胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2023 版）

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會(huì)

胃癌是全球最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[1]。中國(guó)為胃癌高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2020 年最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)胃癌年新發(fā)病例約47.9 萬(wàn)例，年死亡病例約37.4 萬(wàn)例，發(fā)病率與死亡率均居惡性腫瘤第3 位[2]。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2，也稱ERBB2）是胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌，以下統(tǒng)稱胃癌）臨床治療的重要靶點(diǎn)[3-4]。ToGA 試驗(yàn)的結(jié)果使曲妥珠單抗（trastuzumab）成為第一個(gè)在胃癌上探索成功的分子靶向藥物[5]，曲妥珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑可顯著延長(zhǎng)HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者的生存期。ToGA 研究采用免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）和原位雜交技術(shù)（in situ hybridization，ISH）篩查了3 803例胃癌患者HER-2 狀態(tài)，HER-2 陽(yáng)性率（定義為IHC3+或IHC2+且ISH 陽(yáng)性）為16.6%[6]。一項(xiàng)非干預(yù)性、國(guó)際多中心研究（HER-EAGLE）檢測(cè)了近5 000 例胃癌患者，結(jié)果顯示胃癌HER-2 陽(yáng)性率為10.4%～20.2%[7]。既往兩項(xiàng)大型多中心研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胃癌患者HER-2 陽(yáng)性率為12%～13%[8-9]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心回顧性研究（HERGC）納入國(guó)內(nèi)40 842 例胃腺癌患者，其手術(shù)及活檢標(biāo)本HER-2 陽(yáng)性率為8.8%，其中活檢標(biāo)本陽(yáng)性率略高于手術(shù)標(biāo)本（10.6%vs.8.2%）；此外，HER-2 檢測(cè)IHC3+為8.3%，IHC2+為20.0%，IHC1+為26.5%，IHC0 為44.9%[10]。腫瘤組織HER-2狀態(tài)檢測(cè)是選擇抗HER-2 靶向治療的前提，正確檢測(cè)和評(píng)價(jià)胃癌的HER-2 蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)對(duì)胃癌的臨床診療具有重要意義。

為規(guī)范胃癌HER-2 檢測(cè)，2011 年國(guó)內(nèi)有關(guān)病理專家結(jié)合中國(guó)實(shí)際編寫(xiě)了《胃癌HER-2 檢測(cè)指南》[11]，對(duì)胃癌HER-2 狀態(tài)檢測(cè)流程的各個(gè)方面做出詳細(xì)描述和規(guī)定，2016 年專家組通過(guò)總結(jié)中國(guó)近年來(lái)胃癌HER-2 檢測(cè)現(xiàn)狀和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外近年來(lái)胃癌HER-2 領(lǐng)域的研究進(jìn)展，對(duì)2011 版《胃癌HER-2檢測(cè)指南》的內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充和更新，制定了《胃癌HER-2 檢測(cè)指南（2016 版）》[12]。近年來(lái)，胃鏡檢查已經(jīng)普及[13]，但胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)仍面臨未得到完全普及、總體送檢率偏低、部分醫(yī)院取材不規(guī)范、ISH 檢測(cè)率低，活檢取材不足等問(wèn)題。因此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)與中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)多領(lǐng)域、多學(xué)科專家編寫(xiě)《胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2023 版）》，以下簡(jiǎn)稱為共識(shí)。本共識(shí)包括胃鏡活檢標(biāo)本HER-2檢測(cè)的臨床意義、適用人群、活檢操作規(guī)范、標(biāo)本前期處理、檢測(cè)方法、檢測(cè)質(zhì)量控制與多學(xué)科合作等方面，參考GRADE 協(xié)作網(wǎng)的指南分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)（表1），并采用國(guó)際通行的Delphi 方法組織專家投票，修訂達(dá)成相關(guān)推薦意見(jiàn)。表決意見(jiàn)分為6 級(jí)：1 級(jí)：完全同意（100%）；2 級(jí)：基本同意（80%）；3 級(jí)：部分同意（60%）；4 級(jí)：部分反對(duì)（40%）；5 級(jí)：較多反對(duì)（20%）；6 級(jí)：完全反對(duì)（0），共形成12 條推薦意見(jiàn)。推薦等級(jí)根據(jù)專家投票分為強(qiáng)推薦、弱推薦2 個(gè)級(jí)別：“完全同意”票數(shù)超過(guò)80%為強(qiáng)推薦；“完全同意”+“基本同意”票數(shù)超過(guò)80%為弱推薦。

表1 GRADE 證據(jù)等級(jí)分級(jí)系統(tǒng)

1 胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)的臨床意義

推薦意見(jiàn)1：胃鏡活檢是胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本HER-2 檢測(cè)結(jié)果基本一致，均適用于HER-2 檢測(cè)（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意100%）。

