CHILD 綜合征研究進展

韓春雨,韓建文

1 臨床表現(xiàn)

CHILD綜合征是1980年Happle等人提出的先天性偏側(cè)發(fā)育不良、魚鱗病樣痣和肢體缺陷的首字母縮寫。CHILD綜合征典型的臨床特征是一種稱為魚鱗病樣痣的特殊炎癥性皮膚病,魚鱗病樣痣在出生時或新生兒時期出現(xiàn),最初表現(xiàn)為單側(cè)紅斑伴鱗屑,之后逐漸進展為角化過度的疣狀斑塊。皮損有兩種不同的表現(xiàn)形式:①彌漫性的累及身體的一側(cè),由單側(cè)局限性邊界清楚的紅色斑塊組成,斑塊上覆蓋著厚厚的蠟狀或淡黃色的粘連性鱗屑;②皮損可沿著一條或多條Blaschko線呈窄帶狀分布,這是公認的外胚層發(fā)育模式。該皮損出生時就存在,并且隨著年齡增長紅色斑塊會逐漸增厚并伴有瘙癢的癥狀。部分患者皮損可自發(fā)消失,但可能在以后會再次出現(xiàn)在相同的位置。CHILD綜合征患者最常受累的部位是外陰、腋窩、臀部等皺褶部位[1]?；颊哌€可出現(xiàn)脫發(fā),但面部皮膚通常不受累。患者的甲可出現(xiàn)多發(fā)性甲周角化過度伴裂傷、甲營養(yǎng)不良等表現(xiàn)。肢體缺損的嚴重程度也有很大差異,可表現(xiàn)為從某些掌骨或指骨發(fā)育不良到完全缺失[2]。X線可觀察到軟骨的非特異性點狀鈣化。

該病還可累及其他系統(tǒng),如神經(jīng)系統(tǒng):會出現(xiàn)同側(cè)大腦半球或顱神經(jīng)發(fā)育不良,廣泛白質(zhì)缺失,腦積水等;心血管系統(tǒng):會出現(xiàn)單心室,室間隔缺如,二尖瓣缺乏,主動脈縮窄等;泌尿系統(tǒng):會出現(xiàn)腎缺如,腎盂積水等;其他:肺組織發(fā)育不良,甲狀腺、腎上腺發(fā)育不全或缺如等。至今報道的CHILD綜合征患者中約有2/3是右側(cè)受累,而病變位于左側(cè)往往會出現(xiàn)更嚴重的身體內(nèi)部臟器異常而導(dǎo)致早期死亡。CHILD綜合征患者的皮損分布具有嚴格的中線分界(偏側(cè)化模式)和對身體褶皺部位親和性的特點,很少情況下是兩側(cè)同時受累的。

CHILD綜合征另一個少見皮膚特征是疣狀黃瘤,可以影響生殖器及生殖器以外的部位,散發(fā)性疣狀黃瘤通常表現(xiàn)為無癥狀的良性孤立性角化過度的結(jié)節(jié),累及肛門及口周。還有研究[3]顯示,CHILD綜合征的致病基因還原性輔酶Ⅰ類固醇脫氫酶樣蛋白(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate steroid dehydrogenase-like protein,NSDHL)基因與散發(fā)性口腔疣狀黃瘤之間存在潛在聯(lián)系。通過證實,CHILD綜合征背景下的疣狀黃瘤和孤立性疣狀黃瘤有不同的發(fā)病機制,前者與板層顆粒異常和全身性脂代謝障礙有關(guān),而后者被認為與局部脂代謝異常和局部刺激或重復(fù)創(chuàng)傷引起的角質(zhì)形成細胞變性有關(guān)。CHILD綜合征患者多為女性,因患有本病的男性胚胎不能正常發(fā)育而死亡,目前僅有2例男性患者的報道,最早是Happle在1996年報道過1例染色體正常的(46,XY)2歲男孩病例。

