膿毒癥相關(guān)性腦病的研究進(jìn)展

李文玉 楊洪娜，2 方 巍 宋 璇 王春亭，2

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 250021；2. 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250021

膿毒癥是由宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙，死亡率高達(dá)35%～65%，是重癥監(jiān)護(hù)病房患者生存和預(yù)后的主要影響因素之一[1-2］。膿毒癥相 關(guān)性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是由于膿毒癥全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[3-4］。SAE 繼發(fā)于體內(nèi)感染可無明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀，臨床表現(xiàn)多樣，分為急性期和慢性期。SAE 急性期臨床表現(xiàn)為意識水平的變化；慢性期表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆[5-7］。SAE 的病理生理機(jī)制不是某一核心機(jī)制引起的級聯(lián)放大效應(yīng)，而是多個病理機(jī)制平行參與、相互作用的結(jié)果。本文對SAE 的病理生理機(jī)制、診斷、治療與預(yù)防作一綜述。

1 病理生理機(jī)制

SAE 的病理生理機(jī)制尚未有明確定論，但幾種可能的機(jī)制已被提出。

1.1 血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性改變

BBB 是由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周圍小膠質(zhì)細(xì)胞通過緊密連接形成的具有物質(zhì)交換功能的動態(tài)屏障[8］。BBB能夠?qū)Υ竽X局部變化和需求做出反應(yīng)，通過多種機(jī)制比如改變緊密連接功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而避免受有害物質(zhì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，調(diào)節(jié)營養(yǎng)供應(yīng)，保障大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此，BBB 對保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)元及其相關(guān)細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)大腦功能至關(guān)重要[8］。膿毒癥大鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（endothelial cell adhesion molecule-1，ICAM-1）表達(dá)增加，白蛋白從外周組織滲入到大鼠腦組織；膿毒癥患者的腦脊液白蛋白水平明顯升高，這些都提示膿毒癥時BBB 通透性增加[9-10］。膿毒癥時，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放大量促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNFα）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）[11］。促炎細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮活化導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等介質(zhì)的產(chǎn)生，從而增加內(nèi)皮通透性[12-13］。此外，這些細(xì)胞因子和介質(zhì)還能刺激BBB 的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）和MMP-9 的表達(dá)上調(diào)，這些蛋白質(zhì)可以打破BBB細(xì)胞之間的緊密連接，形成神經(jīng)生物醇，從而使BBB 具有更高的通透性[14-15］。這些炎癥級聯(lián)反應(yīng)和氧化應(yīng)激是BBB 通透性改變的原因[16］。BBB 通透性增加后，大量炎癥因子和ROS 作用于腦組織，引起膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、線粒體功能障礙和神經(jīng)元的凋亡，最終導(dǎo)致患者腦功能障礙[17］。

1.2 腦灌注損傷

膿毒癥患者存在腦血流自動調(diào)節(jié)機(jī)制受損，發(fā)生腦灌注異常[18-19］。臨床研究證實(shí)，SAE 患者體內(nèi)大循環(huán)障礙導(dǎo)致心功能衰竭，引發(fā)低血壓，腦內(nèi)微循環(huán)改變，進(jìn)而導(dǎo)致腦灌注減少[20-21］。生理狀態(tài)下，大腦通過調(diào)節(jié)腦動脈的血管收縮來控制恒定的腦灌注[22］。而在SAE患者中，有近50%的患者存在腦自動調(diào)節(jié)紊亂和腦微循環(huán)的改變，導(dǎo)致腦血流灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致缺血缺氧損傷[23-24］。Ehler 等[25］研究發(fā)現(xiàn)，SAE 患者腦內(nèi)缺血缺氧和彌漫性軸索損傷可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦灌注損傷導(dǎo)致腦血流供應(yīng)不足，進(jìn)而導(dǎo)致腦內(nèi)代謝異常[26］。