包括國(guó)家衛(wèi)健委《胃癌診療指南（2022 年版）》[13]、《中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃癌臨床診療指南（2021 版）》[14]，以及《2022 ESMO 胃癌臨床實(shí)踐指南》[15]在內(nèi)的多個(gè)國(guó)內(nèi)外胃癌相關(guān)指南均提出胃鏡活檢是胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。胃鏡活檢標(biāo)本也是HER-2 檢測(cè)的主要組織來(lái)源之一。相較于手術(shù)標(biāo)本，胃鏡活檢標(biāo)本取材方便，可多區(qū)域、多位點(diǎn)、反復(fù)活檢；任何分期的患者，均可通過(guò)胃鏡活檢取得組織標(biāo)本，尤其對(duì)于不可手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，活檢標(biāo)本也可用于檢測(cè)HER-2 狀態(tài)。另外，活檢標(biāo)本無(wú)需分割，可及時(shí)固定，且固定充分。多項(xiàng)研究證實(shí)胃鏡活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行配對(duì)HER-2 狀態(tài)檢測(cè)結(jié)果高度一致（89.0%～96.1%），少數(shù)不一致可能與腫瘤異質(zhì)性和胃鏡取樣不佳有關(guān)[16-20]。

推薦意見(jiàn)2：胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)對(duì)于篩選潛在抗HER-2 靶向治療獲益的胃癌人群具有重要的臨床意義（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意96.6%，基本同意3.4%）。

近年來(lái)針對(duì)HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌的抗HER-2 治療在臨床上取得了良好療效，新的抗HER-2 藥物及治療方案也越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床（表2）。ToGA 研究[5]證實(shí)了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療可使HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者的總生存（overall survival，OS）期延長(zhǎng)至13.8 個(gè)月。一項(xiàng)在日本、韓國(guó)開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（DESTINY-Gastric01）[21]顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）三線治療HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌，展現(xiàn)出OS 獲益（12.5 個(gè)月vs.8.4 個(gè)月）、確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高（43%vs.12%）。隨后的DESTINY-Gastric02 研究[22]進(jìn)一步探索歐美人群T-DXd二線治療，患者中位OS 達(dá)12.1 個(gè)月，ORR 達(dá)42%。此外，C008 研究[23]作為中國(guó)第一項(xiàng)針對(duì)HER-2 過(guò)表達(dá)胃癌的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）在三線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示維迪西妥單抗（RC48）單藥治療HER-2 IHC2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的ORR 為24.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）和OS分別為4.1 個(gè)月和7.9 個(gè)月。C008 研究拓展了晚期胃癌抗HER-2 治療獲益人群，對(duì)于IHC2+/FISH 陰性人群同樣有效?；贑008 研究，2021 年6 月中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)RC48 上市，用于至少接受過(guò)2 種系統(tǒng)化療的HER-2 過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療。另外，KEYNOTE-811 研究[24]證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗與化療一線治療可將HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌ORR 提升至74.4%。2021 年5 月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療用于HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌一線治療。

表2 HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌抗HER-2 治療臨床研究

另外，HER-2 陽(yáng)性胃癌圍手術(shù)期抗HER-2 治療也取得了一定進(jìn)展（表3）。NEOHX 研究[25]納入36例患者，術(shù)前與術(shù)后均給予曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）治療，結(jié)果顯示31 例患者施行手術(shù)，其R0 切除率為90%，病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）為9.6%，隨訪102 個(gè)月顯示患者中位OS 達(dá)79.9 個(gè)月。HER-FLOT 研究[26]納入56 例患者，采用曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT（5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑+多西他賽）方案后，pCR 可達(dá)21.4%，中位無(wú)病生存期（median disease-free survival，mDFS）為42.5 個(gè)月，3 年OS 率達(dá)82.1%。PETRARCA 研究[27]評(píng)估了FLOT 聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（雙靶）在HER-2 陽(yáng)性局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期的療效，結(jié)果顯示圍手術(shù)期增加雙靶治療顯著提升pCR（35%vs.12%），但試驗(yàn)組不良反應(yīng)高于對(duì)照組，特別是腹瀉和白細(xì)胞減少癥。此外，INNOVATION 研究[28]對(duì)比了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療與曲妥珠單抗+化療以及化療圍手術(shù)期治療的療效，結(jié)果表明各組R0 切除率分別為85.9%、90.3%與83.9%，主要病理緩解率（major pathological response rate，MPR）分別為26.4%、37.0%與23.3%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療呈現(xiàn)出良好的病理緩解。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[29]結(jié)果表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療可改善局部晚期HER-2 陽(yáng)性胃癌患者腫瘤退縮分級(jí)，提高腫瘤降期率；另外，曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療可提升患者的OS 獲益，經(jīng)逆概率加權(quán)（inverse probability of treatment weighting，IPTW）調(diào)整后，5 年OS 率分別為84.1%和58.7%（P=0.023）。