2 發(fā)病機制及致病基因

2.1X染色體與等位基因 CHILD綜合征是罕見的X連鎖顯性遺傳病,且具有男性致死的特點。NSDHL基因突變的女性攜帶者可以表現(xiàn)為正?；蚧疾?有學(xué)者[4]認為這是由于萊昂化效應(yīng)導(dǎo)致的,即女性兩條X染色體隨機失活一條。每個女性個體都表現(xiàn)出與X染色體有關(guān)的功能嵌合體,兩條染色體中的一條在胎兒時期的前幾周失活,這種萊昂化效應(yīng)會隨機的涉及到來自父親或母親的X染色體,但對于給定細胞的所有后代來說,X染色體的失活是固定的,因此,女性是兩種細胞群的混合體,一些細胞具有活躍的父系X,而另外一些細胞具有活躍的母系X。各種X連鎖基因缺陷的雜合狀態(tài)導(dǎo)致了一種特殊的皮損分布模式,即沿著Blaschko線分布,Blaschko線代表了皮膚的發(fā)育生長模式,并不對應(yīng)于任何神經(jīng)、血管、淋巴管結(jié)構(gòu)。在對外周血中白細胞的X染色體失活研究[4]中表明,一個等位基因(占正常等位基因的89.20%)的優(yōu)先失活,與X染色體的偏態(tài)化一致?；蚪M學(xué)對這兩種角質(zhì)形成細胞的DNA測序顯示兩個等位基因的代表性相同,然而逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)從患者患側(cè)和非患側(cè)分離的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的互補DNA(cDNAs)上發(fā)現(xiàn),受影響的角質(zhì)形成細胞表達突變等位基因,而未受影響的角質(zhì)形成細胞僅表達野生型等位基因[5]。

2.2NSDHL基因及其突變類型 CHILD綜合征的致病基因是NSDHL基因,疾病的嚴重程度取決于X失活的模式而不是特定類型的基因突變[6]。NSDHL基因定位于Xq28。NSDHL基因有8個外顯子,編碼1 122個核苷酸的開放閱讀框,編碼373個氨基酸的蛋白質(zhì),第1個氨基酸密碼子定位于第2個外顯子[7]。自1903年發(fā)表的第1例CHILD綜合征病例報告以來,已經(jīng)報道了來自不同國家的大約30種CHILD綜合征患者的基因突變類型(表1)。大多數(shù)是單核苷酸替換[2],基因突變類型有錯義突變、無義突變、沉默突變等,以錯義突變和無義突變居多,報告中的大多數(shù)患者為歐洲人種,少數(shù)為亞洲人種,個別病例來自世界其他國家或地區(qū)。

表1 CHILD綜合征NSDHL基因突變類型

2.3膽固醇代謝NSDHL基因突變導(dǎo)致膽固醇合成所需的3β-HSD功能喪失,從而引起膽固醇合成障礙及毒性代謝產(chǎn)物的堆積[8]。膽固醇的合成途徑:所有有核細胞都有從頭生成膽固醇的能力,肝臟是最重要的來源。膽固醇的合成是一個復(fù)雜的過程,始于乙酰輔酶A,涉及20多種酶的協(xié)同作用,其中大部分位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上[9],包括幾個關(guān)鍵的中間步驟,其中之一是羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為膽固醇,也稱為遠端膽固醇代謝。膽固醇是由醋酸酯經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成,分為前角鯊烯代謝和后角鯊烯代謝(圖1)。膽固醇的最終生成涉及氧化反應(yīng)和甲基修飾。NSDHL基因編碼從羊毛甾醇中去除C-4甲基的酶復(fù)合體中的一個成員。NSDHL基因突變阻止了羊毛甾醇后膽固醇的產(chǎn)生,同時也導(dǎo)致了上游潛在有毒代謝產(chǎn)物的堆積[10]。3β-HSD是C4脫甲基酶復(fù)合體的組成部分之一,該酶缺乏可導(dǎo)致4-α-甲基甾醇水平升高,可在患病皮膚和培養(yǎng)細胞中檢測到,但血漿甾醇水平通常是正常的[11]。膽固醇前體的堆積導(dǎo)致氧化甾醇的減少和3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,HMG CoA)還原酶的降解,該酶是膽固醇合成的限速酶,該酶的減少進一步加劇了膽固醇生成的減少和隨后的表皮破壞。胚胎發(fā)育早期,母體為胎兒提供生長發(fā)育所需的膽固醇,且胎兒所需膽固醇主要由母體提供,是胎兒膽固醇的主要來源,特別是血腦屏障發(fā)育之前,胚胎的大腦發(fā)育需從母體獲取膽固醇,在此期間胎兒自身膽固醇合成障礙對胎兒影響較小,但是在胎兒血腦屏障建立后,胎兒大腦發(fā)育完全依賴胎兒自身合成的膽固醇,此時胎兒自身角鯊烯后途徑的酶缺陷將導(dǎo)致CHILD綜合征[12]。而NSDHL基因突變的男性胚胎會在妊娠期死亡, Caldas等[13]在2004年通過5′-溴-3′脫氧尿嘧啶核苷摻入法顯示胎兒胎盤迷路層較薄,胎兒血管較少,迷路滋養(yǎng)層細胞減少,而基因突變導(dǎo)致胎盤缺陷的機制尚不明確。因此對輕度患者的咨詢應(yīng)包括他們的后代可能受到嚴重影響的可能性。

