基于數(shù)據(jù)挖掘研究李學(xué)銘治療慢性腎臟病用藥規(guī)律

李星凌，葉黎青，馬紅珍

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 310005

2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006

慢性腎臟病是因各種不同原因引起的慢性腎臟功能障礙或者結(jié)構(gòu)改變，其病程一般≥3 個(gè)月，包括各種腎臟病理損傷、血液或尿液成分檢查異常以及腎臟影像學(xué)檢查異常，腎小球?yàn)V過率（GFR）可以正常或者不正常，亦或原因不明的GFR 下降超過3 個(gè)月[1]。該病病程呈慢性進(jìn)展性，一旦最終進(jìn)展成終末期腎臟?。‥SRD），屆時(shí)患者需要依靠腎臟替代治療維持生命，其生活質(zhì)量將明顯下降，并且為個(gè)人和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。

慢性腎臟病的病理機(jī)制與腎臟免疫炎癥反應(yīng)、腎間質(zhì)纖維化、腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)[2]，現(xiàn)階段主流臨床治療理念以西藥治療為主，主要原則為治療病因，控制血壓，減輕尿蛋白和對(duì)癥治療。以延緩腎損害，避免或者延緩發(fā)展到終末期腎臟病為慢性治療目標(biāo)[3]。中醫(yī)方面，慢性腎臟病患者在不同時(shí)期突顯的癥狀不同，隸屬中醫(yī)水腫、腎癆、溺毒、尿濁、尿血、腰痛等不同范疇，病機(jī)通常虛實(shí)夾雜，以本虛標(biāo)實(shí)為主。目前西藥聯(lián)合中醫(yī)辨證論治治療慢性腎臟病已逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，并且在應(yīng)用中取得良好的療效[4-5]。

李學(xué)銘（1935—2012 年）生前為國家級(jí)名中醫(yī)、第二批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承導(dǎo)師，博士研究生導(dǎo)師，浙江省中醫(yī)院腎內(nèi)科主任。李學(xué)銘教授精研慢性腎臟病50 年，具有極其豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，倡導(dǎo)衷中參西，以中為本，辨證為主，辨病為輔，尤其重視《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論在治療中的應(yīng)用。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性腎臟病的診斷參考《KDIGO 慢性腎臟病評(píng)價(jià)及管理臨床實(shí)踐指南（2012 版）》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（1）腎損傷標(biāo)志：①白蛋白尿［尿白蛋白排泄率（AER）≥30 mg/24 h；尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥3 mg/mmol］；②尿沉渣異常；③腎小管相關(guān)病變；④組織學(xué)異常；⑤影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常；⑥腎移植病史。（2）GFR 下降，GFR ≤60mL/（min·1.73 m2）。以上任意1 項(xiàng)指標(biāo)持續(xù)超過3 個(gè)月且至少滿足1 項(xiàng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合《KDIGO 慢性腎臟病評(píng)價(jià)及管理臨床實(shí)踐指南》慢性腎臟病診斷；一般情況、中藥處方等用藥信息記錄完整的病例資料。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；處方用藥資料中中藥的劑量或方劑數(shù)量缺失的病歷資料。

1.4 一般資料收集2007 年1 月1 日—2011 年12 月31 日在李學(xué)銘教授門診就診的慢性腎臟病病例資料。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理為了防止病歷中因?yàn)橥恢兴幍牟煌Q影響藥物頻次統(tǒng)計(jì)，參照《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[7]和《中藥學(xué)》[8]，對(duì)病歷資料中涉及不同炮制名稱和別名的中藥進(jìn)行規(guī)范處理。如將黨參、炒黨參統(tǒng)一為黨參，將生甘草、炙甘草統(tǒng)一為甘草。

2.2 數(shù)據(jù)錄入和核對(duì)將規(guī)范化處理后的病歷資料及數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V3.0 軟件中，建立李學(xué)銘老師治療慢性腎臟病的處方數(shù)據(jù)庫，由二人合作，一人錄入后一人進(jìn)行核對(duì)，以保證數(shù)據(jù)錄入的真實(shí)準(zhǔn)確性，避免出現(xiàn)錯(cuò)錄、漏錄等情況。