表3 HER-2 陽(yáng)性胃癌圍手術(shù)期抗HER-2 治療臨床研究

此外，針對(duì)不可切除的HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌，抗HER-2 轉(zhuǎn)化治療也同樣取得一定進(jìn)展。Mitsui 等[30]評(píng)估了16 例不可切除的HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗聯(lián)合DCS（多西他賽+順鉑+S-1）治療的療效，結(jié)果顯示治療后總體緩解率為93.8%，其中9 例（56.3%）轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，R0 切除率為100%，與未手術(shù)組相比，手術(shù)組患者PFS 和OS 顯著延長(zhǎng)。Arigami 等[31]回顧性對(duì)比了33 例HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者接受含曲妥珠單抗化療，其中12 例（36.4%）轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，R0 切除率為100%，與未手術(shù)組相比，手術(shù)組5 年OS 率顯著提高（68.6%vs.5.6%）。葉春等[32]回顧性評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX 治療在HER-2陽(yáng)性老年晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中的療效，結(jié)果表明21例患者接受轉(zhuǎn)化治療后，緩解率為71.4%，R0 切除率為95.2%；術(shù)后隨訪的mPFS 與mOS 分別為12.4 個(gè)月和20.5 個(gè)月。

HER-2 狀態(tài)能否作為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素仍存在爭(zhēng)議[33-39]。日本的一項(xiàng)多中心研究顯示對(duì)于可手術(shù)的1 148例胃癌患者，HER-2 過(guò)表達(dá)是獨(dú)立預(yù)后不良因素[39]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型回顧性研究表明，HER-2 陰性腸型胃癌患者生存預(yù)后最佳，而HER-2 陽(yáng)性彌漫型胃癌患者生存預(yù)后最差，HER-2 聯(lián)合Lauren 分型是胃癌獨(dú)立預(yù)后因素[38]。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)多中心回顧性研究納入5 622例病理分期為Ⅱ/Ⅲ期的胃癌患者，證實(shí)HER-2 IHC3+是Ⅱ期胃癌的預(yù)后不良因素，而非Ⅲ期胃癌的預(yù)后不良因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IHC3+或2+的Ⅱ期胃癌亞組未能從以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益[40]。日本一項(xiàng)回顧性觀察研究則發(fā)現(xiàn)，HER-2 低表達(dá)人群（IHC2+且ISH 陰性或IHC1+）預(yù)后差于HER-2 陽(yáng)性人群（其中90%HER-2 陽(yáng)性患者經(jīng)過(guò)一線含曲妥珠單抗治療），與HER-2 陰性（IHC0）人群預(yù)后相似[41]。因此，尚不足以確立HER-2 作為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素，不同HER-2 表達(dá)狀態(tài)在腫瘤發(fā)展的不同階段和不同組織亞型中對(duì)患者的預(yù)后可能存在不同的影響。目前，對(duì)實(shí)踐與研究而言，明確胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 狀態(tài)對(duì)于篩選潛在抗HER-2 靶向治療獲益的胃癌人群具有重要的臨床意義。

2 胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)的適用人群

推薦意見(jiàn)3：所有經(jīng)病理診斷證實(shí)為胃腺癌的病例，胃鏡活檢標(biāo)本均有必要進(jìn)行HER-2 檢測(cè)（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意100.0%）。

HER-2 陽(yáng)性胃癌患者可從抗HER-2 治療中獲益。《胃癌HER-2 檢測(cè)指南（2016 版）》[12]已提出所有經(jīng)病理診斷證實(shí)為胃癌的病例均有必要進(jìn)行HER-2 檢測(cè)。國(guó)家衛(wèi)健委《胃癌診療指南（2022 年版）》[13]提出在胃癌定性診斷時(shí)，采用胃鏡檢查進(jìn)行病變部位活檢及病理檢查等方法明確常規(guī)組織學(xué)類型外，還應(yīng)明確HER-2 表達(dá)狀態(tài)?！?023 CSCO 胃癌診療指南》[3]再次強(qiáng)調(diào)所有經(jīng)病理診斷證實(shí)為胃腺癌的病例均有必要進(jìn)行HER-2 檢測(cè)。

推薦意見(jiàn)4：對(duì)于原發(fā)灶初次評(píng)估為HER-2 陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌，如患者有潛在治療可能，建議對(duì)復(fù)發(fā)灶再次活檢檢測(cè)HER-2 狀態(tài)，且陽(yáng)性者有可能從抗HER-2 治療獲益（證據(jù)質(zhì)量：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意89.7%，基本同意10.3%）。

韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究（GASTHER1）[42]對(duì)183 例原發(fā)病灶初始胃鏡活檢HER-2 陰性，不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌患者再次胃鏡活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2 陽(yáng)性率達(dá)8.7%；另外175 例胃癌原發(fā)病灶HER-2 陰性的患者，再次行復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的HER-2 狀態(tài)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2 陽(yáng)性率為5.7%；同時(shí)發(fā)現(xiàn)重新檢測(cè)為HER-2陽(yáng)性的患者仍能從曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中獲益。一個(gè)跨學(xué)科的德國(guó)專家組（病理學(xué)家和臨床醫(yī)生）發(fā)表的關(guān)于胃癌HER-2 檢測(cè)的共識(shí)也提出，對(duì)于原發(fā)病灶HER-2 陰性的胃癌，當(dāng)復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)重新活檢，檢測(cè)HER-2 狀態(tài)[43]。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)性胃癌，即使原發(fā)病灶初次評(píng)估為HER-2 陰性，如患者有潛在治療可能，建議對(duì)復(fù)發(fā)灶再次活檢，檢測(cè)HER-2 狀態(tài)。

推薦意見(jiàn)5：一線使用曲妥珠單抗治療進(jìn)展后建議再次進(jìn)行胃鏡活檢病理學(xué)檢查確認(rèn)HER-2 狀態(tài)（證據(jù)質(zhì)量：中，推薦級(jí)別：弱推薦，共識(shí)水平：完全同意75.9%，基本同意20.7%）。

曲妥珠單抗治療會(huì)影響胃癌HER-2 狀態(tài)。GASTHER3 研究[44]評(píng)估了HER-2 陽(yáng)性胃癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)腫瘤組織HER-2 表達(dá)狀態(tài)的影響，將患者一線治療前及進(jìn)展后胃鏡活檢獲得的標(biāo)本進(jìn)行配對(duì)HER-2 狀態(tài)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2 表達(dá)丟失率高達(dá)29.1%。在T-ACT 研究[45]中，一線曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類與氟尿嘧啶治療91 例HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌進(jìn)展后，比較分析曲妥珠單抗跨線聯(lián)合紫杉醇與單用紫杉醇化療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗跨線治療失敗，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有69%（11/16）的患者一線曲妥珠單抗治療后HER-2 表達(dá)丟失。《胃癌診治難點(diǎn)中國(guó)專家共識(shí)（2020 版）》[46]指出，一線使用曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后首先應(yīng)積極進(jìn)行再次活組織病理學(xué)檢查確認(rèn)HER-2 表達(dá)狀態(tài)。

3 胃鏡活檢操作規(guī)范

推薦意見(jiàn)6：胃鏡檢查和活檢過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)范進(jìn)行（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意96.6%，基本同意3.4%）。

胃鏡檢查前需禁食≥6 h，禁水≥2 h，有梗阻或不全梗阻癥狀的患者應(yīng)延長(zhǎng)禁食、禁水時(shí)間，必要時(shí)先洗胃；需向患者做好解釋工作，消除患者的恐懼感，囑其平靜呼吸、不要吞咽口水，避免不必要的惡心反應(yīng)；檢查前10 min 給予患者口服去黏液劑和去泡劑以清除胃內(nèi)黏液和氣泡，改善胃部視野，有利于提高微小病變的檢出率[13,47-48]。

胃鏡檢查過(guò)程中患者應(yīng)取左側(cè)臥位，頭部略向前傾，雙腿屈曲；經(jīng)口插鏡后，內(nèi)鏡直視下從食管上端開(kāi)始循腔進(jìn)鏡，依次觀察食管、賁門(mén)、胃體、胃竇、幽門(mén)、十二指腸球部及十二指腸降部；退鏡時(shí)依次從十二指腸、胃竇、胃角、胃體、胃底賁門(mén)、食管退出。依次全面觀察、應(yīng)用旋轉(zhuǎn)鏡身、屈曲鏡端、倒轉(zhuǎn)鏡身等方法，觀察上消化道全部，尤其是胃壁大彎、小彎、前壁和后壁，觀察黏膜色澤、光滑度、黏液、蠕動(dòng)、內(nèi)腔的形狀等；如內(nèi)鏡觀察和染色等特殊內(nèi)鏡技術(shù)觀察后未發(fā)現(xiàn)可疑病灶，可不取活檢；如發(fā)現(xiàn)可疑病變則需確定病變的具體部位和范圍，詳細(xì)在記錄表上記錄并留圖，取病變組織進(jìn)行活檢，活檢標(biāo)本應(yīng)足夠大，活檢深度應(yīng)達(dá)黏膜肌層。同一患者多個(gè)病變的活檢順序：先取近端病變，再取遠(yuǎn)端病變；在對(duì)下一個(gè)部位取活檢前應(yīng)更換活檢鉗或?qū)⒒顧z鉗表面的殘留組織沖洗干凈?；顧z時(shí)和活檢后應(yīng)留圖，即活檢鉗夾取組織時(shí)和活檢鉗撤出活檢孔道后留遠(yuǎn)景圖，以顯示活檢的具體位置[13,49-50]。胃鏡檢查結(jié)束后，醫(yī)生與護(hù)士核對(duì)患者信息、標(biāo)本部位、活檢塊數(shù)。