圖1 膽固醇代謝途徑

2.4膽固醇的作用 膽固醇合成的異常及有毒代謝產(chǎn)物的堆積被認為阻止了機體建立和維持完整的皮膚或屏障功能,因為膽固醇是影響胚胎和出生后發(fā)育的類固醇激素的主要前體,并且是細胞膜及髓鞘的重要組成部分,也是人體皮膚的屏障功能維持的主要成份之一[14]。膽固醇的缺乏,導(dǎo)致角質(zhì)層通透性增加,還會使促炎細胞因子激活,如IL-1α和IL-1β,以及誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞的異常增殖和分化。膽固醇還是角質(zhì)層中板層結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵成分之一,膽固醇不足會導(dǎo)致這些板層結(jié)構(gòu)的破壞。角質(zhì)形成細胞在很大程度上不受全身影響主動合成膽固醇,但對外界環(huán)境的變化高度敏感,如滲透屏障完整性被破壞。膽固醇合成和分泌減少及有毒代謝產(chǎn)物濃度增加,二者一起導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞脂質(zhì)胞膜的缺陷,從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞對水和離子的滲透性更強,角質(zhì)層pH值增加,激活降解角質(zhì)形成細胞間橋粒的蛋白酶和合成角質(zhì)層脂膜的脂質(zhì)加工酶。這些異常共同導(dǎo)致了角質(zhì)層破裂和皮膚屏障受損,經(jīng)皮水分損失增加,產(chǎn)生角化過度、皮膚結(jié)垢、紅斑、裂隙、瘙癢、炎癥和皮膚疼痛等臨床表現(xiàn)[15]。

2.5Hedgehog(HH)信號通路 Hedgehog(HH)信號通路是一個通過調(diào)節(jié)細胞分裂和細胞命運來調(diào)控胚胎發(fā)育的精心控制的過程。Hedgehog途徑的功能障礙與多種發(fā)育缺陷包括腫瘤在內(nèi)的疾病有關(guān)[16]。膽固醇及其代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)Hedgehog信號中起關(guān)鍵作用,膽固醇的缺乏及代謝產(chǎn)物的堆積可導(dǎo)致Hedgehog信號通路異常,導(dǎo)致CHILD綜合征患者的骨骼畸形?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)膽固醇通過Hedgehog信號通路與控制胚胎發(fā)育的蛋白質(zhì)相互作用。2006年Jiang等[17]使用一個轉(zhuǎn)基因小鼠系(Ptch1tm1Mps)檢測到Hedgehog信號通路可能參與了NSDHL基因突變體胎盤的病理生理改變,該轉(zhuǎn)基因小鼠系包含一個在ptch1啟動子控制下的LacZ reporter基因,ptch1是編碼Hedgehog蛋白受體的主要基因。他們還展示了來自野生型妊娠中期胚胎的胎盤尿囊中胚層中ptch1的表達。對比正常胎兒胎盤中Ptch1和Indian Hedgehog (IHH)的表達,在NSDHL基因突變胎盤中觀察到Hedgehog信號顯著減少甚至缺失,以及NSDHL基因突變體中發(fā)現(xiàn)的胎盤形態(tài)缺陷,都強烈地表明Hedgehog信號通路在胎盤發(fā)育過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。證據(jù)表明,NSDHL基因突變的女性胎盤缺陷是非細胞自主的,因為Hedgehog信號可以被多個尿囊中胚層細胞接收到。實驗證明,NSDHL基因突變體和野生型胎盤在基因表達上的明顯差異,并首次在體內(nèi)證明了在遺傳性膽固醇合成障礙中存在Hedgehog信號缺陷。