2.3 數(shù)據(jù)分析進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”模塊，選擇“統(tǒng)計(jì)分析”的功能對(duì)藥物信息進(jìn)行規(guī)律分析，選擇“方劑分析”功能對(duì)藥物頻次、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，支持度設(shè)置為≥60，置信度設(shè)置為≥0.9，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則主要統(tǒng)計(jì)方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合（包括藥對(duì)、三味藥物、四味藥物、甚至更多藥物等同時(shí)配伍出現(xiàn)）累計(jì)出現(xiàn)的頻次，主要參數(shù)為“支持度個(gè)數(shù)”“置信度”，“支持度個(gè)數(shù)”代表藥對(duì)、三味藥物等出現(xiàn)的頻次要大于該個(gè)數(shù)才會(huì)被統(tǒng)計(jì)顯示出來?！爸眯哦取钡暮x為前面A 出現(xiàn)時(shí)，后面B 出現(xiàn)的概率。支持度高，結(jié)果多，代表處方用藥集中。并且使用藥物聚類挖掘核心組方和潛在新方，在聚類分析板塊中設(shè)置“聚類個(gè)數(shù)（K）”為4，應(yīng)用K-means 算法將所有處方分為四類，每一類可能存在一個(gè)核心藥物組成，選擇“提取組合”得到4 首核心處方。藥物聚類分析采用k-means 算法，也稱K 均值聚類算法，該算法是一種迭代求解的聚類分析算法，根據(jù)選擇的醫(yī)案數(shù)據(jù)或方劑數(shù)據(jù)，進(jìn)行聚類分析，設(shè)立不同的組別K值，進(jìn)行無監(jiān)督的聚類。比如方劑聚類里，聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為“4”，代表可能存在4 個(gè)類方，其余的方劑均為其加減變化的。

3 結(jié)果

3.1 有效病案及處方數(shù)基于上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入有效病案298 份，處方298 首。

3.2 藥物頻次分析治療慢性腎臟病的中藥共涉及中藥296 味，使用共計(jì)3 694 次。使用頻次≥50 的藥物依次降序?yàn)辄S芪、生地黃、淮山藥等18 味，見表1。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)（頻次≥50）

3.3 藥物性味分析在藥物四氣五味分析中，五味頻次居于首位的是甘味，其次為苦味、辛味、酸味，末位是咸味；藥物四氣頻次首位是溫，其次為寒、平、涼，末位為熱，見表2。

表2 藥物性味分析

3.4 藥物歸經(jīng)分析在藥物的歸經(jīng)分析中，歸經(jīng)頻次居于首位的是肺，其次為脾、肝、心、腎、胃、膀胱、膽、小腸、大腸、三焦，末位為心包，見表3。

表3 藥物歸經(jīng)分析

3.5 藥物功效分析統(tǒng)計(jì)所用藥物的功效頻次，結(jié)果導(dǎo)出到Excel 2016 版，繪制條形圖，見圖1。分析結(jié)果顯示補(bǔ)虛類藥物使用頻次最高（777 次），其次為清熱類藥（396 次）、利水滲濕藥（299 次）、活血化瘀類藥（183 次）、解表藥（143 次）、理氣藥（118 次）、收澀藥（116 次）、止血藥（115 次）等。

圖1 藥物功效頻次條形圖

3.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物組方規(guī)律通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)分析可得到用藥模式組合16 條，將頻次從大到小進(jìn)行排序，見表4。提取核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)化展示圖，見圖2。圖中可見黃芪、淮山藥、生地黃3 味核心藥物與其余藥物密切關(guān)聯(lián)，箭頭關(guān)聯(lián)越多說明關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，越核心。通過藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.9），可得到58 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表5。

圖2 治療慢性腎臟病用藥核心組合關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖

表4 治療慢性腎臟病用藥核心組合分析（支持度≥60）

表5 治療慢性腎臟病用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.9）

3.7 藥物聚類分析選擇“聚類分析”，見表6。且將K-means 算法與回歸模型的示意圖展示出來。見圖3，圖中不同顏色的點(diǎn)代表不同的方劑，4 組點(diǎn)都比較靠近回歸曲線且集中，表示大部分方劑與新方組合的組成非常接近，即所有處方都由這四個(gè)新方加減變化而成，可能為潛在的核心藥物組合。

