SLC12A3基因突變致成人Gitelman綜合征1例

管勤朝,李祖芳,和 倩,朱高灃,管風(fēng)云

(1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,云南 大理 671000;2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,云南 大理 671000;3.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,云南 大理 671000;4.孝感市第一人民醫(yī)院放射影像科,湖北 孝感 432000)

Gitelman綜合征[1](GS)又稱家族性低鉀低鎂綜合征,是以低鉀血癥、低鎂血癥、代謝性堿中毒、低尿鈣和高腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性及正?；蚱脱獕簽橹饕憩F(xiàn)的一種罕見遺傳性腎小球疾病。GS多為常染色體隱性遺傳疾病,是由編碼噻嗪類敏感的鈉-氯共同轉(zhuǎn)運體(NCCT)的SLC12A3基因突變引起的。鑒于其非特異性癥狀的特點,臨床上容易漏診、誤診,因此盡早診斷并采取積極治療措施可降低GS患者出現(xiàn)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、感染、腎功能衰竭等風(fēng)險?，F(xiàn)報道SLC12A3基因突變致成人GS 1例,旨在加強對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者女,47歲,父母非親近婚配,以“發(fā)現(xiàn)血鉀低3年余”入院。既往體健,否認(rèn)利尿劑、特殊疾病藥物服用史,否認(rèn)明顯禁食偏食、慢性嘔吐、腹瀉等情況,無家族性疾病,其直系親屬無類似病史。患者2017年因跌傷到大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院(本院)就診,完善相關(guān)檢查提示:血K+2.54 mmol/L,診斷“低鉀血癥”,予“氯化鉀緩釋片1 g每天3次口服”補鉀等治療后,血K+恢復(fù)正常(具體不詳),其后患者未定期隨訪復(fù)查,于2020年9月3日至本院門診查血K+2.19 mmol/L,復(fù)查K+2.22 mmol/L。詢問病史,患者無乏力、四肢麻木、手足抽搐、多尿、嗜鹽、口渴等不適,為進(jìn)一步明確低鉀血癥原因,患者收入本院內(nèi)分泌科住院治療。入院查體:體溫35.5 ℃,心率85次/分,呼吸20次/分,血壓101/66 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,言語流利,無滿月臉、突眼等,甲狀腺功能正常,心、肺、腹查體未見異常,四肢肌力、肌張力正常,四肢活動自如,病理征陰性。輔助檢查:血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、心肌酶譜、抗核抗體譜、自身免疫抗體、高血壓臥立位試驗均正常。皮質(zhì)醇節(jié)律:促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)7.2 pmol/L(08:00)、3.5 pmol/L(16:00)、1.5 pmol/L(00:00) ;血皮質(zhì)醇(COR)11.17 μg/dL(08:00)、1.8 μg/dL(16:00),2.14 μg/dL(00:00)。動脈血氣、血電解質(zhì)、尿電解質(zhì),顯示低血鉀、低尿鈣、代謝性堿中毒,結(jié)果見表1。立臥位RAAS水平檢測結(jié)果見表2。婦科彩色多普勒超聲(彩超)示:子宮大,子宮多發(fā)肌瘤聲像;宮腔內(nèi)稍高回聲區(qū)并少量積液聲像(性質(zhì)待查)。心電圖、胸部X線片、腹部彩超、腎上腺CT、腎CT、腎血管彩超均未見異常。外送金域檢驗GS/Bartter綜合征(BS)相關(guān)基因檢測結(jié)果回報檢測到基因變異,需結(jié)合臨床,見表3。臨床診斷:GS;多發(fā)性子宮肌瘤。診療經(jīng)過:該患者無明顯禁食、偏食,無惡心、嘔吐、腹瀉等病史,暫不考慮消化道攝入不足或消化道、皮膚丟失過多引起的低鉀血癥。入院后血甲狀腺素功能正常,不支持甲狀腺功能亢進(jìn)引起轉(zhuǎn)移性低鉀血癥。該患者 24 h 尿鉀排泄增加,提示腎性失鉀,否認(rèn)利尿劑、特殊疾病藥物服用史;動脈血氣分析提示代謝性堿中毒,不支持腎小管酸中毒。完善腎上腺CT、腎CT、腎血管彩超均未見異常,故不考慮腎素瘤、腎動脈狹窄。患者血壓不高且無神經(jīng)肌肉功能障礙等表現(xiàn),但血腎素高,不支持原發(fā)性醛固酮增多癥,需考慮BS或GS可能。進(jìn)一步完善GS/BS相關(guān)基因檢測,GS診斷明確。入院后給予患者靜脈及口服補鉀治療,出院前復(fù)查K+3.1 mmol/L,Mg2+0.8 mmol/L,見圖1。患者于1周、1個月后至本院門診復(fù)查,其K+維持在正常低限水平,達(dá)到GS診療目標(biāo)水平,目前情況可。