哺乳動物中有三種Hedgehog蛋白,包括sonic Hedgehog (SHH)、Indian Hedgehog (IHH)和 desert Hedgehog (DHH),它們的氨基酸序列與Drosophila Hedgehog 蛋白的氨基酸序列最接近。在哺乳動物中,這些Hedgehog 蛋白在整個胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮作用,能夠影響細胞命運,以及細胞增殖和程序性細胞死亡。Hedgehog 蛋白在分泌之前,通過將膽固醇部分共價連接到活性N末端多肽的C末端,進行自動催化加工。膽固醇生物合成受損還擾亂了胚胎中SHH的功能,特別是在骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中有所體現(xiàn)。膽固醇合成障礙所致的有害前體的積累比膽固醇缺乏本身對SHH功能障礙的影響更大,盡管兩者對其都有影響[18]。功能激活的Hedgehog蛋白被一個共價連接的膽固醇分子修飾,并在毛囊發(fā)育,軟骨細胞分化和確定偏側(cè)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[19]。這種也解釋了為什么CHILD綜合征患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和四肢單側(cè)發(fā)育不良的臨床表現(xiàn)。

3 組織病理學(xué)

CHILD綜合征患者皮膚病變表現(xiàn)為銀屑病樣棘層增生,部分區(qū)域角化過度和角化不全交替出現(xiàn)且大部分這種改變垂直發(fā)生。真皮上部、血管周圍及毛囊周圍可見輕、中度淋巴細胞浸潤,毛囊內(nèi)有深在角質(zhì)栓,表皮內(nèi)汗管有淺表角栓。真皮乳頭水腫并有大量泡沫細胞浸潤,泡沫細胞中可見空泡和脂滴,且表達CD68和CD163等表面標(biāo)記物,這是巨噬細胞所特有的表面標(biāo)記物,而Mi等[7]在2015年也證實了CHILD綜合征患者皮損處的泡沫細胞是由于巨噬細胞吞噬脂質(zhì)形成的。真皮-表皮連接處結(jié)構(gòu)正常,基底層增加至2～3層,基底細胞含有大量線粒體。棘細胞增大有透明胞漿和核周暈,顆粒層變薄甚至不明顯。

4 鑒別診斷

CHILD綜合征需要與X連鎖顯性點狀軟骨發(fā)育不良綜合征(CDPX2)、炎性線性疣狀表皮痣(ILVEN)、腸病性肢端皮炎、反向銀屑病、Olmsted綜合征等疾病鑒別。

4.1X連鎖顯性點狀軟骨發(fā)育不良綜合征(CDPX2) CDPX2是一種罕見的疾病,其特征是不對稱性的骨缺陷,包括骨骺點狀鈣化、四肢縮短和前臂不對稱,紅皮病背景下的Blaschko線的一過性嚴重先天性魚鱗病,斑片性脫發(fā),白內(nèi)障,以及頭面部缺陷[20]。單側(cè)CDPX2患者易被誤認為是CHILD,但對NSDHL基因編碼序列的分析顯示,沒有致病基因突變,且CHILD患者中不存在白內(nèi)障,且皮損更嚴重,持續(xù)時間更長,骨骼發(fā)育異常更為嚴重。

4.2炎性線性疣狀表皮痣(ILVEN) CHILD綜合征臨床癥狀輕微的患者最初可誤診為ILVEN。ILVEN的特點是囊樣疣狀損害,通常出現(xiàn)在出生時或者兒童早期,女性占優(yōu)勢(男女之比為1∶4),皮損常累及左下肢,以及難以治療的持續(xù)性皮損[21]。油膩的、黃色的蠟樣的鱗片和對身體褶皺部位的親和性是區(qū)分CHILD綜合征和ILVEN的特征。