內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)向病理醫(yī)師準(zhǔn)確地提供送檢標(biāo)本的部位、標(biāo)本數(shù)量、內(nèi)鏡所見(jiàn)、患者一般信息和簡(jiǎn)要病史等信息，不同部位的標(biāo)本需分瓶保存。

推薦意見(jiàn)7：多點(diǎn)活檢有助于減少腫瘤異質(zhì)性的影響，提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。應(yīng)在病灶不同部位多點(diǎn)取材，取不少于6 塊組織，建議取6～8 塊（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意89.7%，基本同意10.3%）。

由于腫瘤異質(zhì)性的影響，活檢取材較少可能造成檢測(cè)結(jié)果的假陰性[51]。多項(xiàng)研究分析了活檢取材塊數(shù)與HER-2 陽(yáng)性率之間的關(guān)系[52-54]。當(dāng)胃鏡活檢標(biāo)本數(shù)量達(dá)到5 塊以上時(shí)，活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本的HER-2 檢測(cè)結(jié)果一致率可達(dá)90%以上[53-54]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，胃鏡活檢含癌組織塊數(shù)直接影響HER-2 檢測(cè)結(jié)果，當(dāng)活檢含癌組織塊數(shù)≥4 塊時(shí)可獲取更高的HER-2 陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果[52]?！段赴〩ER-2 檢測(cè)指南（2016 版）》[12]提出多點(diǎn)活檢有助于減少腫瘤異質(zhì)性的影響，提高檢測(cè)準(zhǔn)確性。取材應(yīng)不少于6 塊組織，建議取6～8 塊?！?022 NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南》[4]與《2022 中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）：胃癌》[55]也提出為提高活檢陽(yáng)性率，建議取標(biāo)本6～8 塊。

推薦意見(jiàn)8：活檢取材應(yīng)盡量避開(kāi)變性壞死部位，不同類型病變?nèi)』顧z時(shí)應(yīng)注意選取活檢部位（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意93.1%，基本同意6.9%）。

為提高活檢陽(yáng)性率，不同類型病變?nèi)』顧z時(shí)應(yīng)注意選取活檢部位。對(duì)于帶蒂的病變，應(yīng)于病變頭部活檢；對(duì)于隆起型病變，應(yīng)于病變頂部活檢（圖1）；對(duì)于平坦型病變，應(yīng)在病變中央活檢；對(duì)于凹陷型病變，應(yīng)在凹陷中央部位活檢；對(duì)于潰瘍型病變，應(yīng)在潰瘍邊緣黏膜隆起的頂部或內(nèi)側(cè)黏膜多點(diǎn)活檢（圖2）[13,50]；同時(shí)取材應(yīng)盡量避開(kāi)變性壞死部位[12,56]。對(duì)于早期胃癌或形態(tài)學(xué)及顏色改變不明顯的局部黏膜病灶，也可根據(jù)染色、放大內(nèi)鏡觀察結(jié)果，針對(duì)最可疑或最典型的病變部位進(jìn)行靶向活檢（圖3）。對(duì)于低分化/未分化伴印戒細(xì)胞癌的早期胃癌，建議四象限陰性活檢。Borrmann Ⅳ型胃癌又稱皮革胃，由于腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層，取材困難，普通內(nèi)鏡下活檢常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。內(nèi)鏡下懷疑皮革胃時(shí)，建議切檢聯(lián)合深挖活檢（圖4），有條件情況下可采用超聲內(nèi)鏡識(shí)別可疑病灶并指導(dǎo)靶向活檢。反復(fù)內(nèi)鏡下活檢陰性時(shí)可采用超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸/活檢（EUS-FNA/B）[57]，對(duì)于胃周可疑轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)也可進(jìn)行EUS-FNA/B 活檢?！稓W洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)關(guān)于上消化道及肝膽胰的內(nèi)鏡下組織活檢指南》建議內(nèi)鏡下懷疑皮革胃時(shí)，針對(duì)病變最異常處至少行10 次深挖活檢，活檢陰性情況下可重復(fù)活檢[58]。