圖1 患者既往及入院后血K+及血Mg2+波動情況

表1 患者的血電解質(zhì)、24 h尿電解質(zhì)、血氣分析

表2 患者立臥位RAAS水平

表3 外送金域基因檢測結(jié)果

2 討 論

GS由美國醫(yī)師GITELMAN等于1966 年第一次報道,長期以來GS被認(rèn)為是BS的一個亞型,直至1996年SIMON等首次克隆出編碼NCCT的SLC12A3基因的cDNA,才從分子水平證實GS為不同于BS的一種新疾病,也為GS的確診提供了理論依據(jù)[1]。通過搜索人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGDM,http://www.hgmd.cf.ac.uk/),作者發(fā)現(xiàn)GS患者SLC12A3基因有500多個突變位點,包括錯義突變、無義突變、移碼突變、剪切突變、缺失突變、插入位點突變等,其中錯義突變是最常見的突變類型,復(fù)合雜合突變多于純合突變[2]。據(jù)報道,臨床診斷GS的患者中直接行基因測序檢測到只有1個SLC12A3基因突變位點占18%～40%,因此其往往存在基因重排等。為此,VARGAS-POUSSOU等[3]對448例GS患者進(jìn)行基因測序,發(fā)現(xiàn)錯義突變約占GS的59%,6% GS患者SLC12A3基因存在重復(fù)序列而可能發(fā)生基因重排。而一項關(guān)于我國GS患者SLC12A3基因分析顯示,最常見的為Thr60Met突變[4]。其中人群基因突變頻率較高的為p.T60M和p.D486N,中國GS診治專家共識指出,SLC12A3基因純合突變或復(fù)合雜合突變可確診GS,單雜合突變則需結(jié)合臨床具體分析[5]。

GS病理生理機(jī)制是由定位于16號染色體長臂(16q13)SLC12A3基因突變造成其編碼的位于腎遠(yuǎn)曲小管(DCT)噻嗪類敏感的NCCT功能障礙,導(dǎo)致DCT NaCl重吸收降低,血容量的降低引起DCT和集合管對Na+-K+及Na+-H+交換的代償性升高,從而使H+、K+在小管液中的濃度增加而發(fā)生低鉀血癥和代謝性堿中毒。另外,血容量降低繼發(fā)性激活RAAS及上皮細(xì)胞鈉離子通道(ENaC)的活性,造成K+流失,繼而出現(xiàn)低鉀血癥及高尿鉀[6]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),GS患者出現(xiàn)低鎂血癥的原因,一方面,DCT頂膜和胃腸道的鎂通道瞬時受體電位陽離子通道M亞族成員6(TRPM6)表達(dá)下調(diào),使腎臟和胃腸對Mg2+的重吸收降低,Mg2+排泄進(jìn)而增多,血液中Mg2+降低[7-8];另一方面,近端DCT細(xì)胞萎縮致使尿液中Mg2+排泄增多,也使GS患者血液中Mg2+濃度降低[9]。GS患者出現(xiàn)低尿鈣一部分原因是DCT容量不足,進(jìn)而使得近端腎小管繼發(fā)鈣離子被動吸收增加,故其尿鈣排泄減少。另外,NCCT蛋白缺失所產(chǎn)生的電化學(xué)梯度,使基底膜側(cè)的Ca2+重吸收入血增多,頂膜側(cè)DCT段的鈣離子通過瞬時受體電位陽離子通道V亞族成員5(TRPV5)介導(dǎo)的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞增加[8,10]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為低鎂血癥、低尿鈣癥是區(qū)分GS和BS的有效手段,但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)GS是由定位于染色體lp36區(qū)CLCNKB基因突變導(dǎo)致其編碼的位于髓袢升支粗段和DCT上皮細(xì)胞的基底膜側(cè)的Cl-通道蛋白CLC-Kb功能障礙[11],而典型BS與編碼氯通道CLC-Kb的CLCNKB基因突變有關(guān),因此兩者常發(fā)生表型的重疊與交叉。最新研究發(fā)現(xiàn),CLCNKB、KCNJ10、FXYD2、HNF1B基因突變間接降低NCCT活性,也會出現(xiàn)GS類似表型,對于Na+消耗性腎小管疾病患者的遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn),MT-TI/MT-TF、KCNJ10/KCNJ16、ATP1A1/FXYD2、CLCNKB基因突變,這些新發(fā)現(xiàn)也強調(diào)了細(xì)胞代謝和基底膜電位在DCT中Na+重吸收的重要性[1]。

