針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)有效性及安全性的系統(tǒng)評價

李 容 茍春雁 王毅剛 徐鈺棋 林小丁

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川 成都 610075；2.國家中醫(yī)藥管理局全國名中醫(yī)王毅剛傳承工作室，重慶 400021；3.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

良性甲狀腺結(jié)節(jié)(nodular goiter，NG)又稱“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”，是一種常見的內(nèi)分泌疾病，由甲狀腺細(xì)胞局部異常生長引起的結(jié)構(gòu)改變性病變[1]。流行病學(xué)顯示：約5%的人可于體表觸摸到甲狀腺結(jié)節(jié)，約在50%～60%健康人中可檢測出甲狀腺結(jié)節(jié)[2]。近年來其患病率和癌變率都有所上升，其惡性的風(fēng)險為4%～6.5%[3]。目前甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚未統(tǒng)一定論。大多數(shù)研究者認(rèn)為，本病可能與遺傳因素、碘狀態(tài)、電離輻射、生活方式、環(huán)境污染、高雌激素水平、高胰島素分泌等因素密切相關(guān)[4]。

目前良性甲狀腺結(jié)節(jié)的西醫(yī)治療方式主要采用甲狀腺激素抑制、經(jīng)皮乙醇注射治療、熱消融、放射性碘治療或手術(shù)切除等；對于無癥狀的良性結(jié)節(jié)(<4 cm)，常采取觀察隨訪的方法；對于癌癥診斷及有臨床癥狀的甲狀腺結(jié)節(jié)，采用手術(shù)治療[5]；但常因不良反應(yīng)大、手術(shù)治療并發(fā)癥等弊端，而均存在應(yīng)用局限[6]。

針灸作為傳統(tǒng)中醫(yī)非藥物療法的一種，近年來，關(guān)于針灸用于良性甲狀腺結(jié)節(jié)的研究日益增多，并以療效確切，副作用小等優(yōu)勢逐漸得到重視[7-10]。但已發(fā)表的RCT大多為單中心、小樣本研究，研究質(zhì)量參差不齊，缺乏一定的說服力。因此本研究全面收集目前已經(jīng)公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的有效性及安全性，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 文獻(xiàn)來源 通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國醫(yī)學(xué)在線(PubMed)數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、科學(xué)引文索引文摘(Web of Science)數(shù)據(jù)庫、國際循證醫(yī)學(xué)圖書館(The Cochrane Library)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2022年5月。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索 對檢索詞進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞檢索。中文檢索詞：針刺、針灸、電針、溫針、毫針、耳針、腹針、埋線、埋針、浮針、體針、良性甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞：acupuncture、moxibustion、electroacupuncture、warm acupuncture、hand acupuncture、auricular needle、ear-acupuncture、acupoint catgut embedding、benign thyroid nodules、Nodular Goiter、Goiters，Nodular、RCT。此外，追溯參考文獻(xiàn)獲得相關(guān)補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：受試者符合良性甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)甲狀腺超聲確診。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國甲狀腺協(xié)會發(fā)布《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》[4]。不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進(jìn)程。②研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，不限國籍、語言種類。③干預(yù)措施：治療組為單純針灸(單純針刺或者針灸綜合療法)或者針灸聯(lián)合常規(guī)藥物治療，對照組包括空白對照、常規(guī)藥物治療。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)包括甲狀腺結(jié)節(jié)直徑、甲狀腺結(jié)節(jié)體積、甲狀腺功能指標(biāo)、中醫(yī)證候評分及安全性評價。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表的文獻(xiàn)以及醫(yī)學(xué)研究；②重復(fù)報道的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完全或無法獲取全文的文獻(xiàn)，聯(lián)系原作者仍無法獲得者；④對照組包含針灸療法的文獻(xiàn)；⑤非RCT類的研究文獻(xiàn)，如文獻(xiàn)綜述、細(xì)胞或動物類基礎(chǔ)研究、個案報道等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名評價員按照流程獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對。若出現(xiàn)意見分歧，則先相互討論，若不能達(dá)成一致則請由導(dǎo)師作為第三方評價員協(xié)助裁決。資料提取采用統(tǒng)一的資料提取表，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時間、各干預(yù)組樣本量、年齡、性別、病程、干預(yù)措施、頻次和療程；②偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)因素：隨機(jī)方法的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及隨訪情況；③結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、甲狀腺結(jié)節(jié)直徑、甲狀腺結(jié)節(jié)體積、甲狀腺功能指標(biāo)、中醫(yī)證候積分及安全性評價。

