Sonazoid超聲造影在腎透明細(xì)胞癌診斷中的可行性研究

黃 浩 張少飛 梁 華 土繼政 張 凱 王博娟 郝 磊 王興華

腎透明細(xì)胞癌是腎臟惡性腫瘤中最常見的病理類型，約占腎臟惡性腫瘤的70%～80%［1］。研究［2］顯示，近年來腎透明細(xì)胞癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，且起病隱匿，早期臨床癥狀多不典型，部分患者確診時已進(jìn)展至中晚期，預(yù)后較差。因此，早期準(zhǔn)確診斷對患者治療方式的選擇及預(yù)后至關(guān)重要。影像學(xué)檢查是目前臨床診斷腎臟腫瘤的重要手段，增強(qiáng)CT可通過特定預(yù)設(shè)的不同血管時相采集對比增強(qiáng)圖像，對病灶進(jìn)行系統(tǒng)全面的評估，尤其對于多發(fā)性和特殊位置病灶具有獨(dú)特優(yōu)勢，是目前臨床腎臟腫瘤定性、定位診斷重要的影像學(xué)方法［3-4］。超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）可實(shí)時、連續(xù)動態(tài)觀察各個時相病灶內(nèi)造影劑增強(qiáng)及消退過程，通過觀察病灶與周圍組織不同的增強(qiáng)特征進(jìn)行鑒別診斷，從而提高病灶診斷的準(zhǔn)確率。目前國內(nèi)臨床應(yīng)用較為廣泛的是第二代超聲造影劑SonoVue，Sonazoid 作為另一新型超聲造影劑在日本、韓國等國家已進(jìn)行了較長時間的臨床應(yīng)用，近年被正式批準(zhǔn)進(jìn)入我國，其穩(wěn)定的性能及肝臟CEUS 中特有的Kupffer 期成像，使其在肝臟疾病診斷過程中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢［5］，目前Sonazoid 應(yīng)用于腎臟CEUS 的研究報道較少。基于此，本研究通過對比分析腎透明細(xì)胞癌Sonazoid-CEUS 與SonoVue-CEUS、增強(qiáng)CT 增強(qiáng)特征，探討Sonazoid-CEUS 在腎透明細(xì)胞癌診斷中的可行性，旨在為臨床診治提供重要依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年6月至2023年2月我院經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理證實(shí)的腎透明細(xì)胞癌患者47例，其中男30例，女17 例，年齡39～81 歲，平均（60.26±10.21）歲；有癥狀12 例，包括肉眼血尿7 例，腰痛及上腹部脹痛5 例；均為單發(fā)病灶，其中位于左腎19 例，右腎28 例。47 例患者中采用SonoVue-CEUS 21 例（SonoVue-CEUS 組），男15 例，女6 例，年齡45～79 歲，平均（61.72±9.85）歲，病灶最大徑2.06～13.00 cm，平均（5.38±2.97）cm；采用Sonazoid-CEUS 26 例（Sonazoid-CEUS 組），男15 例，女11 例，年齡39～81 歲，平均（59.04±10.26）歲，病灶最大徑2.17～10.21 cm，平均（5.37±2.12）cm。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理明確診斷；②均行CEUS 及增強(qiáng)CT 檢查，且留存有完整臨床及影像學(xué)資料，兩項(xiàng)檢查間隔時間＜1 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行全身性或局部性化療或放療者；②CEUS 及增強(qiáng)CT 圖像質(zhì)量不佳者。本研究經(jīng)我院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會批準(zhǔn)［批件編號：（2020）YX 第（108）號］，所有患者檢查前告知檢查相關(guān)內(nèi)容及風(fēng)險，且均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.造影劑：超聲造影劑使用SonoVue（意大利Bracco 公司）和Sonazoid（挪威GE 公司），兩種超聲造影劑均按照產(chǎn)品說明書要求嚴(yán)格配置。SonoVue 使用前用5.0 ml 生理鹽水稀釋凍干劑，充分振蕩形成混懸液，經(jīng)置入肘前臂靜脈的20 G 套管針以快速團(tuán)注法注入2.4 ml，隨后用5.0 ml 生理鹽水沖管；Sonazoid 使用前用2.0 ml 注射用水稀釋凍干劑，充分振蕩形成混懸液，每次注入劑量根據(jù)患者體質(zhì)量計算（0.01 ml/kg），注射方法同SonoVue。增強(qiáng)CT 造影劑采用碘海醇［350 mgI/ml，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司］，通過高壓注射泵經(jīng)患者外周靜脈注入，劑量為60～80 ml，流量為2.0～3.5 ml/s。