1.3 中樞炎癥反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活

膿毒癥患者炎癥系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生的大量脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和NO 作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6 等，進(jìn)而導(dǎo)致BBB 完整性破壞和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[16，27］。SAE發(fā)生時，全身炎癥反應(yīng)增加，多種炎癥介質(zhì)促進(jìn)SAE 的發(fā)生發(fā)展，TNF-α 和IL-1β 激活內(nèi)皮細(xì)胞，活化內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，最終導(dǎo)致腦組織內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦水腫；IL-1 表達(dá)增加可以刺激腦血管內(nèi)皮細(xì)胞生成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），作用于下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[27-29］。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)分布最廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞，具有修復(fù)和再生功能，在維持和修復(fù)BBB 完整性中扮演重要角色[30］。膿毒癥發(fā)生時，炎癥因子、缺血等因素激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其分泌脂鈣素-2（lipocalcin-2，LCN-2）[31］。LCN-2是激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，在異常激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖中作為自分泌因子[31］。研究證明，LCN-2 與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[31-33］。

小膠質(zhì)細(xì)胞具有吞噬功能，是神經(jīng)系統(tǒng)免疫的重要組成部分[34］。膿毒癥發(fā)生時，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，激活后小膠質(zhì)細(xì)胞存在M1 和M2 2 種表型[35］。M2表型可釋放抗炎介質(zhì)，吞噬神經(jīng)細(xì)胞碎片，促進(jìn)組織修復(fù)和神經(jīng)元再生[36］。而M1表型激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的高濃度促炎介質(zhì)具有潛在的神經(jīng)毒性，可進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，造成不可逆的神經(jīng)損傷，并通過對鄰近神經(jīng)元的損傷引起持續(xù)的不良反應(yīng)[37-38］。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

對膿毒癥和譫妄患者的腦脊液蛋白檢查表明，在膿毒癥期間，用于合成神經(jīng)遞質(zhì)（包括5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素）的必需氨基酸前體（如色氨酸和酪氨酸）的血漿濃度明顯異常[39］。腦內(nèi)突觸間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)異?？筛蓴_神經(jīng)細(xì)胞正常功能，使突觸后神經(jīng)元死亡，進(jìn)而導(dǎo)致SAE患者發(fā)生腦內(nèi)功能障礙[22］。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞一旦脫離膽堿能抑制，免疫防御功能就可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性[40］。膽堿能包括煙堿和毒蕈堿受體，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知功能，SAE 時膽堿能釋放減少，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化加劇，炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[41-43］。SAE患者多巴胺水平過高引起額紋狀體異常，與譫妄嚴(yán)重程度密切相關(guān)[44］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，SAE 患者腦內(nèi)芳香族氨基酸水平升高，而支鏈氨基酸水平降低[45］。

1.5 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激

大腦是人體中最活躍的器官之一，新陳代謝水平較高。大腦消耗能量的來源主要是葡萄糖的氧化。線粒體是糖到能量的最終轉(zhuǎn)化者，線粒體產(chǎn)生ATP 為細(xì)胞提供能量，維持細(xì)胞正常功能[46］。SAE 時全身炎癥反應(yīng)使線粒體內(nèi)膜損傷，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，ATP 生成減少，導(dǎo)致能量合成不足，進(jìn)而引起神經(jīng)元水腫和細(xì)胞凋亡[47］。

2 診 斷

SAE 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，大多數(shù)臨床醫(yī)生僅靠臨床表現(xiàn)很難第一時間意識到SAE的存在，目前針對SAE主要是排他性的診斷，需要借助檢查輔助診斷，以確保原發(fā)性腦部疾病被排除[48］。

2.1 患者意識評估

SAE 是一種意識障礙狀態(tài)，因此可以采用各種意識評價量表對其進(jìn)行評價，其中較為常用的量表有格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score，GCS）、ICU 意識紊亂評估法（confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU） 等。GCS 廣泛用于評估昏迷狀態(tài)，但評分易受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、環(huán)境和主觀因素等影響，需綜合分析鑒別[49］。CAM-ICU是ICU 目前公認(rèn)診斷譫妄的方法，但其敏感度只有41% ～ 47%，且容易漏診淡漠型譫妄癥患者[50］，因此CAM-ICU對診斷SAE僅有一定的輔助作用。