圖1 隆起型病變活檢取材部位示意圖

圖2 潰瘍型病變活檢取材部位示意圖

圖3 早期胃癌染色、放大內(nèi)鏡觀察下靶向活檢

圖4 Borrmann Ⅳ型病變切檢聯(lián)合深挖活檢示意圖

日本一項(xiàng)研究量化了不同腫瘤區(qū)域中HER-2 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞表達(dá)水平，結(jié)果表明HER-2 陽(yáng)性表達(dá)更常見(jiàn)于胃癌的黏膜淺層，由于HER-2 的腫瘤異質(zhì)性，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)活檢標(biāo)本取自“口側(cè)端”時(shí)，活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本HER-2 檢測(cè)結(jié)果一致率最高（79%）；采自“肛側(cè)端”時(shí)，一致率最低（63%）。因此建議活檢優(yōu)先自病灶“口側(cè)端”黏膜層取材[53]。

4 胃鏡活檢規(guī)范化標(biāo)本前期處理（固定、包埋、切片、脫蠟）

推薦意見(jiàn)9：活檢標(biāo)本應(yīng)在離體后立即固定于10%中性緩沖福爾馬林溶液中，固定時(shí)間為6～48 h（至少1 h/mm 組織）。充分脫水后，仔細(xì)辨認(rèn)標(biāo)本黏膜面，垂直定向包埋。按照規(guī)定的厚度切片，在染色前徹底脫蠟（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意96.6%，基本同意3.4%）。

標(biāo)本的規(guī)范化前處理是HER-2 檢測(cè)質(zhì)量的保障[12,59]?；顧z標(biāo)本離體后，應(yīng)由內(nèi)鏡醫(yī)師或助手用小撥針將活檢鉗上的組織立即取下，并應(yīng)在手指上用小撥針將其展平，取小塊濾紙，將展平的黏膜平貼在濾紙上，立即放入10%中性福爾馬林溶液中固定，不可在濾紙上風(fēng)干，以防止蛋白和核酸降解。固定液的量應(yīng)超過(guò)標(biāo)本體積的10 倍以上，固定時(shí)間為6～48 h（至少1 h/mm 組織）[11-13,59]。固定時(shí)間不足或固定時(shí)間過(guò)長(zhǎng)均會(huì)影響后續(xù)檢測(cè)結(jié)果[59]。

經(jīng)固定后的標(biāo)本應(yīng)按照大小置于不同的脫水盒，防止標(biāo)本丟失。標(biāo)本充分脫水后，去除濾紙（為方便包埋與切片，可滴加伊紅），將標(biāo)本垂直定向包埋，大小相差懸殊的標(biāo)本需分開(kāi)包埋，防止小塊標(biāo)本漏切或過(guò)切（包埋過(guò)程中，需仔細(xì)辨認(rèn)黏膜面，盡量確保包埋方向正確，每個(gè)包埋盒內(nèi)不宜超過(guò)3 個(gè)標(biāo)本），石蠟熔點(diǎn)應(yīng)≤60℃，避免標(biāo)本長(zhǎng)時(shí)間置于融化的石蠟中，需使用新鮮的石蠟，并定期更換[11-13,50]。

切片厚度會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，IHC 切片建議3～5 μm，ISH 切片建議4～5 μm，切片應(yīng)徹底脫蠟，脫蠟不徹底也會(huì)影響后續(xù)檢測(cè)結(jié)果[11]。

5 胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)方法

推薦意見(jiàn)10：通過(guò)IHC/ISH 檢測(cè)活檢標(biāo)本HER-2狀態(tài)，應(yīng)嚴(yán)格參照《胃癌HER-2 檢測(cè)指南》進(jìn)行檢測(cè)和結(jié)果判讀（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意86.2%，基本同意13.8%）。

胃癌活檢標(biāo)本先做IHC 檢測(cè)，IHC 評(píng)分為3+判斷為HER-2 陽(yáng)性，IHC 評(píng)分為0 或1+判斷為HER-2陰性，無(wú)需進(jìn)行ISH 檢測(cè)；IHC 評(píng)分2+者需進(jìn)一步應(yīng)用ISH 檢測(cè)HER-2 基因擴(kuò)增狀態(tài)。按照《胃癌HER-2檢測(cè)指南》[11-12]，HER-2 陽(yáng)性定義為HER-2 IHC3+或IHC2+且ISH 陽(yáng)性?；贖ER-2 低表達(dá)患者可能從新型ADC 治療中獲益[23,60]，且有臨床研究正在進(jìn)行，報(bào)告結(jié)果時(shí)應(yīng)明確IHC 具體評(píng)分，包括1+和0 需加以區(qū)別。具體IHC 與ISH 檢測(cè)方法和判讀細(xì)節(jié)應(yīng)參考《胃癌HER-2 檢測(cè)指南》[11-12]。

