種思維、意志行為異常且情感不協(xié)調(diào)的慢性高致殘性疾病。病程遷延難愈，且易伴發(fā)失眠，表現(xiàn)為睡眠減少、睡眠潛伏期縮短等癥狀，導(dǎo)致患者的社會(huì)功能、身體功能進(jìn)一步衰退。氨磺必利是新型的苯胺替代類(lèi)藥物，可選擇性與Ⅱ型多巴胺受體（D2）或者Ⅲ型多巴胺受體（D3）結(jié)合，抑制受體活性，進(jìn)而發(fā)揮抗精神病作用[1]。余萬(wàn)慶等[2]研究顯示，氨磺必利治療精神分裂癥的療效與奧氮平相近，但氨磺必利安全性更高。艾司唑侖片適用于精神分裂癥合并失眠患者的治療，但單獨(dú)用藥治療效果欠佳，且藥物依賴(lài)性強(qiáng)，停藥后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，不宜長(zhǎng)期、大劑量服用。精神分裂癥歸屬于中醫(yī)學(xué)癲狂范疇，其發(fā)病多與情志、氣血有關(guān)，持續(xù)情緒異常能影響臟腑功能，導(dǎo)致氣血紊亂，故本病以肝郁氣滯證常見(jiàn)。失眠與情志異常關(guān)系密切，肝主情志，怒傷肝，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)升降失常，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，發(fā)為失眠。故肝氣郁結(jié)是精神分裂癥合并失眠患者的主要病機(jī)。柴胡疏肝散具有疏肝理氣、活血止痛之效，可促進(jìn)肝氣條達(dá)[3]，適用于治療肝氣郁結(jié)型病證。因治療精神分裂癥及失眠的常用西藥不良反應(yīng)較大，用藥后依賴(lài)性強(qiáng)，停藥后病情易復(fù)發(fā)，所以不宜長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用。而中藥治療效果良好，無(wú)顯著的藥物依賴(lài)性，安全性高。筆者采用前瞻性研究方法，觀察柴胡疏肝散加減聯(lián)合常規(guī)療法治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者的臨床療效。結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)①精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。伴有基本個(gè)性改變，情感、思維、行為的分裂等癥狀；基線(xiàn)陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）總得分≥60 分；合并有免疫系統(tǒng)紊亂，患病時(shí)間＞2 年。同時(shí)滿(mǎn)足以上3 個(gè)條件可確診。②失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。以失眠為主，并伴發(fā)以下癥狀：入睡困難、多夢(mèng)易醒、醒后不眠且感到疲乏、日間頭暈、頭痛、困倦，每周發(fā)生次數(shù)≥3 次，且持續(xù)時(shí)間＞4 周。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《精神分裂癥中醫(yī)證候辨證分型標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)》[6]與《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南：中醫(yī)病證部分》[7]擬定肝氣郁結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。不寐，伴情感淡漠，生活懶散，神志呆鈍，胸部脹滿(mǎn)，善太息，脘悶噯氣，多疑多慮，自語(yǔ)或不語(yǔ)，不思飲食，舌質(zhì)淡、苔薄白膩，脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60 歲；患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)阿立哌唑口崩片、氨磺必利片及柴胡疏肝散加減方所含成分過(guò)敏；存在自殘、自殺行為；合并呼吸、內(nèi)分泌、循環(huán)等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾?。患韧邪d癇病史或嚴(yán)重腦血管病史、腦部外傷史；存在藥物依賴(lài)性；妊娠期及哺乳期婦女。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)依從性差，不按研究方案接受治療；患者要求退出研究；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件，不宜繼續(xù)參加研究。

1.6 一般資料納入2020 年12 月—2022 年1 月衢州市第三醫(yī)院精神科收治的96 例肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成2 組各48 例。試驗(yàn)組男26 例，女22 例；年齡60～85 歲，平均（69.74±8.03）歲；病程3～10 年，平均（5.16±0.77）年。對(duì)照組男27 例，女21 例；年齡60～88 歲，平均（68.92±7.95）歲；病程3～11 年，平均（5.22±0.81）年。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)衢州市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（SYLW-2020-003）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予對(duì)癥支持療法和常規(guī)用藥治療。對(duì)癥支持療法由家屬引導(dǎo)患者完成，如日常生活鍛煉指導(dǎo)、肢體運(yùn)動(dòng)功能指導(dǎo)等，并給予艾司唑侖片（上海上藥信誼藥廠(chǎng)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021534，規(guī)格：1 mg/片），每天遵醫(yī)囑服用1～2 mg，睡前服，連續(xù)治療4 周。氨磺必利片（深圳市泛谷藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203564，規(guī)格：200 mg/片），初始口服劑量為每天200 mg，根據(jù)患者病情，2 周內(nèi)調(diào)整劑量為每天800～1 200 mg。