2.2 血清生物標(biāo)志物和腦脊液檢查

研究顯示，膿毒癥患者中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）和神經(jīng)元特異性烯化醇酶（neurone specific enolase，NSE）明顯升高，這與腦損傷密切相關(guān)[51-52］。S-100β 水平比NSE 和GCS 更能反映嚴(yán)重腦病和腦部病變類型[51］。S-100β 被證明對腦損傷的診斷具有極高價值，在預(yù)測頭部損傷、中風(fēng)、心臟驟停和心臟搭橋手術(shù)的結(jié)果方面具有重要作用[51］。NSE 是診斷神經(jīng)損傷可靠標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)受損時腦脊液和血液中的NSE 升高，NSE 升高水平的高低可評估SAE 嚴(yán)重程度[53］。但這些標(biāo)志物具有非特異性，可在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中檢測到，診斷準(zhǔn)確性并不高[54-55］。鈣結(jié)合蛋白S100A8和N末端C型利鈉前體（N-terminal pro-C type natriuretic peptide, NTproCNP）對診斷炎癥效果較好，有望應(yīng)用于SAE 診斷[7，53］。腦脊液檢查只能排除顱內(nèi)感染，對SAE 診斷特異性不高。

2.3 腦成像

MRI是最常用的腦成像方法。SAE患者M(jìn)RI主要表現(xiàn)為由于BBB損傷、炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙導(dǎo)致腦灌注不足而引起的缺血性改變[56-57］。盡管如此，在52%的急性期SAE 患者中，腦成像變化并不顯著[56］。經(jīng)顱多普勒超聲可以監(jiān)測腦血流灌注改變，評估SAE患者精神癥狀但特異性較低[58］。

2.4 腦電圖（electroencephalogram，EEG）

EEG作為一種非侵入性的調(diào)查工具，對于評估SAE 患者腦功能狀態(tài)嚴(yán)重程度具有較高價值[59］。SAE嚴(yán)重程度的劃分主要分為4級：0級，ECG正常；1 級，以θ 波活動為主；2 級，以δ 波活動為主；3 級，以三相波為主；4 級，抑制[60］。無EEG 反應(yīng)、以δ 波活動為主、三相波增加提示SAE患者腦內(nèi)深層結(jié)構(gòu)破壞和腦功能障礙嚴(yán)重[61］。但上述ECG 異常表現(xiàn)并非SAE特有，還需要大量臨床數(shù)據(jù)支持[62］。

3 治療與預(yù)防

目前臨床上對SAE尚無特效治療方法，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)采取對癥支持治療，包括控制感染、糾正代謝紊亂、預(yù)防多器官功能衰竭、避免使用神經(jīng)毒性藥物等[63］?？刂聘腥臼墙档蚐AE死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。研究顯示，明確原發(fā)感染后恰當(dāng)使用抗生素是影響患者入住ICU 天數(shù)的獨(dú)立決定因素[64-65］。Freund 等[66］報(bào)道，給予富含支鏈氨基酸的氨基酸混合物可以改善SAE患者認(rèn)知功能，并減輕腦病癥狀；Pandharipande 等[67］報(bào)道，右美托咪定可以降低SAE患者腦功能障礙的發(fā)生率[68］；中藥安宮牛黃丸可以降低SAE 患者腦損傷和炎癥因子指標(biāo)[69］。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，具有抗炎和抗氧化的白蘆藜醇可緩解SAE小鼠的神經(jīng)元凋亡[70］；氯化血紅素可以減輕SAE 大鼠腦神經(jīng)元和線粒體的損傷[71］；Caspase-1 抑制劑可以顯著下調(diào)SAE 小鼠焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，并減少外周血和腦內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的釋放[72］。上述大多數(shù)研究都處在試驗(yàn)階段，如應(yīng)用于臨床還需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

SAE 不僅增加膿毒癥患者的住院時間和死亡率，而且會導(dǎo)致大約50%膿毒癥幸存者出現(xiàn)生活質(zhì)量不同程度地下降，有些甚至不能進(jìn)行正常的生活[5］。SAE 病理生理機(jī)制復(fù)雜，研究者進(jìn)行了大量動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，但至今尚未闡明其核心機(jī)制。現(xiàn)階段針對SAE主要是對癥治療，缺乏有效的治療藥物和措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突