在活檢標(biāo)本中，對(duì)于IHC 染色，不考慮著色的腫瘤細(xì)胞占整個(gè)活檢組織的百分比，任何腫瘤細(xì)胞無(wú)膜染色，評(píng)分0 分；腫瘤細(xì)胞團(tuán)微弱或隱約可見(jiàn)膜染色，評(píng)分1+；腫瘤細(xì)胞團(tuán)有弱到中度的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜染色（至少有5 個(gè)成簇的腫瘤細(xì)胞著色），評(píng)分2+；腫瘤細(xì)胞的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜強(qiáng)染色（至少有5 個(gè)成簇的腫瘤細(xì)胞著色），評(píng)分3+[11,61]。IHC實(shí)驗(yàn)需設(shè)立對(duì)照，陽(yáng)性對(duì)照可采用已被證實(shí)為IHC3+的胃癌組織，有條件的實(shí)驗(yàn)室宜采用包含IHC 評(píng)分0/1+/2+/3+胃癌組織的組織芯片作為梯度對(duì)照，以監(jiān)測(cè)技術(shù)故障，防止假陽(yáng)性[12,59]。

熒光ISH（FISH）和雙色銀染ISH（DSISH）均可用于檢測(cè)胃癌活檢標(biāo)本中HER-2 擴(kuò)增情況[12]。首先應(yīng)選擇經(jīng)IHC 檢測(cè)HER-2 表達(dá)最高的區(qū)域進(jìn)行ISH檢測(cè)[62]，F(xiàn)ISH 使用100×物鏡觀察，DSISH 選擇40×或60×物鏡觀察，選取擴(kuò)增程度最高的區(qū)域，至少20個(gè)連續(xù)腫瘤細(xì)胞核進(jìn)行雙色信號(hào)的計(jì)數(shù)和比值計(jì)算。HER-2 信號(hào)總數(shù)與CEP17 信號(hào)總數(shù)的比值≥2.2，判斷為有擴(kuò)增，即ISH 陽(yáng)性；眾多信號(hào)連接成簇或HER-2與CEP17 信號(hào)比值＞20 時(shí)可不計(jì)算比值，判斷為ISH陽(yáng)性；HER-2 信號(hào)總數(shù)與CEP17 信號(hào)總數(shù)的比值＜1.8，判斷為無(wú)擴(kuò)增，即ISH 陰性；若比值為1.8～2.2，為保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，再計(jì)數(shù)20 個(gè)細(xì)胞或由另一位醫(yī)師計(jì)數(shù)，若比值≥2.0 判斷為有擴(kuò)增，若比值＜2.0 判斷為無(wú)擴(kuò)增。另外，需記錄HER-2 和CEP17 信號(hào)數(shù)的平均值[11]。

6 胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)質(zhì)量控制

推薦意見(jiàn)11：為確保標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范地進(jìn)行胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格參照《胃癌HER-2檢測(cè)指南》做好質(zhì)量控制工作，包括實(shí)驗(yàn)室的內(nèi)部質(zhì)控和外部質(zhì)控（證據(jù)質(zhì)量：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意86.2%，基本同意13.8%）。

為保證HER-2 檢測(cè)結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性，檢測(cè)病理的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)做好內(nèi)部與外部質(zhì)量控制。內(nèi)部質(zhì)控主要包括：1）對(duì)于檢測(cè)前、檢測(cè)中及檢測(cè)后影響HER-2檢測(cè)的各種因素進(jìn)行控制，建立及優(yōu)化HER-2 檢測(cè)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)操作流程[11]。2）從事胃癌HER-2 檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員和病理醫(yī)師應(yīng)接受定期培訓(xùn)和資格考核[12]。對(duì)于部分綜合醫(yī)院無(wú)病理亞專業(yè)科室的情況，低年資病理醫(yī)師則應(yīng)在其他高年資病理醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行HER-2 檢測(cè)；并推薦綜合醫(yī)院病理科逐步建立亞專業(yè)，由相對(duì)固定的醫(yī)生進(jìn)行HER-2 檢測(cè)。3）實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)置專人定期回溯檢測(cè)結(jié)果，建議每月1 次，并分析檢測(cè)結(jié)果和改進(jìn)措施，保證陽(yáng)性率相對(duì)穩(wěn)定[12,59]。4）當(dāng)標(biāo)本固定、包埋、切片與染色過(guò)程存在實(shí)驗(yàn)試劑與方案改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行有效性驗(yàn)證，檢測(cè)相關(guān)的儀器設(shè)備需定期維護(hù)與校驗(yàn)[12]。外部質(zhì)控主要指實(shí)驗(yàn)室需每年至少參加1 次國(guó)家或省市以及其他權(quán)威機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)及室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)[12,59]。

7 胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)多學(xué)科合作

推薦意見(jiàn)12：及時(shí)、規(guī)范、準(zhǔn)確的胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)，需要臨床科室、內(nèi)鏡科、病理科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密合作，加強(qiáng)臨床與病理的溝通交流，有助于對(duì)HER-2 檢測(cè)結(jié)果的正確判斷及對(duì)治療療效的客觀評(píng)價(jià)（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦，共識(shí)水平：完全同意96.6%，基本同意3.4%）。

胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)從提出活檢需求、內(nèi)鏡醫(yī)師取材、到病理醫(yī)師發(fā)出病理報(bào)告，涉及多個(gè)中間環(huán)節(jié)，每一環(huán)節(jié)都可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，因此規(guī)范、準(zhǔn)確的胃癌活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)，需要臨床科室、內(nèi)鏡科、病理科等多學(xué)科合作（圖5），進(jìn)行胃癌活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)全程規(guī)范化管理。

圖5 胃癌患者的胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)多學(xué)科合作

對(duì)于腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師，首先需明確胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)時(shí)機(jī)，向內(nèi)鏡醫(yī)師提出胃鏡活檢需求；其次，需向內(nèi)鏡醫(yī)師、病理醫(yī)師提供患者全面的臨床信息（包括既往病史、初步臨床診斷等），尤其是對(duì)于門(mén)診患者，提供全面的臨床信息可使內(nèi)鏡醫(yī)師更加全面地了解患者的疾病發(fā)展情況，也方便病理醫(yī)師對(duì)活檢標(biāo)本的精確診斷[63]。對(duì)于已在外院進(jìn)行內(nèi)鏡活檢，但未行HER-2 檢測(cè)的患者，可從外院病理科借取4 張4 μm 厚組織切片（白片），開(kāi)展HER-2 狀態(tài)檢測(cè)。腫瘤內(nèi)外科醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)鏡科/病理科保持密切交流，如針對(duì)疑難病例、特殊病例組織多學(xué)科檢測(cè)治療小組會(huì)議。

對(duì)于內(nèi)鏡科醫(yī)師，首先需足量、規(guī)范化活檢取材并及時(shí)固定；其次應(yīng)向病理醫(yī)師準(zhǔn)確提供患者一般信息、簡(jiǎn)要病史、活檢部位和取材數(shù)量、活檢標(biāo)本離體時(shí)間和固定時(shí)間、內(nèi)鏡下所見(jiàn)、送檢目的等，有助于病理醫(yī)師對(duì)活檢標(biāo)本來(lái)源的全面掌握，進(jìn)而提高病理診斷準(zhǔn)確性[50,63]。

對(duì)于病理科醫(yī)師，首先應(yīng)仔細(xì)核對(duì)送檢標(biāo)本信息，進(jìn)行規(guī)范化標(biāo)本前期處理、檢測(cè)、結(jié)果判讀[50]；其次需與內(nèi)鏡醫(yī)師保持溝通，分析活檢標(biāo)本質(zhì)量、數(shù)量、送檢時(shí)間及固定情況，如活檢標(biāo)本數(shù)量或質(zhì)量不足無(wú)法用于評(píng)估HER-2 狀態(tài)時(shí)，及時(shí)向內(nèi)鏡醫(yī)師反饋并建議重新活檢[43]；以及標(biāo)準(zhǔn)化地報(bào)告HER-2 檢測(cè)結(jié)果。

8 結(jié)語(yǔ)

規(guī)范胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 狀態(tài)檢測(cè)，對(duì)于篩選潛在抗HER-2 治療獲益人群至關(guān)重要。本共識(shí)由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)與中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)權(quán)威專家，結(jié)合最新研究進(jìn)展和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)的臨床意義、適用人群、活檢操作規(guī)范、標(biāo)本前期處理、檢測(cè)方法、檢測(cè)質(zhì)量控制與多學(xué)科合作等方面達(dá)成初步共識(shí)，以期為臨床胃癌胃鏡活檢標(biāo)本HER-2 檢測(cè)提供指導(dǎo)。

共識(shí)編寫(xiě)專家委員會(huì)

組長(zhǎng)：

梁 寒 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

李子禹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張小田 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組成員（按姓氏拼音順序排列）：

包 郁 四川省腫瘤醫(yī)院

柴 杰 山東省腫瘤醫(yī)院

陳小東 四川省腫瘤醫(yī)院

陳環(huán)球 江蘇省腫瘤醫(yī)院

陳 昊 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

鄧 婷 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

付蔚華 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

郜永順 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

黃昌明 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

胡 祥 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李國(guó)立 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院

李樂(lè)平 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院

李 琛 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

李 勇 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

劉合利 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

馬 剛 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

所 劍 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

孫 宇 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

田艷濤 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

衛(wèi) 勃 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

王貴齊 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

楊 林 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

趙 群 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

鄭志超 遼寧省腫瘤醫(yī)院

周巖冰 青島大學(xué)附屬醫(yī)院

張子臻 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

執(zhí)筆人：

金 鵬 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

孫 燕 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

吳 齊 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。