圖3 方劑聚類分析圖

表6 新方組合

4 討論

通過本研究的數(shù)據(jù)分析可以發(fā)現(xiàn)，李學(xué)銘教授治療慢性腎臟病使用頻率最高的藥物為黃芪、生地黃、淮山藥等補(bǔ)虛類藥物。黃芪性溫、味甘，有益氣固表之功，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，該藥可以通過多靶點(diǎn)、多通路、多成分抑制腎小球的病變，減少炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎功能[9]。生地黃性寒、味甘、苦，有滋陰補(bǔ)腎的功效，自古即為補(bǔ)腎要藥。淮山藥性平、味甘，有補(bǔ)脾益肺，補(bǔ)腎澀精的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，該藥可通過Wnt 信號(hào)通路保護(hù)系膜細(xì)胞，減輕腎臟損傷[10]。其次為清熱類藥物和利水滲濕類藥物。丹溪曰：“六氣之中，濕熱為病，十居八九?！逼⒛I不足，水濕內(nèi)停，郁而化熱，進(jìn)而彌漫三焦，常用銀花、蟬蛻、制大黃、黃柏、茯苓、白術(shù)、陳皮等藥物開上、宣中、導(dǎo)下。另外活血化瘀藥（如紅花，石見穿）的使用頻次也比較高，《金匱要略》有“血不利則為水”之謂。腎為水臟，故腎病與瘀血關(guān)系密切，是其遷延不愈的病理因素之一，慢性腎臟病血流動(dòng)力學(xué)的改變及凝血機(jī)制的異常也為其提供了現(xiàn)代的理論依據(jù)[11]。由此可見，李學(xué)銘教授用藥補(bǔ)虛攻邪兼施，符合“邪去而正安”之理，切不可妄投參、桂、附、術(shù)，以免閉門留寇。

通過四氣五味及歸經(jīng)分析可見李學(xué)銘教授用藥藥味以甘味、苦味為主，藥性以溫、寒、平為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之”，“脾欲緩，急食甘以緩之”，甘味能補(bǔ)、能和、能緩，多為補(bǔ)益藥，苦味能泄、能燥、能堅(jiān)，多為泄熱存陰藥，本病虛實(shí)寒熱夾雜，故而處方需“寒熱并用，以平為期”?！端貑枴び駲C(jī)真藏論》言：“五臟者皆稟氣于胃，胃者，五臟之本也?！比~天士言：“陽明燥土，得陰自安。”所謂胃氣一敗，百藥難施，胃氣的盛衰與疾病的虛實(shí)關(guān)系密切。熱藥偏燥傷陰損胃，故而極少使用。藥物歸經(jīng)以五臟為主，如肺、脾、肝、腎、心，本病病位在腎，然其病程較長，多旁及肺、脾、肝、心其余四臟。可見李學(xué)銘教授用藥詳審病因，明辨病機(jī)，雖是腎病，不獨(dú)治腎，調(diào)五臟，和陰陽，“陰平陽秘，精神乃治”。

通過用藥核心組合分析發(fā)現(xiàn)，高頻次的核心藥物組合主要為生地黃-淮山藥-山茱萸-黃芪-黨參-當(dāng)歸。《素問·上古天真論》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！薄鹅`樞·口問》曰：“中氣不足，溲便為之變?！鄙攸S、淮山藥、山茱萸三藥出自六味地黃丸中的“三補(bǔ)”，其中生地黃滋陰補(bǔ)腎、填精益髓，淮山藥健脾補(bǔ)肺、固腎益精，山茱萸補(bǔ)肝腎、秘精氣，三藥合用，腎氣受益則封藏得度，肝陰得養(yǎng)則疏泄無虞，脾氣健運(yùn)則運(yùn)化暢達(dá)。黃芪、黨參益氣健脾，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，氣為血帥，血為氣母，有形之血生于無形之氣，補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先，故黃芪、黨參多與當(dāng)歸合用，取氣旺血自生之義，體現(xiàn)了李學(xué)銘教授將脾腎二臟之虛定為本病病機(jī)要點(diǎn)的臨證思路。

通過用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以發(fā)現(xiàn)，第一：補(bǔ)虛藥多脾腎并補(bǔ)，如生地黃、淮山藥、黨參、黃芪?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經(jīng)并行?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之?！崩钍坎难裕耗I為先天之本，脾為后天之本。前者主水藏精，后者運(yùn)化升清，二臟相互促進(jìn)，相合資生，故而需并補(bǔ)。第二：祛邪的同時(shí)輔以和中焦，如制大黃、陳皮、竹茹。大黃瀉濁消瘀，通臟腑，陳皮、竹茹化痰和中，復(fù)中焦升降樞機(jī)，標(biāo)本兼治，可見李學(xué)銘教授認(rèn)為本病的邪郁多以濕濁壅中為主。第三，化瘀時(shí)配伍不傷正。脾腎兩虛，水停濕阻，病久入絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，進(jìn)而腎臟瘀阻絡(luò)傷，李學(xué)銘教授用藥如紅花、當(dāng)歸，養(yǎng)血活血化瘀，益智仁、石見穿，固精散瘀消結(jié)，一補(bǔ)一瀉，一收一散。