1.4 偏倚風(fēng)險評價 本研究采用Cochrane Handbook 5.3指南提供的risk of bias工具獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價，若意見分歧則相互討論以達(dá)成一致意見，若不能達(dá)成一致意見則請第三方評價員協(xié)助裁決。主要內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法的應(yīng)用；②分配方案的隱藏；③盲法實(shí)施(受試者及研究人員的盲法的實(shí)施、結(jié)局評價者的盲法的實(shí)施)；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性結(jié)局報告；⑥其他偏倚。由2名研究者對立進(jìn)行風(fēng)險評價，風(fēng)險等級根據(jù)每個條目具體情況評定為“l(fā)ow risk”“high risk”“unclear risk”。若出現(xiàn)分歧，請導(dǎo)師作為第三方評價員進(jìn)行評判。

1.5 異質(zhì)性分析 如果納入研究存在明顯的臨床異質(zhì)性，則需要根據(jù)臨床異質(zhì)性決定亞組分析方案，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2≤50%，則說明異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若I2>50%，表示各研究間存在較高異質(zhì)性，通過亞組分析及敏感性分析尋找異質(zhì)性來源；若無法發(fā)現(xiàn)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析或只進(jìn)行描述性分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件及Stata 14軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料采用相對危險度(RR)進(jìn)行分析，連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)進(jìn)行分析，同時計算其合并效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)。并結(jié)合I2值定量判斷統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的大小，若I2≥50%則統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析或只行描述性分析。當(dāng)納入研究≥10篇時，采用繪制倒漏斗圖來評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)265篇，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)剔除235篇文獻(xiàn)。最終剩下30篇；通過全文閱讀后，納入標(biāo)準(zhǔn)與研究目的不符的16篇文獻(xiàn)被剔除。最終共納入文獻(xiàn)14篇中文文獻(xiàn)[11-24]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入14篇RCT文獻(xiàn)的發(fā)表時間為2015年至2022年，其中3篇為學(xué)位論文，11篇為學(xué)術(shù)期刊論文。研究對象共計1239例。其中試驗(yàn)組620例，對照組619例。14篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組和對照組在性別、年齡、病程等基線資料的比較上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。14篇文獻(xiàn)干預(yù)措施均以針灸為主，其中有6篇以單純針刺為干預(yù)措施，1篇采用腹針，1篇采用火針，其余7篇采用針刺聯(lián)合其他療法。結(jié)局指標(biāo)：所有研究均報道了臨床總有效率，有10項(xiàng)研究報告了甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，有5項(xiàng)研究報告了甲狀腺結(jié)節(jié)體積，有6項(xiàng)研究報告了中醫(yī)證候積分，其中有1項(xiàng)分別報告了各癥狀的具體積分變化情況，有7項(xiàng)研究報告了甲狀腺功能指標(biāo)，有8項(xiàng)研究報告了安全性評價。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)納入文獻(xiàn)基本特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù) Cochrane Handbook 5.3提供的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行評價[25]。①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法：10項(xiàng)研究[12-15，18，20-24]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[11]采用計算機(jī)隨機(jī)法，2項(xiàng)研究[16-17]僅提及“隨機(jī)”而未具體說明隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[19]采用等分進(jìn)行分組；②分配隱藏：有2項(xiàng)研究[12-13]采用信封法隨機(jī)化分組方案隱藏，故評估為低風(fēng)險，其余研究均未提及分配隱藏，故評估為風(fēng)險不確定；③對受試者及研究者施盲：所有研究均未提及；④對結(jié)局評價者施盲：所有研究均未提及；⑤不完全性結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：3項(xiàng)研究[11，13，16]提及剔除及脫落例數(shù)，均未采用意向性分析。其中，2項(xiàng)研究[11，16]報告了剔除及脫落例數(shù)，但未提及原因，1項(xiàng)研究[13]詳細(xì)報告了剔除及脫落原因，其余研究未提及；⑥選擇性報告：有1項(xiàng)研究[17]結(jié)果中未報道方法部分預(yù)先計劃的結(jié)節(jié)體積和甲狀腺功能指標(biāo)，故評估為高風(fēng)險，其余研究未提及；⑦其他偏倚：無。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2和圖3所示。

