瘦素、尿酸與2 型糖尿病合并肥胖的關系

牛 玲，李博一，苗翠娟，張 程，唐 艷，劉 方，馬 蓉

（昆明市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650011）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖是威脅人民健康的常見慢性營養(yǎng)代謝性疾病，是全球性重大的公共衛(wèi)生問題。且兩者關系密切，可能有共同的發(fā)病因素并通過一些脂肪細胞因子互相影響。瘦素（leptin，LEP）能通過內(nèi)分泌、旁分泌等途徑對胰島素在靶組織的生物效應進行調(diào)節(jié)[1]。動物實驗表明，過量攝食后肥胖的動物，體內(nèi)瘦素水平升高，存在瘦素抵抗[2]。但瘦素對肥胖的2 型糖尿病患者有無影響尚不清楚，本研究擬探討2 型糖尿病合并肥胖患者瘦素水平，并分析肥胖與血脂、血糖、尿酸等代謝性指標的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2023 年3 月至2023 年7 月在昆明市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診2 型糖尿病患者111 例，其中男性63 例，女性48 例，依據(jù)2020年版《中國2 型糖尿病防治指南》[3]標準診斷糖尿病及肥胖，并排外糖尿病急性并發(fā)癥，病理性肥胖，其他內(nèi)分泌疾病者，嚴重肝腎功能不全，腫瘤、感染者。所有研究對象均簽知情同意書，并經(jīng)昆明市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準（YLS2022-56）。

1.2 分組

按體重指數(shù)（body mass index，BMI）將受試者分組為T2DM 正常體重組（18.5＜BMI ≤ 24 kg/m2）69 例，T2DM 合并肥胖組（BMI ≥ 28 kg/m2）42 例。

1.3 觀察指標

1.3.1 病史采集及查體記錄受試者的一般資料，包括吸煙史、飲酒史，測量右上臂收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP），根據(jù)體重（W），身高（H）計算體重指數(shù)（BMI）。

1.3.2 生化指標次晨取靜脈血測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝腎功能、電解質(zhì)、甲功、血脂指標（TC、TG、HDLC、LDLC）、尿酸（UA）、25-羥基維生素D 水平。住院期間按標準方法行OGTT 試驗，檢測空腹血糖（FPG）、OGTT-2h 血糖，化學發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）、2 h 胰島素（INS）水平（單位：mIU/L）。采用HOMA-IR 即穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗HOMAIR=FPG X FINS/22.5）。

1.3.3 脂聯(lián)素、瘦素測定取靜脈血4～5 mL，-80 ℃保存待檢。購進試劑盒（Solarbio 公司），采用ELISA 按試劑盒說明書檢測LEP。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS27.0 統(tǒng)計軟件包處理。正態(tài)計量資料使用均數(shù)±標準差（）表示。采用t檢驗進行兩獨立樣本比較。非正態(tài)計量資料使用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用率表示法，進行χ2檢驗。采用Logistic回歸分析篩選2 型糖尿病合并肥胖的獨立危險因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

飲酒情況、OGTT-2h、HBA1c、UA 相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而LEP、性別、吸煙情 況、年 齡、SBP、DBP、TC、TG、HDLC、LDLC、FPG、FINS、INS-2h、HOMR-IR 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05 ），見表1。

表1 研究對象的一般資料比較 [/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general data of study [/M（P25，P75）]

表1 研究對象的一般資料比較 [/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general data of study [/M（P25，P75）]

*P＜0.05 。

2.2 Logistic 回歸分析

將LEP 及單因素分析組間差異具有統(tǒng)計學意義的變量，即飲酒情況（1 為無，2 為有）、OGTT-2h、HBA1c、UA 作為因變量，2 型糖尿病有無肥胖作為自變量（1 為無，2 為有），進行二元Logistic回歸分析，以篩選2 型糖尿病合并肥胖的獨立危險因素。結(jié)果顯示：OGTT-2h、HBA1c、UA 可進入方程（P＜0.05），LEP、飲酒情況未進入方程，見表2。

表2 Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic analysis

3 討論

2 型糖尿病是內(nèi)分泌科住院患者的常見疾病，其持續(xù)的高血糖可致糖尿病微血管病變（包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變），糖尿病神經(jīng)病變及心腦血管病等一系列并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。目前，我國糖尿病患病率從1980 年的0.67%飆升至2017 年的11.2%[3]。2021 年IDF 糖尿病地圖顯示[4]，我國糖尿病患者人數(shù)為1.298 億，居世界之首，流行趨勢不容樂觀。

肥胖是營養(yǎng)失調(diào)的一種表現(xiàn)，中國2015 年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：18 歲及以上人群超重占比高達30.1%，而肥胖比率11.9%[5]。且肥胖和T2DM 關系密切，超重及肥胖患者糖尿病的發(fā)病率更高。中國2015 年至2017 年的調(diào)查顯示：體重指數(shù)在 ≥25 kg/m2，又＜30 kg/m2的人群中，糖尿病發(fā)病率已達13.8%。若體重指數(shù) ≥ 0 kg/m2，則糖尿病發(fā)病率可增加到20.1%[6-7]。另外，在糖尿病患者中，超重人群高達41%、肥胖則為24.3%[8]。

