兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的變化

張煜 徐思思 雷蕾 蔡劍秋

作者單位：1溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院&育英兒童醫(yī)院眼科，溫州325027；2溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，溫州325015；3溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，溫州325015

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種由自身免疫介導的彌漫性結締組織病，多達三分之一的患者可能出現(xiàn)眼部表現(xiàn)，最常導致視力損害的是狼瘡性視網(wǎng)膜病變（Lupus retinopathy，LR）[1]。研究表明在LR發(fā)生之前，患者的視網(wǎng)膜就已經(jīng)發(fā)生了神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)核層厚度變薄等改變[2-3]。隨著光學相干斷層掃描血流成像技術（Optical coherence tomography angiography，OCTA）的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)亞臨床期的SLE患者淺、深層視網(wǎng)膜毛細血管叢均受到不同程度的影響[4-5]。

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE）特指在18 歲之前發(fā)病的SLE[6]。JSLE患者器官損傷發(fā)生率更高，病程更為遷延。Gawdat等[7]報道在JSLE患者眼底照相中可觀察到動靜脈壓迫、靜脈迂曲等現(xiàn)象，Ru等[8]發(fā)現(xiàn)JSLE患者脈絡膜厚度顯著變薄，而Youssef等[9]發(fā)現(xiàn)JSLE患者較正常兒童視野敏感性下降。然而，目前關于JSLE患者視網(wǎng)膜及脈絡膜血流變化的研究鮮見報道。本研究旨在使用OCTA分析無視網(wǎng)膜病變的JSLE患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及脈絡膜微循環(huán)的變化，并探索血流密度與疾病病程的關系，希望能夠及早進行視網(wǎng)膜病變的診斷，提供更早的醫(yī)療干預，也為患兒全身疾病的治療及預后評估提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①滿足JSLE的臨床診斷標準；②年齡小于18歲；③眼底照相顯示無LR；④眼底照相及視野檢查顯示無羥氯喹導致的視網(wǎng)膜病變；⑤最佳矯正視力（BCVA）≥0.9。排除標準：①合并其他免疫性疾??；②伴有其他嚴重全身性疾?。虎鄹叨冉?；④既往有眼部手術史；⑤角膜、晶狀體以及其他原因?qū)е碌那饨橘|(zhì)混濁；⑥各種原因引起的繼發(fā)性SLE患者。

隨機抽取2023 年1—6 月于溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒童風濕科住院并經(jīng)過眼科醫(yī)師會診的JSLE患者18例（18眼）作為JSLE組。收集JSLE組患兒性別、年齡、SLE病程、羥氯喹累積劑量、SLE疾病活動度評分、BCVA、眼壓等資料。選取同一時段于眼科門診就診的年齡、性別相匹配的正常兒童18 例作為對照組。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2023-K-114-02），所有研究對象的監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 OCTA

選用的OCTA檢查儀器為Spectralis OCT2（德國海德堡公司），選取4.5 mm×4.5 mm的掃描模式。OCTA內(nèi)部軟件可將視網(wǎng)膜血流自動分層，分別為淺層視網(wǎng)膜毛細血管叢（Superficial capillary plexus，SCP）、中間視網(wǎng)膜毛細血管叢（Intermediate capillary plexus，ICP）和深層視網(wǎng)膜毛細血管叢（Deep capillary plexus，DCP）。SCP指神經(jīng)纖維層至內(nèi)叢狀層以上17 μm（包括17 μm），ICP指內(nèi)叢狀層以上17 μm至內(nèi)叢狀層以下22 μm（包括22 μm），DCP指內(nèi)叢狀層以下22 μm至外叢狀層。獲得各層的血流密度值，同時獲得黃斑中心凹無血管區(qū)（Foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）面積和脈絡膜毛細血管層（Choriocapillaris，CC）的血流密度值。

1.3 統(tǒng)計學方法

系列病例研究。采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。JSLE患者與正常兒童均隨機選取一眼納入研究。將BCVA轉(zhuǎn)換為LogMAR視力記錄。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，偏態(tài)分布的以M（Q1，Q3）表示；計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。采用獨立樣本t檢驗或卡方檢驗比較2 組間的數(shù)據(jù)差異。采用Spearman相關分析血流密度值與病程的相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究納入無眼部病變的JSLE患者18 例（18眼），其中女17例，男1例，年齡10～17（14.1±2.6）歲，SLE病程為16.5（3.5～60.0）個月。對照組18例（18眼），其中女17例，男1例，年齡11～17（13.3±1.5）歲。2組的年齡、等效球鏡度（SE）、BCVA等差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表1。

