加味四妙散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療多發(fā)性肌炎療效觀察及對肌力、炎癥因子水平的影響

范先志，柯梅芳，李群

1. 龍游縣人民醫(yī)院風(fēng)濕科，浙江 龍游 324400

2. 龍游縣人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 龍游 324400

3. 龍游縣人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 龍游 324400

多發(fā)性肌炎（PM）為異質(zhì)性自身免疫性、炎性肌病的常見亞型之一，以肌無力、肌痛為主要臨床特征[1]。PM 臨床癥狀主要表現(xiàn)為對稱性四肢近端肌無力，或伴肌肉壓痛，隨疾病進(jìn)展至晚期可發(fā)生肌肉萎縮，嚴(yán)重影響患者的正常生活。此外，PM 患者還存在不同程度肌源性損害甚至神經(jīng)源性損害，進(jìn)而威脅其生命安全[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，病毒感染可能是誘發(fā)PM 的重要因素，機(jī)體抵抗病毒過程中開啟的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致肌肉結(jié)構(gòu)與功能受損，進(jìn)而引發(fā)PM 一系列相關(guān)癥狀[3]。臨床治療PM 以藥物為主，糖皮質(zhì)激素為首選，如潑尼松治療本病效果肯定，但長期應(yīng)用存在一定的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PM 歸屬于痿證范疇，發(fā)病多因經(jīng)絡(luò)受風(fēng)濕寒熱等外邪外侵，氣血痹阻導(dǎo)致肌肉、關(guān)節(jié)等組織疼痛、麻木，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)變性、曲伸不利[5]。中醫(yī)從脾濕論治PM，可選擇四妙散以祛邪扶正、祛濕除熱；而對于脾虛、濕重或腎虛等兼證明顯者，可在四妙散基礎(chǔ)上隨癥加減以加強(qiáng)療效。本研究觀察了加味四妙散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PM 的臨床療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《多發(fā)性肌炎和皮肌炎診治指南（草案）》[6]中關(guān)于PM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥狀、體征：對稱性四肢近端肌無力，頸肌、咽肌、呼吸肌無力，伴肌痛；典型皮疹；發(fā)熱或并發(fā)肺部損害。輔助檢查：血清肌酶升高，血清肌紅蛋白升高。肌電圖：肌肉松弛時或收縮時均顯示電位異常。肌活檢：肌纖維組織炎性細(xì)胞浸潤，肌橫紋模糊不清。特征性皮膚損害：眼眶周圍水腫，眼瞼呈紫紅，掌指、近指關(guān)節(jié)對稱性皮炎、皮損。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中肌痹有關(guān)脾虛濕熱證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：神疲乏力、食欲減退、飲食后腹脹、便溏；次癥：面黃、口苦、浮腫；舌脈：舌質(zhì)淡紅、有齒印，苔黃，脈細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60 歲；發(fā)病至就診的時間≤30 d，就診前14 d 內(nèi)未接受任何治療；臨床資料完整；自愿參與本研究且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重肝腎等器質(zhì)性疾病；合并神經(jīng)精神疾?。缓喜?yán)重循環(huán)障礙；妊娠或哺乳期婦女；對本研究藥物不耐受或過敏；治療依從性差；存在類似家族遺傳史；存在認(rèn)知功能障礙。