糖尿病和肥胖可能通過一些脂肪細胞因子互相影響。目前認為，瘦素抵抗也稱為高瘦素血癥可能是肥胖發(fā)病機制之一。

對于LEP 與2 型糖尿病、肥胖的關系，國內(nèi)外已有不少報道，但還是有不同結(jié)論。Reilly 等[9]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者血清瘦素水平與BMI、WHR 等相關。血清瘦素水平增高，胰島素抵抗也將隨之增加[10-12]。李寶新[13]報道，隨著BMI 的增加，糖尿病患者LEP 漸增高，其中，在糖尿病肥胖組LEP 水平最高（6.33±0.69）ng/mL；進一步回歸分析表明：腰臀比、體重指數(shù)、低密度脂蛋白、空腹胰島素水平、HOMA-IR 均是血清瘦素的獨立影響因素。但也有報道[14-16]認為：瘦素并不影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。周亞茹將2 型糖尿病患者按BMI-25 分組為非肥胖組和肥胖組，同樣發(fā)現(xiàn)瘦素濃度差異無統(tǒng)計學意義。

目前，云南地區(qū)尚未見LEP 與2 型糖尿病合并肥胖關系的報道。筆者將111 例初診尚未接受治療的2 型糖尿病患者按BMI-28 分組為正常體重組和肥胖組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：非肥胖的2 型糖尿病患者LEP 水平已明顯升高，為8.20（4.84，9.76 ）ng/mL，高于李寶新等[13]報道的LEP 水平（6.33 ±0.69）ng/mL。肥胖組LEP 水平較正常體重組有增加，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05 ）。與國外Wauters M[10]，F(xiàn)ischer S[17]，國內(nèi)周亞茹等[18]的報道一致。進一步Logistic回歸分析顯示：LEP 未進入方程。各研究結(jié)論不一致的原因可能為：（1）研究入組人群要求不一致；（2）采用的肥胖診斷標準不一致；（3）樣本量少。下一步筆者將擴大樣本量，并采用不同BMI 診斷切點進行比較，希望能夠為2 型糖尿病的體重管理提供新思路及依據(jù)。

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一類嘌呤代謝性疾病。HUA 患病率也呈逐年上升趨勢.特別是在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA 患病率達5%～23.5%[19-21]，接近西方發(fā)達國家水平[22]。HUA 是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素。

2 型糖尿病患者往往同時合并肥胖、高尿酸血癥、高血壓、高血脂等代謝紊亂。國外有報道，尿酸升高與胰島素抵抗顯著相關，可作為2 型糖尿病患者胰島素抵抗的指標[23]。最近，1 項印度橫斷面研究[24]在對402 名新發(fā)糖尿病患者（男性284 名，女性 118 名）按BMI 分組（＜ 18.5 kg/m2為體重過輕、18.5～23 kg/m2為體重正常、＞23～27.5 kg/m2為超重、＞ 27.5 kg/m2為肥胖）研究發(fā)現(xiàn)：血清尿酸水平與全身性肥胖獨立相關（P＜0.001）。國內(nèi)吳敏[25]、朱麗芹[26]的研究也得出相同結(jié)論。

目前，云南地區(qū)尚未見SUA 與2 型糖尿病合并肥胖的相關性報道。本研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖組SUA 水平更高，進一步Logistic回歸分析顯示：尿酸可進入方程（OR值1.015，95%CI：1.002～1.029，P=0.020），提示尿酸是2 型糖尿病合并肥胖的獨立危險因素，積極降尿酸治療可能對改善2 型糖尿病患者的體重有益處。推薦對新發(fā)2 型糖尿病患者常規(guī)評估血尿酸水平，以預防和治療高尿酸血癥及其相關并發(fā)癥[27]。

筆者的研究還發(fā)現(xiàn)，在初診2 型糖尿病患者中，無論是否肥胖，其25-羥基維生素D 水平均小于30 ng/mL，提示維生素D 減少。維生素D 減少及慢性負鈣平衡，可導致繼發(fā)性甲旁亢，進而發(fā)生另一代謝性疾病骨質(zhì)疏松癥。對于初診2 型糖尿病患者，積極補充維生素D 意義重大。

本研究還觀察到，在初診2 型糖尿病患者中，無論是否肥胖，均存在高水平HOMR-IR。對于初診2 型糖尿病患者，應通過改變生活方式，減重，使用二甲雙胍，噻唑烷二酮類藥物，GLP-I受體激動劑等改善胰島素抵抗藥物，使患者盡早獲益。

綜上所述，2 型糖尿病和肥胖發(fā)病機制復雜，初診2 型糖尿病患者存在不同程度胰島素抵抗、高瘦素水平及合并高尿酸血癥等其他代謝性疾病，應綜合管理其代謝異常指標，尤其是體重的管理尤為重要，從而防治糖尿病慢性并發(fā)癥，使患者長期獲益。