圖2 針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)納入研究的偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)納入研究的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共14篇研究[11-24]報告了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=86%，隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示：針灸療法治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)臨床有效率優(yōu)于其他療法 (RR=1.42，95% CI[1.18，1.70]，P=0.0002)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。如圖4所示。

圖4 針灸治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 甲狀腺結(jié)節(jié)直徑 10篇研究[11，13，15-16，18-20，22-24]報告了治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)直徑變化情況，運(yùn)用連續(xù)性變量分析，P<0.00001，I2=79%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明針灸治療前后，能縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。但由于納入研究異質(zhì)性較大，我們根據(jù)干預(yù)措施類型對10篇研究進(jìn)行亞組分析，其中針灸對比藥物組有3篇[16，23-24]、針灸聯(lián)合藥物對比藥物組有6篇[13，15，18-20，22]、針灸對比空白對照組1篇[11]。針灸單獨(dú)或聯(lián)合藥物治療與藥物治療相比，在縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑方面有明顯優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖5所示。

圖5 針灸治療甲狀腺結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)直徑的Meta分析森林圖

2.4.3 甲狀腺結(jié)節(jié)體積 共5篇研究[14-15，18-19，21]報告了治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)體積變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=52%，存在一定的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：與其他療法相比，針灸療法可明顯縮小甲狀腺結(jié)節(jié)體積[MD=-0.18，95% CI(-0.35，-0.01)，P=0.03]。差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。詳見表2。

表2 針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的 Meta 分析結(jié)果表

2.4.4 甲狀腺功能指標(biāo) 共7篇研究[13-16，20-22]報告了甲狀腺功能指標(biāo)變化情況。

2.4.4.1 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.14，95%CI(-0.31，0.04)，P=0.13>0.05]，針灸組在調(diào)節(jié)游離三碘甲狀腺原氨酸方面，與非針灸組相比無明顯優(yōu)勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。詳見表2。

2.4.4.2 游離甲狀腺素(FT4) 固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.21，0.14)，P=0.72]，針灸組在調(diào)節(jié)游離甲狀腺素方面，與非針灸組相比無明顯優(yōu)勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。詳見表2。

2.4.4.3 促甲狀腺激素(TSH) 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=84%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)[SMD=-0.08，95%CI(-0.53，0.38)，P=0.74]，表明針灸組在調(diào)節(jié)促甲狀腺激素方面，與非針灸組相比無明顯優(yōu)勢。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。詳見表2。

2.4.5 中醫(yī)證候積分 共5項(xiàng)研究[13-16，24]報告了治療前后中醫(yī)證候積分，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=86%，各研究間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，[SMD=-1.33，95%CI (-1.96，-0.70)，P<0.0001]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用敏感性分析，剔除任何一篇文章后，研究結(jié)果仍然是穩(wěn)定。詳見表2。

2.4.6 安全性評價 共8篇研究[11-15，19，21-22]在治療后進(jìn)行了安全性評價，共810例患者，試驗(yàn)組405例，對照組405例。試驗(yàn)組在治療前后均無不良反應(yīng)出現(xiàn)。兩組在治療前后血常規(guī)、肝腎功及電解質(zhì)等指標(biāo)檢測未見異常。其余6篇研究均未報道不良反應(yīng)情況。

2.4.7 GRADE證據(jù)分級 結(jié)局指標(biāo)的 GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級詳見表3。

表3 針灸治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的GRADE證據(jù)分級表

2.5 發(fā)表偏倚 對于納入文獻(xiàn)≥10的結(jié)局指標(biāo)，可通過漏斗圖校驗(yàn)發(fā)表偏倚。本研究對臨床總有效率與甲狀腺結(jié)節(jié)直徑2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖。對于甲狀腺結(jié)節(jié)直徑變化，Begg’s test 結(jié)果顯示Pr>︱z︱=0.592，Egger’s test 結(jié)果顯示P>︱t︱=0.386，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小；對于針灸治療后臨床總有效率，Begg’s test 結(jié)果顯示Pr>︱z︱=0.324，Egger’s test 結(jié)果顯示P>︱t︱=0.363，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究對納入的14篇針刺治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示針灸可顯著縮小患者甲狀腺結(jié)節(jié)直徑、體積，尤其是在提高臨床總有效率上具有較好的療效，證據(jù)質(zhì)量被評為“中等”。另外針灸對改善中醫(yī)證候積分具有優(yōu)勢。針灸與其他治療方案相比，對甲狀腺功能指標(biāo)改善不明顯。納入的14個研究中，有8項(xiàng)研究進(jìn)行了安全性評價，均無與針灸相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究納入研究中大多數(shù)RCT選取甲狀腺結(jié)節(jié)處的阿是穴進(jìn)行圍刺。圍刺法是通過各經(jīng)脈、絡(luò)脈、孫絡(luò)、浮絡(luò)和皮部之間相互的聯(lián)系，從而達(dá)到祛邪、活血、行氣、散淤的功效[21]。