4.3腸病性肢端皮炎 腸病性肢端皮炎是一種遺傳性鋅吸收障礙,為常染色體隱性遺傳。皮損干燥界清,具有鮮紅的濕疹樣皮炎斑片和斑塊,可進展為水皰、大皰,糜爛結(jié)痂的皮損,可有甲溝炎、口角炎并伴畏光、易激惹、情緒低落等。實驗室檢查血清/血漿鋅水平低,尿鋅排泄降低。CHILD綜合征患者血清中鋅的水平正常以及對口服鋅治療沒有效果可以排除。

4.4反向銀屑病 反向銀屑病通常以腹股溝、外陰、乳房下皺褶、臀溝和其他身體褶皺部位受累為特征,有穩(wěn)定期與退行期,且沒有同側(cè)肢體發(fā)育缺陷;CHILD綜合征患者去除鱗屑無出血點,且累及身體一側(cè),發(fā)病年齡早。

4.5Olmsted綜合征 Olmsted綜合征是一種以手足皮膚過度增厚、角化為特征的常染色體顯性遺傳病,可出現(xiàn)手指、足趾屈曲,攣縮斷裂,導(dǎo)致功能喪失,并伴有嚴重瘙癢及疼痛;CHILD綜合征患者身體一側(cè)有皮膚呈紅斑角化斑塊,無任何Olmsted綜合征的其他特征性表現(xiàn)[4]。

5 治療

5.1常規(guī)治療 常規(guī)治療的目的是減輕皮膚的紅斑、角化、鱗屑等臨床表現(xiàn)。既往使用局部療法包括角質(zhì)溶解劑,如1%～2%的水楊酸水溶液或含尿素的制劑,潤膚劑,糖皮質(zhì)激素等。系統(tǒng)治療可口服維A酸或甲氨蝶呤。但這些治療都不能糾正患者皮膚中的膽固醇缺乏或毒性代謝物積聚,而是通過使得表皮變薄來緩解一些皮膚變化,如表皮棘皮病、角化過度和炎癥。出于這個原因,除了潤膚劑外,患者對其余外用產(chǎn)品一般耐受性較差。

5.2針對發(fā)病機制的療法及療效 CHILD 綜合征的皮損表現(xiàn)主要是由于膽固醇缺乏和異常類固醇前體的堆積引起,針對皮膚表型的治療應(yīng)力求恢復(fù)兩者之間的平衡。有多項研究[6]已證實,局部應(yīng)用膽固醇和他汀類藥物(一般是洛伐他汀或辛伐他汀)可對CHILD綜合征患者具有顯著持久的療效。局部應(yīng)用膽固醇可以彌補有缺陷的膽固醇合成途徑,并提供正常角質(zhì)層形成所需的膽固醇,而他汀類藥物可以抑制膽固醇合成途徑中的限速酶(HMG CoA還原酶),以達到防止有毒代謝產(chǎn)物的蓄積,來逆轉(zhuǎn)CHILD綜合征的皮膚癥狀[22]。且此種療法沒有任何顯著的不良反應(yīng),還有成本低、安全性較高、相對便宜、療效可觀察等其他優(yōu)點。膽固醇和他汀類的脂溶性使藥物可以局部應(yīng)用并滲透到角質(zhì)層,局部用藥與口服藥物治療相比,很大程度上避免了系統(tǒng)用藥的全身效應(yīng)和不良反應(yīng),也增強了藥物在靶器官的有效蓄積。大多數(shù)患者經(jīng)治療效果非常明顯,患者的皮損可完全恢復(fù)正常,但也有接受此治療方法后不能達到皮膚完全正常化的報告[23]。局部應(yīng)用他汀類藥物和膽固醇治療CHILD綜合征取得良好效果也為其他疾病針對發(fā)病機制的治療提供了良好的借鑒。

多項研究報告,患者聯(lián)合使用2%他汀類藥物和2%膽固醇2次/d涂于皮損處,約2～4周,皮損處的紅斑鱗屑等開始減少,6～8周后皮損明顯減少,甚至可基本恢復(fù)正常,僅有散在的炎癥后色素沉著[10,24-27]。而運用此種療法的治療效果跟CHILD綜合征患者基因突變類型是否有區(qū)別目前還缺乏充足證據(jù),至今為止世界各地發(fā)表的病例報告中尚缺乏對兩者關(guān)系的詳細闡述。Bergqvist等[28]在2017年報告的1例患者經(jīng)含2%膽固醇和2%洛伐他汀的乳膏治療,2次/d,3個月的治療后病灶完全消失,患者隨后失訪,直到8個月后病灶再次復(fù)發(fā)才返回,因此得出結(jié)論,盡管停止了治療,一些患者可能會有長期的緩解。

