基于增強(qiáng)CT 深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)胸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)分類*

吳樹劍 俞詠梅 范莉芳 過永 張虎 朱浩雨 任超 徐爭(zhēng)元

胸腺瘤起源于胸腺上皮細(xì)胞，是前縱隔最常見的原發(fā)性腫瘤，約占所有前縱膈腫瘤的47%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2015 年最新修訂的組織學(xué)分型[2]，可將胸腺瘤分為低風(fēng)險(xiǎn)組（A、AB、B1 型）和高風(fēng)險(xiǎn)組（B2、B3 型）。與低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組胸腺瘤更易局部侵犯，完全手術(shù)切除的機(jī)會(huì)較小，可能需要多種模式聯(lián)合治療，腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率均較高[3]。因此，治療前準(zhǔn)確區(qū)分胸腺瘤亞型至關(guān)重要。影像組學(xué)能夠從醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量提取大量人眼難以識(shí)別的定量特征，這些特征能很好的反映病變的病理生理學(xué)特點(diǎn)[4-6]。深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）是目前最有效的特征表達(dá)學(xué)習(xí)方法，自動(dòng)提取的深度學(xué)習(xí)或高階圖像特征可用于腫瘤分割、預(yù)后預(yù)測(cè)和治療反應(yīng)評(píng)價(jià)[7-9]。本研究納入3 個(gè)中心增強(qiáng)CT 數(shù)據(jù)，旨在探討DL 影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)胸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)分類的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015 年1 月至2023 年1 月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院、池州市人民醫(yī)院與蕪湖市第二人民醫(yī)院術(shù)后病理證實(shí)為胸腺瘤患者的資料。根據(jù)WHO簡(jiǎn)化病理分型分為低風(fēng)險(xiǎn)組（A、AB、B1 型）及高風(fēng)險(xiǎn)組（B2、B3 型）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）有完整的臨床與病理資料；2）術(shù)前1～2 周內(nèi)行增強(qiáng)CT 檢查；3）術(shù)前未經(jīng)過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）圖像偽影較重；2）復(fù)發(fā)性胸腺瘤。經(jīng)以上標(biāo)準(zhǔn)，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院共篩選139例患者（訓(xùn)練集），其中男性74 例、女性65 例，年齡25～75 歲，平均年齡（56.1±10.9）歲，低風(fēng)險(xiǎn)組86 例（A 型26 例、AB 型41 例、B1 型19 例），高風(fēng)險(xiǎn)組53例（B2 型37 例、B3 型16 例）；池州市人民醫(yī)院與蕪湖市第二人民醫(yī)院共篩選81 例患者（外部驗(yàn)證集），其中男性42 例、女性39 例，年齡23～81 歲，平均年齡（55.2±11.4）歲，低風(fēng)險(xiǎn)組51 例（A 型7 例、AB 型30 例、B1 型14 例），高風(fēng)險(xiǎn)組30 例（B2 型21 例、B3 型9 例）。

1.2 病理分型標(biāo)準(zhǔn)

WHO 簡(jiǎn)化病理分型已成為胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)分型方案：1）2015 年修訂后的A 型胸腺瘤包括非典型A 型：A 型富含梭形上皮細(xì)胞，核分裂小于4 個(gè)/2 mm，TDT 陽性T 淋巴細(xì)胞缺乏或僅有極少量；非典型A型是在A 型基礎(chǔ)上出現(xiàn)灶狀壞死同時(shí)伴有核分裂象增加；2）B 型胸腺瘤：病灶多為圓形或多邊形，參照淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞比例以及腫瘤細(xì)胞的異型性分為B1、B2 與B3 型；3）AB 型胸腺瘤是指同時(shí)具有A 型與B 型的特點(diǎn)。

1.3 方法

1.3.1 CT 檢查與影像圖像分析 患者共在4 臺(tái)CT機(jī)上完成檢查，分別為Siemens Somatom Definition Flash 雙源CT、Philips 64 排螺旋CT、GE64 排螺旋CT、Philips 128 排螺旋CT，管電壓120～130 kV，管電流200～250 mA，層厚及層間距均為5～7 mm，螺距0.6～0.8 mm。掃描時(shí)囑患者屏住呼吸，先平掃，然后使用高壓注射器通過肘靜脈注射80～85 mL 碘克沙醇，流率均為3 mL/s，于注藥30、60 s 時(shí)行動(dòng)脈期、靜脈期掃描。將掃描所得圖像傳至工作站，由2 名高年資放射科醫(yī)師盲法閱片，意見存在分歧時(shí)協(xié)商達(dá)成一致。評(píng)估病灶的CT 定量與定性特征包括：在橫軸位圖像測(cè)量腫瘤長(zhǎng)短徑、位置（左、居中、右）、形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、邊界（清晰、不清晰）、鈣化（無鈣化、弧形、簇狀）、壞死囊變（有、無）、強(qiáng)化程度（低中度強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化）、增強(qiáng)均勻性（均勻、不均勻）、周圍侵犯（有、無）。