2.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服柴胡疏肝散加減方治療。處方：煅龍骨（先煎）30 g，柴胡、首烏藤各20 g，炒酸棗仁15 g，陳皮、香附、炒枳殼、炒白芍、當(dāng)歸、蜜遠(yuǎn)志、石菖蒲、合歡皮各10 g，炒梔子9 g，川芎、丹參各7 g，炙甘草4 g，甜葉菊1 g。兼脾氣虛者，加炒白術(shù)10 g，炙黃芪15 g；兼肝郁化熱者，加黃芩10 g，黃連3 g；兼痰濁內(nèi)擾者，加竹茹、法半夏各10 g。每天1 劑，水煎煮，分早晚2 次口服。

2 組療程均為8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①精神分裂嚴(yán)重程度。應(yīng)用PANSS[8]評(píng)定患者精神分裂癥的嚴(yán)重程度。PANSS 包含陽(yáng)性量表（7 個(gè)條目）、陰性量表（7 個(gè)條目）、一般精神病理量表（16 個(gè)條目）和其他（3 個(gè)條目），根據(jù)病情不同程度計(jì)為1～7 分，量表總分為30 項(xiàng)評(píng)分的總和，3 個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目不計(jì)入總分，分值范圍30～214 分，評(píng)分越高，表示精神分裂程度越嚴(yán)重。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點(diǎn)。②睡眠質(zhì)量。應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[9]評(píng)定患者的睡眠質(zhì)量。PSQI 量表包括睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時(shí)間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率7 個(gè)項(xiàng)目，根據(jù)睡眠狀況計(jì)為0～3 分，各項(xiàng)目評(píng)分之和即為PSQI 總分，評(píng)分越高，代表睡眠質(zhì)量越差。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點(diǎn)。③炎癥因子指標(biāo)。清晨采集患者空腹條件下的肘靜脈血5 mL，離心取上清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點(diǎn)。④神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)。應(yīng)用高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）水平。以治療前1 d、治療8 周后次日為觀察點(diǎn)。⑤不良反應(yīng)。觀察治療期間2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)于治療8 周后次日進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。①精神分裂癥療效標(biāo)準(zhǔn)?；究刂疲篜ANSS 總分下降率≥75%；顯效：PANSS 總分下降率為50%～74%；有效：PANSS 總分下降率為20%～49%；無(wú)效：PANSS 總分下降率＜20%[10]。PANSS 總分下降率=（治療前PANSS 總分-治療后PANSS 總分）/治療前PANSS 總分×100%。②失眠療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：夜間睡眠時(shí)間≥6 h，恢復(fù)睡眠狀態(tài)，醒后精力充沛，PSQI 總分下降率≥75%；顯效：夜間睡眠時(shí)間較治療前延長(zhǎng)≥3 h，睡眠深度顯著改善，PSQI 總分下降率為51%～74%；有效：夜間睡眠時(shí)間較治療前延長(zhǎng)不足3 h，PSQI 總分下降率25%～50%；無(wú)效：夜間睡眠時(shí)間未有改變，PSQI 總分下降率＜25%[11]。PSQI 總分下降率=（治療前PSQI 總分-治療后PSQI 總分）/治療前PSQI 總分×100%。

4.2 2 組精神分裂癥療效比較見(jiàn)表1。治療8 周后，試驗(yàn)組總有效率95.83%，對(duì)照組總有效率83.33%，2 組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.019，P=0.045）。

表1 2 組精神分裂癥療效比較 例（%）

4.3 2 組失眠療效比較見(jiàn)表2。治療8 周后，試驗(yàn)組總有效率95.83%，對(duì)照組總有效率79.17%，2 組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.095，P=0.014）。

4.4 2 組治療前后PANSS 評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05）；試驗(yàn)組4 項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后PANSS 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較見(jiàn)表4。治療前，2 組睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時(shí)間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項(xiàng)評(píng)分及總分均較治療前降低（P＜0.05）；試驗(yàn)組各項(xiàng)評(píng)分及總分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較（） 分

表4 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較見(jiàn)表5。治療前，2 組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA、Glu 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA 水平均較治療前下降（P＜0.05），血漿Glu 水平均較治療前升高（P＜0.05）；試驗(yàn)組血清IL-6、TNF-α 水平及血漿GABA 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），血漿Glu 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較（）

表5 2 組治療前后IL-6、TNF-α、GABA、Glu 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，試驗(yàn)組出現(xiàn)嗜睡1 例、便秘1 例，發(fā)生率為4.17%；對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡1 例，頭痛1 例，便秘1 例，發(fā)生率為6.25%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.211，P=0.646）。