2.CEUS 檢查：使用GE Logiq E 9 彩色多普勒超聲診斷儀，C1-6 凸陣探頭，頻率3～5 MHz；機(jī)械指數(shù)（MI）分別為0.07～0.15（SonoVue-CEUS 檢查）、0.18～0.22（Sonazoid-CEUS 檢查）?；颊呷⊙雠P位或側(cè)臥位，先行常規(guī)超聲觀察病灶位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流信號等；隨后選擇能清晰顯示病灶及周圍正常腎實(shí)質(zhì)切面進(jìn)行CEUS 檢查。注入造影劑計時，對病灶進(jìn)行皮質(zhì)期（15～30 s）、實(shí)質(zhì)期（25～240 s）掃查［6］，實(shí)時動態(tài)觀察病灶各時相增強(qiáng)特征。Sonazoid在注射后480～720 s 后，即血管后期（Kuffer 期），對腎門、腹膜后淋巴結(jié)及肝臟進(jìn)行掃查，觀察有無轉(zhuǎn)移病灶。

3.增強(qiáng)CT 檢查：使用GE 256 排Revolution CT 儀或Philips 124 排IQon-Spectral CT 儀。患者取仰臥位，先行常規(guī)腹部平掃，檢查過程中患者需配合屏氣，掃描范圍從膈頂直至恥骨聯(lián)合。結(jié)束后行增強(qiáng)掃描，在注射造影劑后30 s、60 s、180 s 分別行皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期和排泄期不同時相增強(qiáng)掃描［7］，全方位多層面觀察病灶所在位置、大小、形態(tài)、密度及各時相增強(qiáng)特征。

4.觀察內(nèi)容：對比分析病灶Sonazoid-CEUS 與SonoVue-CEUS、增強(qiáng)CT 增強(qiáng)特征；增強(qiáng)特征包括：①增強(qiáng)及消退方式，依據(jù)病灶中造影劑增強(qiáng)及消退時間，將病灶內(nèi)造影劑出現(xiàn)時間早于或同步于周圍正常腎實(shí)質(zhì)定義為快進(jìn)，反之為慢進(jìn)；消退時間早于或同步于周圍腎實(shí)質(zhì)定義為快退，反之慢退；②峰值強(qiáng)度，依據(jù)達(dá)峰時病灶增強(qiáng)強(qiáng)度與鄰近腎實(shí)質(zhì)對比分為高增強(qiáng)、等增強(qiáng)、低增強(qiáng)，將高增強(qiáng)及等增強(qiáng)歸為富血供，低增強(qiáng)歸為乏血供；③達(dá)峰時增強(qiáng)均勻性，依據(jù)達(dá)峰時病灶內(nèi)是否出現(xiàn)始終未增強(qiáng)區(qū)分為均勻增強(qiáng)和不均勻增強(qiáng)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、Sonazoid-CEUS 與SonoVue-CEUS 增強(qiáng)特征比較

Sonazoid-CEUS 組與SonoVue-CEUS 組在病灶增強(qiáng)方式、消退方式、峰值強(qiáng)度及達(dá)峰時增強(qiáng)均勻性方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1，2和表1。

表1 Sonazoid-CEUS組與SonoVue-CEUS組增強(qiáng)特征比較例

圖1 腎透明細(xì)胞癌患者（男，53歲）二維超聲、CDFI、SonoVue-CEUS及增強(qiáng)CT圖像

二、Sonazoid-CEUS與增強(qiáng)CT增強(qiáng)特征比較

26例Sonazoid-CEUS 組中，Sonazoid-CEUS 與增強(qiáng)CT 的增強(qiáng)及消退方式均以快進(jìn)快退表現(xiàn)為主（73.08%、69.23%），峰值強(qiáng)度均以富血供表現(xiàn)為主（80.77%、84.62%），二者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.391、0.134，均P＞0.05）；Sonazoid-CEUS 示病灶達(dá)峰時呈均勻增強(qiáng)占比顯著高于增強(qiáng)CT（26.92% vs.3.85%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.318，P＜0.05）。見圖1，2和表2。

表2 Sonazoid-CEUS組中Sonazoid-CEUS與增強(qiáng)CT增強(qiáng)特征比較例

討論

腎透明細(xì)胞癌多起病隱匿，且惡性程度高，早期準(zhǔn)確診斷需依賴可靠的影像學(xué)檢查方法［8］。目前，增強(qiáng)CT在腎臟腫瘤診斷中應(yīng)用較為成熟，是其定性診斷常用的影像學(xué)方法之一［9］。CEUS可實(shí)時、動態(tài)觀察病灶各時相微血流灌注且具有可重復(fù)操作、無輻射等優(yōu)勢，近年已廣泛應(yīng)用于臨床，在腎臟腫瘤的檢出及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用［8］。超聲造影劑是CEUS 的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，本研究中所使用的超聲造影劑SonoVue和Sonazoid，微泡構(gòu)成不同，其中SonoVue 是一種由單層脂質(zhì)膜包裹六氟化硫氣體的微氣泡造影劑，平均直徑約2.5 μm；Sonazoid 是由氫化卵磷脂酰絲氨酸鈉膜外殼包裹全氟丁烷而構(gòu)成，平均直徑約2.6 μm［10-11］；相較于SonoVue，Sonazoid 具有穩(wěn)定的外殼結(jié)構(gòu)，因此可在相對較高M(jìn)I 條件下成像［12］?；趦煞N超聲造影劑不同特性，本研究對比分析了腎透明細(xì)胞癌在兩種超聲造影劑下的增強(qiáng)特征，結(jié)果顯示，無論Sonazoid 還是SonoVue，在評價病灶血流動力學(xué)表現(xiàn)中均具有相似特征，均多呈快進(jìn)快退、達(dá)峰時呈不均勻、富血供表現(xiàn)，且兩組在評估病灶增強(qiáng)方式、消退方式、峰值強(qiáng)度及達(dá)峰時增強(qiáng)均勻性方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，與SonoVue 相比，Sonazoid 可被肝臟及淋巴結(jié)中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取，產(chǎn)生持續(xù)時間＞10 min 的Kupffer 期，因而增強(qiáng)了正常組織與無網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的惡性病灶之間的對比［12-14］，故掃查完腎臟病灶之后，可有足夠時間繼續(xù)掃查肝臟及周圍淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移灶，為病灶定性診斷提供額外信息［15］。本研究中所有病灶均無轉(zhuǎn)移灶，表現(xiàn)為Kupffer期肝內(nèi)及周圍淋巴結(jié)均無異常顯影區(qū)。