1.3.2 圖像分割 對(duì)收集的3 個(gè)中心的圖像數(shù)據(jù)通過Python（3.5.6）軟件進(jìn)行預(yù)處理（包括格式轉(zhuǎn)換、重采樣），將體素統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為1 mm×1 mm×1 mm。使用ITK-SNAP（3.6.0 版本）軟件將圖像灰度標(biāo)準(zhǔn)化，并基于靜脈期軸位圖像由以上2 名醫(yī)師分別沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），并融合成三維體積感興趣區(qū)（volume of interest，VOI），見圖1。使用一站式科研平臺(tái)（onekey AI）提取手工影像組學(xué)（hand-crafted radiomics，HCR）特征，每幅圖像提取1 556 個(gè)特征。基于ResNet-101 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型提取DL 特征，共獲得2 048 個(gè)DL 特征，將提取的特征行Z-score 標(biāo)準(zhǔn)化，并對(duì)2 名醫(yī)師提取的特征利用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，保留ICC＞0.80 的特征。

圖1 圖像分割

1.4 深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)模型

選擇ResNet-101 模型作為DL 特征提取的基礎(chǔ)模型，ResNet 網(wǎng)絡(luò)又叫殘差網(wǎng)絡(luò)，由多個(gè)殘差塊構(gòu)成（圖2），是最經(jīng)典的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，101 代表模型的深度，主要包括卷積層、池化層、全連接層與輸出層。其中，淺層的卷積層提取圖像的淺層特征；深層的卷積層提取圖像的抽象特征，最后通過輸出層將特征輸出。一般深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）隨模型深度增加，訓(xùn)練精度會(huì)下降，但基于殘差連接的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可彌補(bǔ)CNN 導(dǎo)致的精度退化問題，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠更好地表達(dá)，保證模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。如圖2 所示特征以X 向前傳播，經(jīng)過一個(gè)殘差塊學(xué)習(xí)后特征變?yōu)镕（X），輸出的特征變成F（X）+X，在前向傳播過程中，每一層均包含了上一層的特征信息，解決了傳統(tǒng)圖像網(wǎng)絡(luò)識(shí)別因網(wǎng)絡(luò)層數(shù)堆疊很深模型難以收斂的問題。

圖2 ResNet 網(wǎng)絡(luò)模型的殘差塊

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0、R（版本4.1.2）及Python（3.5.6）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)對(duì)定量數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。單因素與多因素Logistic 回歸分析篩選獨(dú)立影響因素，Spearman秩相關(guān)及最小絕對(duì)收縮與選擇算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸降維篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征。利用邏輯回歸（Logistic regression，LR）、隨機(jī)森林（random forest，RF）、決策樹（decision tree，DT）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，利用受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）、準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）及陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）評(píng)價(jià)模型的效能，模型效能比較采用Delong 檢驗(yàn)及凈重新分類指數(shù)（net reclassification index，NRI），校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA）評(píng)價(jià)模型校準(zhǔn)度及臨床實(shí)用度。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床影像特征比較

訓(xùn)練集139 例胸腺瘤患者低風(fēng)險(xiǎn)組86 例、高風(fēng)險(xiǎn)組53 例，外部驗(yàn)證集81 例胸腺瘤患者低風(fēng)險(xiǎn)組51 例、高風(fēng)險(xiǎn)組30 例。訓(xùn)練集的低風(fēng)險(xiǎn)年齡組為（57.0±10.7）歲，高風(fēng)險(xiǎn)組為（54.6±11.3）歲，外部驗(yàn)證集的低風(fēng)險(xiǎn)組年齡為（55.2±11.8）歲，高風(fēng)險(xiǎn)組為（55.2±10.7）歲；訓(xùn)練集的低風(fēng)險(xiǎn)組腫瘤長(zhǎng)徑為（4.7±2.0）cm，高風(fēng)險(xiǎn)組為（4.6±2.1）cm，外部驗(yàn)證集的低風(fēng)險(xiǎn)組腫瘤長(zhǎng)徑為（5.4±2.6）cm，高風(fēng)險(xiǎn)組為（4.9±2.5）cm；訓(xùn)練集的低風(fēng)險(xiǎn)組腫瘤短徑為（3.3±1.7）cm，高風(fēng)險(xiǎn)組為（3.2±1.9）cm，外部驗(yàn)證集的低風(fēng)險(xiǎn)組腫瘤短徑為（3.2±1.6）cm，高風(fēng)險(xiǎn)組為（2.7±1.6）cm。訓(xùn)練集與外部驗(yàn)證集低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組組內(nèi)的形態(tài)、邊界、強(qiáng)化程度及周圍侵犯比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。低風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤一般CT 影像表現(xiàn)為圓形或橢圓形軟組織腫塊，密度均勻，邊界清晰，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化（圖3A，3B）；高風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤一般CT 影像表現(xiàn)為不規(guī)則形軟組織腫塊，邊界不清，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化（圖3C，3D）。