通過藥物聚類分析發(fā)現(xiàn)李學(xué)銘教授治療慢性腎臟病的4 類基礎(chǔ)處方。組合1：當(dāng)歸、陳皮、黃芪、車前草、制大黃、黃連，其中車前草、制大黃化瘀泄?jié)?，?dāng)歸、黃芪氣血雙補(bǔ)，陳皮、黃連清熱和中，慢性腎臟病4～5 期的患者病機(jī)多為關(guān)門不利，濕郁化熱，濁邪壅中，以致升降逆亂，諸種癥狀皆由此萌發(fā)。故可以看出李學(xué)銘教授治療重點(diǎn)在于中焦脾胃，以泄?jié)嵝埃柚羞\(yùn)，復(fù)升降，行氣血為大法，祛邪為主，補(bǔ)虛為輔。用藥時(shí)祛邪很少藥力過峻，以免傷及真氣，補(bǔ)虛不用滋膩厚味，防其壅中斂邪。組合2：茅根、大薊、小薊、蟬蛻、車前草、生地黃，方中大薊、蟬蛻清肺散風(fēng)，小薊、茅根涼血止血，生地黃滋陰涼血，車前草清熱利尿解毒，慢性腎臟病1 期的患者，多發(fā)生在感冒發(fā)熱或皮膚感染以后，癥狀以鏡檢及肉眼血尿?yàn)橹?，臨床癥狀多具有易受外感或反復(fù)咽干咽痛與鼻塞涕稠等特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為肺合皮毛，鼻為肺竅，喉為肺系，《素問·氣厥論》有“胞移熱于膀胱，則癃溺血”?！督饏T要略》曰：“熱在下焦者，則尿血?！惫试摲揭陨L(fēng)宣肺、清熱利咽為主，大薊根為浙江省金華市東陽縣玉山區(qū)民間專治急性咽喉腫痛的有效草藥，李學(xué)銘教授以此為主藥，體現(xiàn)了李學(xué)銘教授善于運(yùn)用民間驗(yàn)方驗(yàn)藥的處方特點(diǎn)。組合3：生地黃、淮山藥、當(dāng)歸、制大黃、黃芪、山茱萸，方中生地黃、黃芪補(bǔ)氣滋陰，淮山藥、山茱萸補(bǔ)腎益脾，當(dāng)歸、大黃養(yǎng)血活血、化瘀瀉濁。慢性腎臟病3 期的患者由于病程較長，病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，以氣陰兩虛為主，伴有瘀濁壅中，正虛為主，邪郁較輕，處方中可見李學(xué)銘教授補(bǔ)虛瀉實(shí)以補(bǔ)為主的治療思路。組合4：淮山藥、黨參、甘草、黃芪、山茱萸、白術(shù)。方中黃芪、淮山藥益氣健脾固精，黨參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，山茱萸養(yǎng)肝益腎、澀精，甘草調(diào)和諸藥。臨床上癥狀以蛋白尿?yàn)橹鞯穆阅I臟病患者多為脾胃氣虛型?！镀⑽刚摗吩唬骸捌⑽笟馓?，則下流于腎?！逼橹型?，倉廩之官，主司水谷運(yùn)化，散精五臟。土虛不固，精微之物隨前后二陰而泄。故李學(xué)銘教授以四君子加味集補(bǔ)氣藥之大成，虛則補(bǔ)之。反映了李學(xué)銘教授師古不泥古，在謹(jǐn)守病機(jī)的基礎(chǔ)上對(duì)古方大膽加減處方特色。

綜上，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)顚W(xué)銘教授治療慢性腎臟病的處方、藥物進(jìn)行分析，通過不同角度探尋其臨證用藥規(guī)律，由于本研究為回顧性橫斷面研究，無法對(duì)治療效果進(jìn)行相應(yīng)的分析，故只能反映李學(xué)銘教授在臨床晚期這一時(shí)間段所形成的用藥經(jīng)驗(yàn)，無法全方位的體現(xiàn)李學(xué)銘教授治療該病的學(xué)術(shù)思想。希望本研究的客觀數(shù)據(jù)能為傳承李學(xué)銘名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供依據(jù)，為將來進(jìn)一步挖掘打下基礎(chǔ)，也為慢性腎臟病的中醫(yī)治療提供借鑒和指導(dǎo)。