Bajawi等[29]都嘗試過使用2%辛伐他汀的單一療法,結(jié)果表明此種療法與他汀類和膽固醇聯(lián)合療法的療效相似,同樣可以有效治療CHILD綜合征患者的皮膚損害,但如果沒有代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生被阻斷,而單獨使用膽固醇卻不能達到滿意的效果[26,30]。

5.3抗真菌治療 有學(xué)者[31]認為,魚鱗病易并發(fā)真菌感染,并且也有研究報告在魚鱗病患者中發(fā)現(xiàn)白色念珠菌感染,在使用酮康唑外用及口服治療后,皮損改善較明顯。Liu等[32]在2014年嘗試了使用酮康唑進行局部治療,患者對此療法有較好的反應(yīng)。酮康唑是一種抗真菌藥物,它通過抑制細胞色素p51來發(fā)揮作用,細胞色素p51催化C14位的甾醇前體去甲基化,并產(chǎn)生中碘激活的甾醇。抑制CYP51可能導(dǎo)致NSDHL上游代謝產(chǎn)物的減少,從而減少膽固醇遠端代謝的毒性代謝產(chǎn)物的積累。酮康唑的另一個可能的作用機制是通過抑制細胞色素p26升高內(nèi)源性維A酸水平。證據(jù)表明,酮康唑也可通過細胞色素p450酶影響膽固醇的生物合成。因此外用酮康唑可能是另外一種治療膽固醇代謝紊亂所致先天性魚鱗病的治療選擇。

5.4外科治療 有文獻[33]報告手術(shù)切除皮損后,再將攜帶正常等位基因的皮膚移植于創(chuàng)面,皮損可恢復(fù)正常。由于CHILD綜合征患者皮膚的受累區(qū)域表達突變基因,而非受累區(qū)域表達正常等位基因,因此手術(shù)切除攜帶突變等位基因的皮膚應(yīng)該允許攜帶正常等位基因的皮膚移植到受累區(qū)域。但也有文獻[4]報告,將腋下皮損切除后,再移植外觀正常的大腿皮膚,移植術(shù)后移植的皮膚出現(xiàn)了CHILD綜合征的表現(xiàn),這表明即使移植的大腿皮膚看起來正常,但它很可能攜帶突變的NSHDL等位基因,在移植至腋下等皮膚褶皺部位后才表現(xiàn)出臨床癥狀,而具體是什么因素導(dǎo)致這種情況的出現(xiàn),現(xiàn)在尚缺乏充足的研究。但由此說明,仔細選擇供皮是至關(guān)重要的。有學(xué)者[33]指出,毳毛的存在是皮膚移植效果良好的可靠指標(biāo),表明供體皮膚不具有發(fā)展為魚鱗病樣痣的傾向。由于突變的NSDHL等位基因在無毛皮膚中可能仍然在表達方面占優(yōu)勢,所以外科醫(yī)生應(yīng)該盡量避免把富有毳毛的區(qū)域作為供皮區(qū)。這種治療方法可能不適合皮損面大的患者,如巨大魚鱗病樣痣。

6 小結(jié)

綜上所述,CHILD綜合征是一種罕見的遺傳性皮膚病,可能累及多個系統(tǒng),其致病基因NSDHL突變導(dǎo)致膽固醇合成所需的關(guān)鍵酶——3β-羥基類固醇脫氫酶功能喪失,致使膽固醇合成障礙及有毒代謝產(chǎn)物的堆積,從而導(dǎo)致一系列臨床癥狀。目前,經(jīng)基因診斷明確的CHILD綜合征,使用針對發(fā)病機制的治療方法已經(jīng)證明具有良好的效果,提示對于罕見疾病基因診斷具有非常重要的價值,也為其他遺傳性疾病的治療提供了啟示。