表1 訓(xùn)練集組內(nèi)及訓(xùn)練集與外部驗(yàn)證集組間臨床影像特征比較

圖3 CT 胸腺瘤CT 影像典型表現(xiàn)

2.2 危險(xiǎn)因素分析

將訓(xùn)練集組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影像特征（P＜0.05）納入單因素與多因素Logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)胸腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，結(jié)果顯示形態(tài)、強(qiáng)化程度及周圍侵犯為預(yù)測(cè)胸腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，其中形態(tài)及周圍侵犯是危險(xiǎn)因素，強(qiáng)化程度是保護(hù)因素（表2）。

表2 影像特征預(yù)測(cè)胸腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)的影響因素分析變量

2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建

Spearman秩相關(guān)及LASSO 回歸降維后共獲得14 個(gè)最優(yōu)特征，其中HCR 特征與DL 特征各7 個(gè)，基于最優(yōu)特征構(gòu)建Radscore，訓(xùn)練集與外部驗(yàn)證集Radscore 分別為0.29±0.10、0.28±0.08，利用LR、RF、DT 及SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別構(gòu)建預(yù)測(cè)模型（表3），各模型效能通過Delong 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果訓(xùn)練集及外部驗(yàn)證集RF 模型與LR 及DT 模型比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余模型間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。本研究RF 模型為最差模型，因訓(xùn)練集LR 模型AUC 最大，此外，LR模型可通過列線圖可視化，故選擇LR 模型為本研究的輸出模型。

表3 LR、RF、DT 及SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型的效能評(píng)價(jià)

表4 機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型的效能比較

2.4 模型可視化及評(píng)價(jià)

選擇LR 模型為輸出模型，首先對(duì)模型行5 折交叉驗(yàn)證（圖4A），5 折交叉驗(yàn)證的AUC 分別為0.961（95%CI：0.900～1.000）、0.869（95%CI：0.733～1.000）、0.852（95%CI：0.712～0.991）、0.941（95%CI：0.857～1.000）、0.884（95%CI：0.748～1.000），平均為0.901。進(jìn)一步構(gòu)建模型的列線圖（圖4B），并通過校準(zhǔn)曲線及DCA 評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度及臨床適用度，校準(zhǔn)曲線結(jié)果表明模型的預(yù)測(cè)概率與觀測(cè)概率具有較高一致性（圖4C，4D），DCA 顯示當(dāng)閾值概率為0～0.93（訓(xùn)練集）、0～0.82（外部驗(yàn)證集）時(shí)臨床均有獲益（圖4E，4F）。將列線圖模型與影像學(xué)模型［訓(xùn)練集：AUC=0.715（95%CI：0.626～0.803）；外部驗(yàn)證集：AUC=0.758（95%CI：0.651～0.866）］及Radscore［訓(xùn)練集：AUC=0.854（95%CI：0.790～0.919）；外部驗(yàn)證集：AUC=0.842（95%CI：0.751～0.934）］通過Delong 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果訓(xùn)練集與外部驗(yàn)證集列線圖模型與影像學(xué)模型比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（訓(xùn)練集：Z=4.413 5，均P＜0.001；外部驗(yàn)證集：Z=2.660，P=0.008），與Radscore 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。進(jìn)一步計(jì)算Radscore 與列線圖模型的NRI，結(jié)果列線圖模型較Radscore 訓(xùn)練集NRI 提升了7.5%（Z=2.713，P=0.007），外部驗(yàn)證集NRI 提升了5.3%（Z=2.320，P=0.020），說明列線圖模型較Radscore 預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤的能力有提高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖4 模型可視化及臨床評(píng)價(jià)

3 討論

增強(qiáng)CT 是胸腺瘤治療前首選的影像學(xué)檢查，其能夠?qū)崿F(xiàn)胸腺瘤的初步診斷并與前縱隔其他腫瘤進(jìn)行鑒別診斷[10]，但常規(guī)CT 實(shí)現(xiàn)胸腺瘤的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分類具有一定的局限性。為了克服這種局限性本研究將HCR 及DL 特征結(jié)合影像學(xué)獨(dú)立影響因素構(gòu)建了LR、RF、DT 及SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)模型，模型在訓(xùn)練集和外部驗(yàn)證集均能有效實(shí)現(xiàn)胸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)分類，此外本研究還利用列線圖將LR 模型可視化，為臨床治療前制定個(gè)性化診療方案提供參考依據(jù)。

