不同劑量維生素D 對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝及生長(zhǎng)發(fā)育影響的隊(duì)列研究

鄒詠藝 ，齊志業(yè) ，孫冬梅 ，萬(wàn)春梅 ，梁 琨

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，云南 昆明 650032;2）云南省滇南中心醫(yī)院兒科，云南 紅河 661018）

隨著圍生期醫(yī)學(xué)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)診療技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒存活率越來(lái)越高，但早產(chǎn)兒存活后的多種遠(yuǎn)期并發(fā)癥嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。早產(chǎn)兒代謝性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）為早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[2]，其發(fā)生的根本原因在于鈣磷或維生素D（vitamin D，VitD）不足[3]，而正常的VitD 水平則是鈣磷吸收的前提[4]。同時(shí)，VitD 缺乏還會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）和新生兒敗血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，從而影響其體格發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育。因此，VitD 的補(bǔ)充在早產(chǎn)兒中顯得尤為重要。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)早產(chǎn)兒VitD的補(bǔ)充劑量尚缺乏共識(shí)。本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列研究，分析不同VitD 攝入劑量對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的影響，為尋找早產(chǎn)兒臨床適宜的VitD 補(bǔ)充劑量提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年09 月至2021 年12 月在某三甲醫(yī)院出生并轉(zhuǎn)入兒科新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜34 周或出生體重＜1 500 g 且住院時(shí)長(zhǎng)在2 周以上的早產(chǎn)兒；（2）臨床資料完整；（3）父母或監(jiān)護(hù)人自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有先天畸形或遺傳性疾??；（2）研究期間放棄治療或死亡；（3）住院14 d 后開(kāi)始補(bǔ)充VitD。本研究通過(guò)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[批件號(hào)：（2023）倫審L 第4 號(hào)]。

1.2 資料收集

自行設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，收集研究對(duì)象臨床資料，包括社會(huì)人口學(xué)特征、生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（出生體重、身長(zhǎng)、頭圍，日齡28 d 或出院時(shí)體重、身長(zhǎng)、頭圍，體重增長(zhǎng)速率、頭圍增長(zhǎng)速率、身長(zhǎng)增長(zhǎng)速率等）、日齡28 d 或出院時(shí)骨代謝指標(biāo)，包括血清25羥維生素D[25-hydroxycholecalciferol，25（OH）D]、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清磷（serum phosphorus，P）、血清鈣（serum calcium，Ca）水平及靜脈營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間，收集與早產(chǎn)兒骨代謝、生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的主要并發(fā)癥（BPD[6]、膽汁淤積癥[7]和新生兒窒息[8]）和治療措施（使用呼吸機(jī)機(jī)械通氣、輸注紅細(xì)胞，使用糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)靜劑和利尿劑等），計(jì)算每日VitD 和鈣、磷攝入量、低磷血癥（血清磷＜1.8 mmol/L[9]）發(fā)生率及體重增長(zhǎng)速率≥15 g/（kg·d）、身長(zhǎng)增長(zhǎng)速率≥10 mm/周、頭圍增長(zhǎng)速率≥5 mm/周[10-11]的比例。

1.3 研究分組

根據(jù)VitD 攝入劑量將早產(chǎn)兒分為高劑量組（每天攝入的VitD ≥900 IU/d）和低劑量組（每天攝入VitD＜900 IU/d），以早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)骨代謝指標(biāo)[25（OH）D、ALP、P 及Ca]及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（體重增長(zhǎng)速率、頭圍增長(zhǎng)速率、身長(zhǎng)增長(zhǎng)速率）為因變量，以VitD 不同攝入量為自變量，以性別、胎齡（胎齡≥32 周和胎齡＜32 周）、出生體重（出生體重≥ 1 500 g 和出生體重＜1 500 g）、是否有新生兒窒息、是否合并BPD、膽汁淤積癥、是否使用機(jī)械通氣、輸注懸浮紅細(xì)胞、使用糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑治療及攝入鈣磷比為協(xié)變量。

1.4 營(yíng)養(yǎng)支持

所有納入研究的早產(chǎn)兒均采用統(tǒng)一的營(yíng)養(yǎng)支持策略[12]。

1.4.1 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)除重度窒息、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、消化道出血等疾病外，所有早產(chǎn)兒均在生后12 h 內(nèi)開(kāi)奶，早期給予微量喂養(yǎng)，根據(jù)喂養(yǎng)耐受情況逐漸增加奶量。乳品首選母乳，當(dāng)母乳喂養(yǎng)量達(dá)50～100 mL/（kg·d）時(shí)添加母乳強(qiáng)化劑。體重＜ 2 000 g 的早產(chǎn)兒母乳不足時(shí)使用早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，之后依據(jù)生長(zhǎng)指標(biāo)做個(gè)體化喂養(yǎng)選擇，生長(zhǎng)指標(biāo)達(dá)到生長(zhǎng)曲線圖的25 百分位以上時(shí)更換為半強(qiáng)化母乳、早產(chǎn)兒過(guò)渡配方奶或母乳、嬰兒配方奶喂養(yǎng)。