表1.納入對象的人口統(tǒng)計學和臨床特征Table 1.Demographic and clinical characteristics of the participants

表2.2組黃斑區(qū)各層血流以及中心凹無血管區(qū)面積的比較Table 2.Comparison of vessel density and foveal avascular zone area between the two groups

2.2 2組視網(wǎng)膜及脈絡膜血流比較

與對照組相比，JSLE組ICP（t=2.37，P=0.024）和DCP（t=3.25，P=0.003）血流密度均明顯下降；2組SCP血流（t=1.541，P=0.133）和FAZ的面積（t=-0.56，P=0.578）差異無統(tǒng)計學意義；除了視網(wǎng)膜深層的血流下降以外，JSLE組CC的血流密度也明顯下降（t=3.17，P=0.003），見表2。代表性的JSLE患者和正常兒童OCTA對比見圖1。

2.3 OCTA參數(shù)與病程的相關性

相關性分析發(fā)現(xiàn)僅CC血流密度與JSLE病程呈正相關（r=0.76，P<0.001）。SCP、ICP、DCP的血流密度與病程之間均無相關性（r=0.24，P=0.324；r=0.46，P=0.054；r=0.45，P=0.062）。而FAZ的面積和病程之間也無相關性（r=-0.04，P=0.857）。

3 討論

SLE的病理學基礎是血管炎，血管的病變可以影響到任何部位的所有類型的血管。視網(wǎng)膜作為一個可以從活體直接觀察到血管的神經(jīng)組織，能夠為疾病的診斷提供一個很好的窗口。本研究發(fā)現(xiàn)無視網(wǎng)膜病變的JSLE患者已經(jīng)出現(xiàn)黃斑區(qū)ICP、DCP和CC血流密度減少的現(xiàn)象，且CC血流密度與JSLE病程呈正相關。而JSLE組和對照組間SCP血流密度和FAZ面積差異均無統(tǒng)計學意義。

近些年關于SLE所致的眼部表現(xiàn)的研究主要集中在成年患者。在Arfeen等[5]的研究中，相較于正常組，SLE患者的DCP血流密度在所有區(qū)域都有所減少。目前僅有的1項土耳其研究納入了10例無眼部表現(xiàn)的JSLE患者，將視網(wǎng)膜血流分為淺層和深層，也發(fā)現(xiàn)了DCP血流密度減少的現(xiàn)象[10]。得益于系統(tǒng)的優(yōu)化，本研究使用的OCTA可將以往的深層視網(wǎng)膜血流再進一步細分為ICP和DCP，JSLE患者ICP和DCP血流密度減少與上述研究結果具有較好的一致性。LR的發(fā)病機制主要為免疫復合物、炎癥細胞在血管內(nèi)皮細胞中的沉積使得視網(wǎng)膜血管處于低灌注的狀態(tài)。早期視網(wǎng)膜血管病變可表現(xiàn)為水腫，隨著病情的發(fā)展，中、小血管結締組織發(fā)生纖維蛋白樣變性、壞死和血栓形成，導致出血和局部缺血、缺氧，甚至可導致視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞[11]。本研究中發(fā)現(xiàn)的DCP血流密度降低可能是LR早期小血管閉塞和血流減速的前兆。因此，我們推測JSLE患者在沒有發(fā)生LR之前視網(wǎng)膜可能就已經(jīng)出現(xiàn)血管灌注不足、組織缺氧的現(xiàn)象。然而也有研究報道無LR的患者DCP血流密度與正常對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，僅在臨床診斷為LR的患者中才能觀察到DCP血流密度下降的現(xiàn)象[4]。上述結果的差異可能與研究人群的人種、樣本量、年齡、疾病病程等不同有關。