既往研究表明[11]，腫瘤形態(tài)不規(guī)則多見于高風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤，本研究結(jié)果顯示高風(fēng)險(xiǎn)組形態(tài)不規(guī)則比例明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組（64.2%vs.34.0%），與既往報(bào)道一致。這可能是因?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤惡性程度更高，腫瘤細(xì)胞的異形性更大，腫瘤細(xì)胞向不同方向區(qū)域增殖速率差異也更明顯，所以易導(dǎo)致腫瘤形態(tài)不規(guī)則[12]。既往多項(xiàng)研究均顯示，高風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤易侵犯周圍脂肪、胸膜、血管，導(dǎo)致邊界不清[13-15]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組周圍侵犯的比例明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組。CT 強(qiáng)化程度能夠反映腫瘤的血供特點(diǎn)，本研究低風(fēng)險(xiǎn)組明顯強(qiáng)化的比例顯著高于高風(fēng)險(xiǎn)組（40.7%vs.20.8%），單因素與多因素Logistic 分析強(qiáng)化程度是預(yù)測(cè)胸腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)的的保護(hù)因素（OR＜1），與既往相關(guān)研究結(jié)果一致[16]，可能是因?yàn)锳 型與AB 型胸腺瘤的腫瘤細(xì)胞一般呈短梭形或紡錘形，通常排列為血管外皮瘤樣或微囊樣[17]。多因素Logistic 分析腫瘤邊界并非預(yù)測(cè)胸腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素，可能是因?yàn)槟[瘤邊界在預(yù)測(cè)中有一定價(jià)值，但價(jià)值有限。

深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)在于其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有多層結(jié)構(gòu)，可以自動(dòng)學(xué)習(xí)層次豐富的特征。本研究選擇ResNet-101 作為DL 特征提取的基礎(chǔ)模型，因?yàn)樵撃Ｐ陀?01 層，能夠提取到足夠豐富的特征用于分類。機(jī)器學(xué)習(xí)屬于人工智能范疇，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用[18-20]，本研究通過 LR、RF、DT 及SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別建模，結(jié)果模型效能均＞0.8，分類結(jié)果均比較理想，進(jìn)一步通過Delong 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在本研究中RF 模型效能要弱于LR 與DT 模型，其余模型效能比較均無顯著性差異。Xiao 等[21]研究利用影像組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)胸腺瘤亞型，但僅使用 LR 模型構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)列線圖，并未分析其他機(jī)器學(xué)習(xí)模型的價(jià)值。Kayi等[22]選擇了4 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)胸腺瘤，但未進(jìn)一步探索聯(lián)合影像組學(xué)列線圖的價(jià)值。本研究不僅分析并比較了4 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的價(jià)值，還基于LR 模型構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)列線圖將模型可視化，此外，本研究相較于既往研究還增加了外部驗(yàn)證，進(jìn)一步提高了本研究的臨床價(jià)值。

為了量化預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的相對(duì)改進(jìn)，本研究引入了NRI，結(jié)果顯示聯(lián)合影像組學(xué)模型相較于Radscore 的NRI 均為正，且相對(duì)于0 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明Radscore 在加入影像學(xué)模型后效能有改善。既往分析模型的效能多是計(jì)算模型的AUC，但AUC 具有一定的局限性，首先AUC 不夠敏感，其次AUC 的意義不太容易理解，很難轉(zhuǎn)化為恰當(dāng)?shù)呐R床解釋，而NRI 很好的克服了這些不足。目前，國內(nèi)研究NRI 的應(yīng)用較少，但國外相關(guān)報(bào)道并不少見[23]。

本研究存在以下不足之處：1）為回顧性分析，可能存在選擇偏倚；2）患者使用多種CT 設(shè)備進(jìn)行圖像采集，機(jī)器的掃描參數(shù)和性能的差異也可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響；3）納入的影像學(xué)特征多為定性特征，定性特征對(duì)觀察者的放射診斷水平依賴性較強(qiáng)。

綜上所述，基于增強(qiáng)CT 深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)構(gòu)建的4 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型均能夠無創(chuàng)、準(zhǔn)確的實(shí)現(xiàn)胸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)分類，進(jìn)一步基于LR 構(gòu)建的聯(lián)合影像組學(xué)列線圖能夠提供個(gè)性化預(yù)測(cè)結(jié)果，為臨床制定治療方案提供參考依據(jù)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。