1.4.2 腸外營(yíng)養(yǎng)生后12 h 內(nèi)應(yīng)用氨基酸，起始劑量1.5～2.0 g/（kg·d），增加速度為1 g/（kg·d），最大劑量3.5～4 g/（kg·d）。生后24 h 內(nèi)應(yīng)用脂肪乳劑，起始劑量0.5～1.0 g/（kg·d），增加速度0.5～1 g/（kg·d），最大劑量3～4 g/（kg·d）。當(dāng)奶量達(dá)150～160 mL/（kg·d）、熱卡120 kcal/（kg·d）時(shí)停止腸外營(yíng)養(yǎng)。生后12 h 內(nèi)開(kāi)始靜脈補(bǔ)鈣，起始劑量元素鈣30～40 mg/（kg·d）。生后24 h 內(nèi)應(yīng)用脂肪乳劑的同時(shí)補(bǔ)充脂溶性維生素，VitD 的補(bǔ)充劑量為21 U/（kg·d）。

1.4.3 VitD 口服補(bǔ)充喂養(yǎng)耐受者，于日齡7 d內(nèi)開(kāi)始經(jīng)口額外補(bǔ)充維生素D3制劑，初始劑量為900 IU/d，住院期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育及骨代謝情況酌情調(diào)整VitD 補(bǔ)充劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用 Epidat 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多元線性回歸分析模型分析（Enter 法）不同VitD 攝入劑量對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的影響。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝ 0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間收住NICU 胎齡＜34 周或出生體重＜1 500 g 的早產(chǎn)兒272 例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒229 例，胎齡為32.1（30.8，33.1）周，出生體重為（1 532.1±322.1）g。其中，高劑量組早產(chǎn)兒135 例（59.1%），男性69 例（51.1%），胎齡為32.0（30.7，33.1）周，出生體重（1 523.9±282.1）g，出生身長(zhǎng)40.0（38.0，42.0）cm；低劑量組早產(chǎn)兒94 例（40.9%），男性55 例（58.5%），胎齡為32.3（31.0，33.1）周，出生體重（1 543.8±373.4）g，出生身長(zhǎng)40.0（38.0，42.0）cm。VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒性別、胎齡及出生體重、出生身長(zhǎng)、出生頭圍比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.2 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥及治療措施比較

VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒新生兒窒息、支氣管肺發(fā)育不良、膽汁淤積的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），機(jī)械通氣比例、輸注紅細(xì)胞、使用糖皮質(zhì)激素、利尿劑和鎮(zhèn)靜劑的比例、靜脈營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥及治療措施比較[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

表1 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥及治療措施比較[n（%）/M（P25，P75）/（）]Tab.1 Comparison of the main complications and treatment measures in preterm infants receiving high-dose and low-dose VitD intake [n（%）/M（P25，P75）/ ]

2.3 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)骨代謝指標(biāo)比較

VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒日齡7 d 內(nèi)的ALP 水平（Z=0.102，P=0.918）及低磷血癥的比例（χ2=1.17，P=0.557）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VitD 攝入高劑量組早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)ALP 水平（Z=3.174，P=0.002）及低磷血癥的比例（χ2=6.192，P=0.013）低于低劑量組。日齡28 d 或出院時(shí)2 組早產(chǎn)兒血清25（0H）D、鈣、磷水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of bone metabolism indicators between high-dose and low-dose VitD intake groups in premature infants[M（P25，P75）]

2.4 VitD 攝入高劑量組和低劑量組早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

VitD 攝入高劑量組早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)頭圍增長(zhǎng)速率高于低劑量組（Z=4.036，P＜0.001），頭圍增長(zhǎng)速率 ≥5 mm/周者比例高于低劑量組（χ2=9.691，P=0.002）。2 組早產(chǎn)兒日齡28 d 或出院時(shí)體重增長(zhǎng)速率、身長(zhǎng)增長(zhǎng)速率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 VitD 攝入高劑量組及低劑量組早產(chǎn)兒生長(zhǎng)速率的比較[n（%）/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of growth rate between high-dose and low-dose groups of preterm infants receiving VitD intake[n（%）/M（P25，P75）]

2.5 不同VitD 攝入水平對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)影響的多元線性回歸分析

不同VitD 攝入水平對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)影響的多元線性回歸分析結(jié)果表明，VitD 攝入高劑量組早產(chǎn)兒ALP 水平低于低劑量組（β=-53.172，95%CI：-90.174～-16.169），頭圍增長(zhǎng)速率高于低劑量組（β=1.510，95%CI0.751～2.269），見(jiàn)表4。

表4 不同VitD 攝入水平對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)影響的多元線性回歸分析Tab.4 Multiple linear regression analysis of the effects of different levels of VitD intake on bone metabolism and growth and development indicators in premature infants