2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)表了GS 的專家共識與指南[12],支持GS診斷的指標(biāo):(1)慢性低血鉀(血清K+<3.5 mmol/L,排除使用降鉀類藥物)合并腎臟排鉀增加(隨機(jī)尿中尿鉀/尿肌酐大于2.0 mmol/mmol);(2)代謝性堿中毒;(3)低血鎂(血Mg2+<0.7 mmol/L)伴腎臟排Mg2+增加(Mg2+排泄分?jǐn)?shù)大于4%);(4)低尿鈣(成人隨機(jī)尿中尿鈣/尿肌酐小于0.2 mmol/mmol);(5)血漿腎素水平或活性增高;(6)氯離子排泄分?jǐn)?shù)大于0.5%;(7)正?；蚱偷难獕?(8)腎臟超聲未見明顯異常,并且還要排除腎臟畸形或發(fā)育異常性疾病、出生前羊水過多、發(fā)病早于3歲、長期應(yīng)用利尿劑或緩瀉劑和長期高血壓病史等。臨床上診斷GS“金標(biāo)準(zhǔn)”是SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)純合突變或復(fù)合雜合突變,其診斷敏感性為90%～100%,特異性為100%[11-12]。

目前尚無治療GS的特異性方法,《Gitelman綜合征診療中國專家共識(2021版)》[5]指出GS治療方法主要包括終身電解質(zhì)替代治療和基于發(fā)病機(jī)制的治療,鑒于GS患者需長期口服藥物治療,因此GS的管理應(yīng)實行個性化治療并要求醫(yī)生長期隨訪追蹤,其目標(biāo)血K+≥3.0 mmol/L、目標(biāo)血Mg2+≥0.6 mmol/L,患者應(yīng)每4～6個月至腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科隨診1次,評估其電解質(zhì)、靶器官受累等情況。臨床實踐中,作者發(fā)現(xiàn)絕大部分GS患者病情較輕,確診該病后復(fù)診常常不規(guī)律、不及時,依從性較差。但近年來前瞻性研究表明,GS患者的生活質(zhì)量大不如以前,甚至文獻(xiàn)報道患者終末期階段有發(fā)展為腎功能衰竭、心源性猝死的可能[1,11]。

綜上所述,結(jié)合患者病史及既往在本院血K+及血Mg2+波動情況,本研究中患者為病史長達(dá)3年、血液中Mg2+正常、癥狀隱匿缺乏特異性,排除引起GS繼發(fā)性因素后,最終通過基因檢測發(fā)現(xiàn)為復(fù)合雜合突變,其基因突變位點為c.1567G>A:p.(Ala523Thr)、c.2543A>T:p.(Asp848Val)。住院期間囑患者高鉀、高鈉飲食,予“氯化鉀緩釋片1 g每天3次口服、靜脈補鉀”后,低鉀血癥得到了有效治療。最后本文結(jié)合GS的病理生理機(jī)制和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面分析,以期在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)不明原因低鉀血癥對其診療有一定的參考作用。