另外，本研究對比分析了腎透明細(xì)胞癌Sonazoid-CEUS 與增強(qiáng)CT 圖像的增強(qiáng)特征，結(jié)果顯示二者評價病灶增強(qiáng)特征表現(xiàn)基本相似，主要表現(xiàn)為快進(jìn)快退、富血供、達(dá)峰時不均勻增強(qiáng)，與Liang 等［16］研究結(jié)果相似。分析原因可能為腫瘤細(xì)胞惡性程度高，生長過程中釋放大量血管內(nèi)皮因子，促使大量新生血管及動靜脈瘺生成，致使病灶內(nèi)血流動力學(xué)發(fā)生變化，從而呈現(xiàn)快進(jìn)快退、富血供表現(xiàn)［17］。但在部分病灶中，Sonazoid-CEUS 和增強(qiáng)CT 也呈現(xiàn)出不同增強(qiáng)特征，本研究中Sonazoid-CEUS達(dá)峰時均勻增強(qiáng)占比為26.92%（7/26），顯著高于增強(qiáng)CT（3.85%，1/26），二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分析原因可能為：①與增強(qiáng)CT 相比，CEUS 可從0 s 開始實(shí)時、動態(tài)觀察病灶完整增強(qiáng)及消退過程，對病灶增強(qiáng)早期微血流灌注特征的顯示更敏感，而增強(qiáng)CT 是從特定預(yù)設(shè)時間點(diǎn)（30 s）開始掃描，無法完整評估病灶增強(qiáng)實(shí)時動態(tài)過程，故在部分病灶中可能遺漏增強(qiáng)早期（前30 s）的一些重要信息，從而導(dǎo)致病灶呈現(xiàn)出不同的增強(qiáng)特征；②超聲造影劑與碘造影劑兩者性質(zhì)不同，增強(qiáng)CT所使用的造影劑為水溶性碘劑，屬于細(xì)胞外造影劑，直徑相對較小，能透過血管內(nèi)皮滲入細(xì)胞間隙；而超聲造影劑為純血池造影劑，微氣泡直徑與紅細(xì)胞相近，經(jīng)外周靜脈注入后呈血管內(nèi)分布，不能穿過血管內(nèi)皮間隙擴(kuò)散到細(xì)胞間隙［18］，可較長時間地停留在毛細(xì)血管內(nèi)，明顯增加組織與血管之間聲阻抗差，因此可有效顯示病灶內(nèi)血流灌注特征。本研究中有2 例患者增強(qiáng)CT 表現(xiàn)為排泄期延遲增強(qiáng)，而Sonazoid-CEUS 顯示無此特征，呈現(xiàn)不一樣的消退方式，分析原因可能為病灶體積較大，周圍腎實(shí)質(zhì)受壓，造成碘劑進(jìn)入病灶內(nèi)速度變緩，影響碘造影劑的滲透速度，直至排泄期才達(dá)最大增強(qiáng)程度，而超聲造影劑對病灶及正常腎臟組織的血流灌注更敏感，不易受周圍被壓迫供血動脈影響［7］，因此呈現(xiàn)不一樣的增強(qiáng)特征。

綜上所述，Sonazoid 同樣適用于腎臟CEUS，與SonoVue-CEUS 及增強(qiáng)CT 一樣均可較好地顯示腎透明細(xì)胞癌的血流灌注特征，其增強(qiáng)特征主要表現(xiàn)為快進(jìn)快退、不均勻增強(qiáng)及富血供。對于CEUS 與增強(qiáng)CT兩種影像學(xué)檢查方法，因其成像原理不同，部分病灶增強(qiáng)特征可能存在一定差異，兩者相互補(bǔ)充，熟練掌握其增強(qiáng)特征，可進(jìn)一步提高腎透明細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確率。但本研究納入病例數(shù)較少，且僅對腎透明細(xì)胞癌進(jìn)行分析，未對其他類型腎臟腫瘤進(jìn)行研究，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更細(xì)致分類，對腎臟不同病理類型腫瘤在不同造影劑、不同檢查方法下的增強(qiáng)特征進(jìn)行深入研究。