1.5 一般資料選取2021 年2 月—2022 年2 月龍游縣人民醫(yī)院收治的60 例PM 患者為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各30 例。對照組男13 例，女17 例；年齡18～58 歲，平均（40.87±10.29）歲；發(fā)病至就診的時間3～15 d，平均（8.39±2.18）d。觀察組男10 例，女20 例；年齡18～60 歲，平均（41.29±9.67）歲；發(fā)病至就診的時間2～16 d，平均（9.02±3.14）d。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過龍游縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)西藥糖皮質(zhì)激素治療。醋酸潑尼松片（貴州光正制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H52020356）口服，首次劑量1.5～2.5 mg/（kg·d），發(fā)熱者分3 次服用，體溫正常者每天晨起1 次頓服。定期監(jiān)測患者血清磷酸肌酸激酶（CPK）水平，當(dāng)指標(biāo)水平恢復(fù)正常后，每15 天遞減原劑量的10%，直至用藥劑量為10 mg/d 后維持該劑量。共治療90 d。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味四妙散治療。處方：薏苡仁、黃芪各30 g，萆薢20 g，川牛膝15 g，蒼術(shù)、黃柏各10 g。隨癥加減：脾虛者加千斤拔、五爪龍各9 g；濕重者加茯苓皮、白蔻仁、茵陳各9 g；腎虛者加桑寄生12 g，龍骨30 g。每天1 劑，水煎至200 mL，分早、晚溫服。共治療90 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評分。于治療前后采用中醫(yī)證候評分量表對主癥（神疲乏力、食欲減退、飲食后腹脹、便溏），次癥（面黃、口苦、浮腫）進(jìn)行評分。主癥按0 分（無癥狀）、2 分（輕度）、4 分（中度）、6 分（重度）計分；次癥按0 分（無癥狀）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度）計分。中醫(yī)證候總分為主、次癥積分之和，總分33 分，分?jǐn)?shù)越高則病情越嚴(yán)重。③肌電圖及肌力分級。于治療前后采用肌電圖觀察患者肌肉收縮時各運(yùn)動單位電位平均時限和波幅，檢測部位為左右任意一側(cè)的股四頭肌、三角肌、腓腸肌及肱二頭?。拷M共180 塊）。采用Lovett 肌力分級法[8]對其肌力進(jìn)行分級評估，共分為0～5 級，肌肉收縮能力喪失、麻痹程度100%為0 級，肌肉存在主動收縮功能、關(guān)節(jié)行動能力受限為1 級；肌肉活動有能力影響關(guān)節(jié)活動、但無法抵抗地球引力為2 級；肌肉活動有能力影響關(guān)節(jié)活動、可抵抗地球引力為3 級；肌肉活動有能力對抗外界阻力為4 級；肌力正常為5 級。統(tǒng)計肌力達(dá)3 級率。④炎癥指標(biāo)。于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清前列腺素E2（PGE2）、白三烯E4（LTE4），前列腺素D2（PGD2）水平。⑤安全性。觀察2 組用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床控制：治療后PM 患者臨床癥狀及體征均消失，證候積分減分率≥95%；顯效：PM 患者臨床癥狀及體征改善明顯，證候積分減分率70%～94%；有效：PM 患者臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，證候積分減分率30%～69%；無效：PM 患者臨床癥狀及體征無改善甚至加重，證候積分減分率＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組總有效率為96.67%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組主、次癥積分及總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組主、次癥積分及總積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組主、次癥積分及總積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后肌電圖指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組運(yùn)動單位電位時限、波幅比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組運(yùn)動單位電位時限、波幅均較治療前增大（P＜0.05），且觀察組運(yùn)動單位電位時限、波幅均大于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肌電圖指標(biāo)比較（）

表3 2 組治療前后肌電圖指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后肌力達(dá)3 級率比較見表4。治療前，2 組肌力達(dá)3 級率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組肌力達(dá)3 級率均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組肌力達(dá)3 級率高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后肌力達(dá)3 級率比較 例

4.6 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較見表5。治療前，2 組PGE2、LTE4、PGD2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組PGE2、LTE4、PGD2水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組PGE2、LTE4、PGD2水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（）

表5 2 組治療前后炎癥指標(biāo)水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，消化道潰瘍1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，均給予對癥治療后康復(fù)，未對研究結(jié)果造成影響。觀察組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.158，P=0.076）。