狼瘡性脈絡膜病變相對較少見，主要表現(xiàn)為漿液性視網(wǎng)膜脫離、漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離等。在光學相干斷層掃描成像上，研究者發(fā)現(xiàn)JSLE患者脈絡膜厚度顯著變薄[8]。有學者報道成年SLE患者CC血流減少的現(xiàn)象[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)JSLE患者CC血流密度較正常對照組明顯下降。然而，Tu?an等[10]的研究結果與我們不一致，他們并未發(fā)現(xiàn)JSLE患者與正常兒童間CC血流的差異，產(chǎn)生上述差異可能是因為他們的研究僅納入了10例JSLE患者，且研究的CC血流范圍僅為3 mm。除此之外，本研究中還發(fā)現(xiàn)CC血流密度與JSLE病程呈正相關。目前有關SLE患者脈絡膜血流的變化情況的研究不多。Kinouchi等[13]的病例報道中發(fā)現(xiàn)，隨著SLE病情的控制，視網(wǎng)膜微循環(huán)也隨之恢復，毛細血管密度可重新增加。此外，我們猜測這種相關性可能和JSLE的治療藥物羥氯喹有關。Conigliaro等[14]在研究SLE患者視網(wǎng)膜血流變化時發(fā)現(xiàn)羥氯喹的累積劑量與血管密度呈正相關。Mihailovic等[12]的研究進一步將SLE患者分為2個研究組，分別為使用羥氯喹超過5年（高風險組）和低于5年（低風險組），他們的研究顯示在低風險組的患者中，羥氯喹的累積劑量與血管密度呈正相關。具體的機制尚不明確，有學者猜測羥氯喹的視網(wǎng)膜毒性可能不是由血管介導的[15]。這個問題有待擴大樣本量進一步研究。

有關SLE患者SCP血流密度和FAZ面積的變化也沒有一致的結論。Conigliaro等[14]發(fā)現(xiàn)SLE患者的平均SCP、淺層中央凹旁視網(wǎng)膜血流密度和淺層中央凹視網(wǎng)膜血流密度均降低，且與SLE疾病活動指數(shù)呈負相關[14]。包露露等[4]在SLE患者中觀察到相似的SCP血流密度下降現(xiàn)象。但是An等[16]研究顯示SLE患者SCP血流密度與正常對照組間差異無統(tǒng)計學意義。多項研究均發(fā)現(xiàn)亞臨床期的SLE患者FAZ面積較對照組增大[12,17-18]，而I??k等[3]和Arfeen等[5]的研究顯示SLE患者和正常對照組之間FAZ面積差異沒有統(tǒng)計學方面的意義。Tu?an等[10]針對JSLE患者的研究未發(fā)現(xiàn)與對照組間SCP血流密度和FAZ面積的差異，與我們的研究結果一致。有研究表明視網(wǎng)膜的各層毛細血管都有自己的供血動脈和引流靜脈，對全身狀況的改變可能有不同的反應[19]，相較于SCP，DCP更容易產(chǎn)生視網(wǎng)膜缺血性損傷[20]。既往在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究中發(fā)現(xiàn)，在疾病的早期階段往往先發(fā)生血流密度的下降，而疾病繼續(xù)進展后才能觀察到FAZ面積擴大的現(xiàn)象[21-22]，F(xiàn)AZ的面積擴大可能會導致黃斑缺血，從而影響視力[23]。

本研究存在一定的局限性。首先由于我們的入選標準嚴格，導致納入的病例數(shù)較少，部分研究問題尚待進一步擴大樣本量深入研究。其次，既往的研究認為羥氯喹對視網(wǎng)膜具有一定的影響，研究中發(fā)現(xiàn)的血流改變可能是疾病本身以及羥氯喹的共同作用。根據(jù)中國兒童SLE診斷與治療指南[24]，羥氯喹作為JSLE的一線用藥，難以完全避免它的影響。本研究中JSLE患者眼底照相及視野檢查顯示無羥氯喹導致的視網(wǎng)膜病變。未來的研究可納入病程極短的患兒以避免其干擾。由于JSLE患者起病急、診斷早，疾病本身和藥物對患兒的生理和心理發(fā)育存在一定的影響，預后相對更差，給患兒家庭的經(jīng)濟及心理帶來沉重的負擔，需要引起研究者的關注和重視，以期指導JSLE患者早期的診斷、治療。

綜上所述，在未發(fā)生視網(wǎng)膜病變的JSLE患者中，OCTA可以檢測到黃斑區(qū)深層視網(wǎng)膜和脈絡膜毛細血管層血管的損傷，建議對該類患者進行早期篩查和密切隨訪。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

志謝 感謝溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院&育英兒童醫(yī)院兒童風濕科的鄭雯潔和上官瑤瑤給與的幫助

作者貢獻聲明 張煜：課題設計，資料分析及解釋，撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。徐思思：參與收集數(shù)據(jù)，修改論文并參與編輯部修改意見的修改。雷蕾：資料分析及解釋，撰寫論文。蔡劍秋：參與修改論文中關鍵性結果、結論，根據(jù)編輯部的修改意見進行修改