5 討論

失眠是精神分裂癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥。多項(xiàng)報(bào)道顯示，失眠會(huì)引起認(rèn)知功能下降，增加自殺風(fēng)險(xiǎn)[12]。所以，解決精神分裂癥患者的失眠問(wèn)題不僅有利于疾病控制，還可促進(jìn)預(yù)后的改善。從中醫(yī)學(xué)角度分析，精神分裂癥的發(fā)病多與陰陽(yáng)失衡、肝氣郁滯、痰瘀阻滯相關(guān)[13]。《脈因證治·內(nèi)傷不得臥》曰：“肝火不得臥之因，或因惱怒損肝，肝氣郁結(jié)，或盡力謀慮，勞于肝也，則夜臥不寧矣?！庇纱丝梢?jiàn)，肝氣郁結(jié)為失眠的關(guān)鍵病機(jī)，肝氣郁結(jié)，氣血運(yùn)行受阻，心失所養(yǎng)，導(dǎo)致失眠。故對(duì)于肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者，治療應(yīng)疏肝理氣、養(yǎng)心安神、活血解郁。柴胡疏肝散源自于《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，是疏肝理氣的經(jīng)典名方，原方由柴胡、白芍、香附、川芎、丹參、枳殼、陳皮、炙甘草等藥物組成，本研究根據(jù)精神分裂癥及失眠的特點(diǎn)，在原方基礎(chǔ)上加用煅龍骨以鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽(yáng)。方中重用柴胡為君藥，柴胡功擅和解表里，疏肝解郁；香附、炒枳殼疏肝理氣，陳皮健脾理氣，四者合用，可疏肝健脾理氣，調(diào)暢氣機(jī)。當(dāng)歸、白芍、丹參、蜜遠(yuǎn)志、炒酸棗仁共為臣藥，可活血補(bǔ)血、養(yǎng)心安神；合歡皮、首烏藤、炒梔子共為佐藥，可安神解郁、瀉火除煩；甜葉菊為天然甜味劑；炙甘草可和中緩急，調(diào)和諸藥。全方可疏肝解郁、養(yǎng)心安神、理氣活血。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組精神分裂癥療效、失眠療效均優(yōu)于對(duì)照組，PANSS 陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、精神病理癥狀及其他癥狀評(píng)分及PSQI 睡眠質(zhì)量、日間功能、入睡時(shí)間、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠時(shí)間、睡眠效率評(píng)分均低于對(duì)照組。提示加用柴胡疏肝散加減治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠患者可更好地減輕精神疾病方面的癥狀，改善睡眠質(zhì)量。

Williams JA 等[14]的研究報(bào)道顯示，促炎癥因子的釋放可增加神經(jīng)毒性，進(jìn)而誘發(fā)精神分裂癥。亦有研究證實(shí)，多種炎癥因子在睡眠-覺(jué)醒的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，促炎細(xì)胞因子可改變睡眠穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致睡眠片段化、睡眠效率降低、深度睡眠減少等癥狀[15]。TNF-α 和IL-6 可通過(guò)激活核因子kappa B（NF-κB）信號(hào)、Toll 樣受體（TLR-4）通路等過(guò)程，誘發(fā)單核細(xì)胞表達(dá)，剝奪睡眠時(shí)間[16-17]。張金媛等[18]發(fā)現(xiàn)，脂多糖可誘導(dǎo)失眠大鼠TLR-4/MyD88/NF-κB通路的表達(dá)，是腸道局部炎癥激活的始動(dòng)因子，可刺激IL-6、TNF-α 水平的升高，加重精神分裂癥的癥狀。GABA、Glu 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)2 種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 水平增加、Glu 水平下降是誘發(fā)精神分裂癥的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿中的GABA 水平上升，Glu 水平下降[19]。另有研究報(bào)道顯示，GABA 水平升高、Glu 水平下降可誘發(fā)失眠，增加抑郁、煩躁等消極反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組IL-6、TNF-α 及GABA 水平均低于對(duì)照組，Glu 水平高于對(duì)照組。提示加用柴胡疏肝散加減方有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，下調(diào)炎癥因子水平，恢復(fù)免疫炎癥平衡狀態(tài)，發(fā)揮治療精神分裂癥及失眠的作用。

綜上所述，柴胡疏肝散加減聯(lián)合常規(guī)療法治療肝氣郁結(jié)型精神分裂癥合并失眠療效顯著，可減輕患者的精神分裂癥癥狀，改善睡眠質(zhì)量，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清IL-6、TNF-α 水平與血漿GABA、Glu水平有關(guān)。本研究為單中心研究，研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，未來(lái)考慮擴(kuò)大樣本量，通過(guò)多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)柴胡疏肝散加減的有效性。