5 討論

臨床上PM 患者并不少見，但具體發(fā)病率仍未明確。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PM 疾病進(jìn)展與多種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的參與密切相關(guān)，糖皮質(zhì)激素是臨床治療PM 的一線藥物，其可有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少肌纖維組織的變性與壞死[10]。糖皮質(zhì)激素屬于強(qiáng)效抗炎藥，其藥理機(jī)制為調(diào)控細(xì)胞對糖、脂肪的代謝作用進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，減少或避免機(jī)體健康細(xì)胞和肌纖維組織受到免疫系統(tǒng)的無差別攻擊[11]。本研究應(yīng)用醋酸潑尼松片口服治療，收到較好臨床療效。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，在糖皮質(zhì)激素治療期間，PM 患者可出現(xiàn)不同程度的心血管反應(yīng)、消化道反應(yīng)等副作用[12]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PM 出現(xiàn)肌痛肌痹主要與外邪風(fēng)寒濕熱侵入有關(guān)，始于先天正氣虧虛，后天受外邪入侵，累及脾肺而致病，故臨床可從脾濕論治，宜益氣健脾、活血利水[13]。四妙散源于《成方便讀》，由薏苡仁、黃芪、萆薢、川牛膝、蒼術(shù)、黃柏等組成。方中薏苡仁健脾除痹、解毒散結(jié)、利水滲濕；黃芪益衛(wèi)固表，能補(bǔ)脾肺之氣，常用于治療氣虛所致痹證之肌膚麻木；萆薢祛風(fēng)除痹、利濕化濁；川牛膝活血通經(jīng)、利水通淋，又兼補(bǔ)益肝腎；蒼術(shù)驅(qū)散風(fēng)寒、燥濕健脾；黃柏清熱燥濕、解毒療瘡。本研究在四妙散基礎(chǔ)上針對不同證候進(jìn)行加味，脾虛者加用千斤拔、五爪龍以健脾益氣、祛風(fēng)除濕；濕重者加用茯苓皮、白蔻仁、茵陳以健脾化濕、利水消腫；腎虛者加桑寄生、龍骨以補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、收斂固澀。諸藥合用，既可盈實(shí)正氣，益元固本；又能清熱祛濕，活血利水。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組總有效率高于對照組，觀察組中醫(yī)證候主、次癥積分及總積分均低于對照組，說明加味四妙散可進(jìn)一步提高PM 患者的臨床療效，有效減輕中醫(yī)證候。

唐子猗等[14]研究指出，PM 患者肌無力癥狀與肌纖維變性、壞死相關(guān)，而肌纖維變性壞死與炎癥細(xì)胞在肌束膜上的聚集侵害有關(guān)。在正常情況下，機(jī)體內(nèi)部肌纖維肌膜上廣泛存在尚未表達(dá)的炎癥細(xì)胞組織相容性復(fù)合體。CD8+T 細(xì)胞是介導(dǎo)PM 發(fā)病過程的主要免疫細(xì)胞，該T 細(xì)胞經(jīng)活化后可分泌穿孔素、顆粒酶，當(dāng)CD8+T 細(xì)胞包繞侵入存在未表達(dá)炎癥細(xì)胞組織相容性復(fù)合體的肌纖維肌膜時，其活化后的分泌物質(zhì)可誘導(dǎo)肌纖維變性壞死。參與PM 炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子來源較為復(fù)雜，主要包括侵入肌肉組織的炎癥細(xì)胞、肌纖維產(chǎn)生的細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子等，因而抑制炎癥反應(yīng)是緩解PM 癥狀的重要治療方向[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組運(yùn)動單位電位時限、波幅均較治療前增大，肌力分級達(dá)3 級率均較治療前升高；提示糖皮質(zhì)激素有助于改善PM 患者肌肉功能，這可能與其強(qiáng)力抗炎作用有關(guān)。而觀察組上述各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合加味四妙散在增強(qiáng)PM 患者肌肉功能方面更具優(yōu)勢。

此外，有研究證實(shí)，PM 病情嚴(yán)重程度受機(jī)體炎性反應(yīng)影響，其中引發(fā)患者出現(xiàn)肌痛、皮膚紅斑等癥狀的關(guān)鍵炎癥因子包括PGE2、LTE4、PGD2等[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組PGE2、LTE4、PGD2水平均較治療前降低，且觀察組3 項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對照組，證實(shí)加味四妙散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療對PM病情進(jìn)展具有明顯的抑制作用，可有效減輕患者的炎癥反應(yīng)。治療期間，觀察組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表明本研究用藥安全性良好。

綜上所述，加味四妙散聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能提高治療PM 的臨床療效，能有效恢復(fù)患者肌力正常結(jié)構(gòu)與功能、減輕炎癥反應(yīng)及中醫(yī)證候，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。