3 討論

研究表明，早產(chǎn)兒普遍存在VitD 缺乏或不足，胎齡24～32 周的早產(chǎn)兒在進(jìn)行VitD 補(bǔ)充前，VitD不足[25（OH）D＜50 nmol/L]的比例高達(dá)72%[5]。而VitD 補(bǔ)充可提高機(jī)體25（OH）D 的水平，并對(duì)骨礦化過(guò)程產(chǎn)生影響。低磷血癥是 MBDP 最常見(jiàn)的血生化改變，也是反映骨代謝紊亂最早的標(biāo)志物，在早產(chǎn)兒出生后 7～14 d 即可出現(xiàn)[13]。ALP是由成骨細(xì)胞釋放的代謝產(chǎn)物，其改變?cè)缬谟跋駥W(xué)變化，其濃度升高和骨礦化速度成正相關(guān)，可反映骨礦化的水平，是預(yù)測(cè)MBDP 的重要標(biāo)志[3]。

VitD 缺乏時(shí)，腸道對(duì)鈣磷的吸收、腎小管對(duì)鈣的重吸收、骨中鈣磷釋放均減少，血清鈣水平下降，從而導(dǎo)致甲狀旁腺激素水平升高，使得腎小管對(duì)磷重吸收降低，血清磷水平降低，并導(dǎo)致骨鈣化不良，成骨細(xì)胞活躍，血清ALP 升高[14]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提供了關(guān)于新生兒VitD 補(bǔ)充的參考建議，但對(duì)早產(chǎn)兒的VitD 補(bǔ)充劑量缺乏共識(shí)。目前各國(guó)推薦的早產(chǎn)兒VitD 攝入量在400～1000 IU/d 之間，其中以400 IU/d 及800 IU/d 最為常見(jiàn)[15-18]。本研究中，對(duì)于胎齡＜34 周或出生體重 ＜1 500 g 的早產(chǎn)兒每天補(bǔ)充 ≥900 U 的VitD 已達(dá)到推薦劑量[4]。Mathur 等[19]的1 項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，與VitD 補(bǔ)充劑量400 IU/d 比較，補(bǔ)充高劑量（1 000 IU/d）可顯著提高早產(chǎn)兒血清鈣和VitD 的水平，降低ALP 水平，更有利于骨礦化，與本研究結(jié)果一致。提示高劑量VitD 補(bǔ)充可增加磷吸收，降低堿性磷酸酶水平，從而減少早產(chǎn)兒骨質(zhì)破壞，降低MBDP 的發(fā)生率。

研究表明[20]，VitD 到達(dá)靶組織后，需要通過(guò)與VitD 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合而發(fā)揮其作用。VDR 在大腦中和神經(jīng)精神疾病及行為功能相關(guān)的區(qū)域中均有表達(dá)。同時(shí)，VitD 通過(guò)參與多巴胺神經(jīng)元分化、調(diào)節(jié)大腦中重要的抗氧化劑水平等方式在腦及腦功能發(fā)育中發(fā)揮重要作用[21]。VitD 從孕期即通過(guò)上述方式影響胎兒神經(jīng)發(fā)育[22]，并對(duì)兒童大運(yùn)動(dòng)發(fā)育及認(rèn)知發(fā)育[23]、精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育等產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)影響[24]，提示VitD 水平對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要。本研究的結(jié)果顯示，高劑量VitD 攝入早產(chǎn)兒頭圍增長(zhǎng)速率更快。Koshy等[25]的研究結(jié)果顯示，2 歲內(nèi)頭圍的增長(zhǎng)反映了腦容量和腦發(fā)育的情況，頭圍增長(zhǎng)速率降低會(huì)增加?jì)雰浩诰襁\(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。因此，補(bǔ)充高劑量VitD 可促進(jìn)腦發(fā)育，從而增加早產(chǎn)兒頭圍增長(zhǎng)速率。本研究中，不同劑量的VitD 攝入對(duì)體重增長(zhǎng)速率及身長(zhǎng)增長(zhǎng)速率均無(wú)影響。Huey等[26]關(guān)于5 歲以下兒童的線性生長(zhǎng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，口服VitD 可使兒童身長(zhǎng)及體重的Z 評(píng)分稍增加，但對(duì)兒童的線性生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有任何影響。高劑量VitD（200～6 000 IU/d）與低劑量VitD（100～1 000 IU/d）比較，對(duì)4 個(gè)月以內(nèi)的嬰兒的線性生長(zhǎng)沒(méi)有影響，與本研究結(jié)果一致。

總之，本研究采用回顧性隊(duì)列研究分析了不同VitD 攝入劑量對(duì)早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的影響。結(jié)果表明，高劑量VitD（≥900 IU/d）攝入對(duì)改善早產(chǎn)兒骨代謝指標(biāo)、促進(jìn)早產(chǎn)兒腦發(fā)育具有重要意義。本研究有其局限性：由于本研究為回顧性研究，可能存在信息偏倚；本研究只比較了維生素 D 攝入水平對(duì)早產(chǎn)兒日齡 28 d 或出院時(shí)早產(chǎn)兒骨代謝及生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)差異，并未對(duì)其長(zhǎng)期影響進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。