中醫(yī)學(xué)并無甲狀腺結(jié)節(jié)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“癭瘤”“癭病”的范疇?！秶?yán)氏濟(jì)生方》中記載：“人之氣血，循環(huán)一身，常欲無滯留之患，調(diào)嚴(yán)氏濟(jì)生方攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤。”[26]嚴(yán)用和認(rèn)為本病病因常因痰濕、氣滯、瘀血搏結(jié)壅滯于頸前部所致[27]。本病的發(fā)生亦與個人體質(zhì)、情志、飲食、情志及地域等密切相關(guān)。當(dāng)以“軟堅散結(jié)”為治療大法。孫思邈在《備急千金要方》中描述“凡病皆由血?dú)怵鰷坏眯?，針以開導(dǎo)之”，表明針灸常用于治療本病。西醫(yī)學(xué)對于甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，因治療手段有限且不良反應(yīng)多等弊端，臨床應(yīng)用受到限制。然而隨著病情的進(jìn)展，結(jié)節(jié)進(jìn)一步增大，癌變的風(fēng)險也進(jìn)一步升高。

既往中藥治療甲狀腺的Meta分析表明中藥內(nèi)服治療甲狀腺結(jié)節(jié)有效，而內(nèi)外治法聯(lián)合比單用內(nèi)治法效果更優(yōu)[28]。針灸療法因其操作簡單、療效顯著、副作用少等優(yōu)勢，近年來，被已廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的治療。針灸療法直接作用于患處，能夠改善局部微循環(huán)，促進(jìn)腫塊的消散，減少癌變的風(fēng)險。現(xiàn)代研究表明，針灸可從中樞調(diào)節(jié)和局部調(diào)節(jié)兩個方面促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)的消散。針刺使甲狀腺局部溫度升高，促進(jìn)局部血液循環(huán)，改善血流動力學(xué)，加速甲狀腺組織的新陳代謝[29-31]。針灸刺激可轉(zhuǎn)化成生物電活動，到達(dá)下丘腦，興奮大腦皮層，調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)，使下丘腦 - 垂體 - 甲狀腺軸功能得到正向調(diào)節(jié)，促進(jìn)甲狀腺激素水平恢復(fù)正常[32]。針刺腫塊局部，使皮膚化學(xué)感受器接收針刺刺激，調(diào)節(jié)大腦皮層功能，從而抑制病理性興奮灶，促進(jìn)瘤體、腫塊、結(jié)節(jié)的軟化、萎縮[33]。

本研究存在以下不足：①方法學(xué)質(zhì)量較低，部分研究未描述隨機(jī)化方法的產(chǎn)生和隨機(jī)分配方案的隱藏，可能存在一定偏倚；②部分結(jié)局指標(biāo)存在一定的異質(zhì)性，可能與試驗(yàn)組干預(yù)措施、頻率、療程的不統(tǒng)一以及納入人群基本信息的差異有關(guān)；③納入文獻(xiàn)刺激強(qiáng)度、刺激手法、針灸器具各異，因樣本量較小，無法對具體的針灸療法進(jìn)行薈萃分析；④所有隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)均未提及隨訪情況，無法判斷其遠(yuǎn)期效果；⑤缺乏多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)；部分研究的樣本量較小，使結(jié)果的精確性降低，難以排除假陽性及假陰性的存在可能性；⑥均為中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果推廣到其他人群時適用性降低，外推性差。在今后的研究中，需要更多的大樣本、多中心、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT，做好遠(yuǎn)期療效隨訪和不良反應(yīng)觀察，以期提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。