羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓臨床療效的meta分析

曾 杰,陳建軍,曾良幫,朱海波,藍 秀

(1.廣西中醫(yī)藥大學,廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院心血管內科,廣西 南寧 530011;3.通用醫(yī)療成飛醫(yī)院心血管內科,四川 成都 610091)

高血壓是導致心血管疾病發(fā)生的主要危險因素之一,高血壓的患病率在全球范圍內越來越高[1]。有研究估計,全球高血壓患者的數量到2025年可能達到近15億[2]。我國高血壓患病率從1959年的5.1%增長到2018年的27.5%,隨著我國社會人口老齡化的到來,老年人群高血壓患病率更高。同時高血壓患病率呈現年輕化趨勢,加上我國的高血壓知曉率、治療率和控制率還處于低水平階段,因此我國高血壓防治工作面臨前所未有的考驗[3]。原發(fā)性高血壓指收縮壓大于或等于 140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 和(或)舒張壓大于或等于90 mm Hg,且排除繼發(fā)性病因[4]。目前,臨床上常用的降壓藥物主要包括血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑等6類,WHO發(fā)布的成人高血壓藥物治療指南提出降壓目標小于140/90 mm Hg,但具體的降壓目標值應結合患者自身的危險因素及并發(fā)癥進行評估[5]。降壓藥物的不良反應較多,加上部分患者機體耐受性較差、依從性較低,尤其中老年高血壓患者[6]。中醫(yī)藥在治療原發(fā)性高血壓方面有其獨特優(yōu)勢,表現在其強效的降壓作用,尤其在降壓的穩(wěn)定性方面。有研究表明,高血壓在中醫(yī)范疇的病名主要有9個,分別為“眩暈”“頭痛”“肝風”“肝陽”“中風”“風眩”“肝火”“頭風”“薄厥”,而目前最常見的高血壓中醫(yī)病名以患者所表現出的臨床癥狀命名,如“眩暈”“頭痛”等[7]。高血壓的病位主要涉及肝、腎。高血壓的病理因素主要以實性為主,如痰濁、瘀血,肝風、火,陽亢,中醫(yī)講究辨證論治,高血壓中醫(yī)證候繁多,但主要為肝陽上亢證、痰濕(濁)中阻證、肝腎陰虛證[8]。羚角鉤藤湯加減具有涼肝息風、清熱化痰、增液、寧神的功效[9],對于原發(fā)性高血壓具有良好的療效。近年來,諸多臨床工作者開始使用羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓,但該類研究數量少且樣本量較小,對于臨床療效的評估有待進一步驗證。本文采用meta分析方法驗證羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓的臨床療效,為臨床工作者提供循證醫(yī)學參考,為臨床提供更好的實踐方案。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究類型:臨床隨機對照試驗(RCT);分配隱藏、盲法等不做限制。(2)研究對象:確診為原發(fā)性高血壓的患者,排除繼發(fā)性高血壓及其他疾病引起的高血壓,診斷標準符合《中國高血壓防治指南2010》[10],患者的年齡、性別、民族、病程、發(fā)病時間、病例來源不限。(3)干預措施:對照組為臨床上常用的6類降壓藥物[5],試驗組為羚角鉤藤湯加減聯合與對照組中相同的常規(guī)降壓藥物。(4)結局指標:主要結局指標為臨床總有效率、收縮壓控制療效、舒張壓控制療效。

1.1.2文獻排除標準 (1)文獻類型:臨床非RCT文獻等其他類型對照試驗,細胞或動物實驗等基礎研究文獻,回顧性分析研究類、文獻挖掘類、綜述類文章,流行病學研究,案例報道及經驗性文獻等。(2)文獻資料:實驗設計、統(tǒng)計方法不合理文獻,重復發(fā)表的文獻,數據重復性文獻,重要數據或資料有誤或不全性文獻。(3)研究過程:研究對象不符合診斷標準的文獻,研究對象合并高血壓危象、冠心病、心力衰竭、糖尿病或其他嚴重心肝腎疾病,干預措施未描述或干預措施中有含有除羚角鉤藤湯加減外的研究。

1.2方法

1.2.1文獻檢索 (1)電子檢索:檢索數據庫,中文數據庫包括中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方醫(yī)學數據庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM);外文數據庫包括Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials、Embase。(2)檢索時間:數據庫建庫至2022年12月,語言類型為中文或英文。(3)中文檢索詞:高血壓、高血壓病、原發(fā)性高血壓、羚角鉤藤湯、治療;外文檢索詞:“Blood Hypertension”“Pressure,High”“Blood Pressures,High”“High Blood Pressure”“High Blood Pressures”“Essential hypertension”“l(fā)ingjiao gouteng decoction”“Lingjiao Gouteng Tang”“Cornus Antelopis and Uncariae Decoction”“Therapeutic”“Therapy”“Therapies”“Treatment”“Treatments”。中文檢索方式為中文檢索詞交叉匹配檢索,外文檢索方式為主題詞和自由詞結合交叉匹配檢索。(4)其他途徑檢索:對現有期刊進行手工查閱。

1.2.2文獻篩選、數據資料提取 首先對檢索出的文獻通過EndNote軟件進行重復篩選,然后再由2名研究者閱讀文獻題目和摘要后進行第一次文獻初篩,研究者分別獨立篩選,排除不合格文獻,在第一次獨立篩選后,研究人員通過閱讀文獻全文繼續(xù)進行第二次復篩,在篩選中出現意見分歧時可通過討論達成一致,如仍存在分歧可請教第三方專業(yè)研究人員。同時將篩選后的相關資料進行整理及使用Excel、Word制作成資料提取表,提取的文獻信息應包括題目、第一作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量、對照組及試驗組信息、干預措施、療程、觀察指標及結果。2名研究者把收集到的合格文獻運用RevMan 5.3進行Cochrane評價偏倚風險、文獻質量,并進行meta分析。

1.2.3質量評價及偏倚風險 本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具[11]推薦的評估方法進行文獻質量評價及偏倚風險測定。評價的主要內容包括:(1)序列產生是否采用隨機分配;分配方案是否隱藏;試驗設計實施者、研究對象是否采用盲法,研究結果測量及評價是否采用盲法;文獻結果數據是否完整;文獻研究結果是否被選擇性報告;是否存在其他偏倚來源。1名研究者按照上述評價標準對所納入的合格文獻進行質量評價,將相關文獻評價內容按照質量分為“低風險”“不清楚”“高風險”3個等級。將所納入的文獻分評為一級文獻、二級文獻、三級文獻。一級文獻要求全為“低風險”,二級文獻要求滿足“低風險”“不清楚”,只要Cochrane風險偏倚評價中1項為“高風險”即評為三級文獻。

1.3統(tǒng)計學處理 1名研究者對納入的文獻數據運用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學分析,計數二分類變量使用相對危險度(RR)表示,連續(xù)性變量采用均方差(MD)表示,效應量可信區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI),P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。各研究數據的異質性可采用I2檢驗,當異質性較小時(I2≤50%,P>0.1),采用固定效應模型進行數據分析,而當異質性較大時(I2>50%,P≤0.1),采用隨機效應模型進行數據分析,如異質性較高時則應尋找異質性來源,可通過敏感性分析改變分析模型,逐步篩選文獻估計結果穩(wěn)定性、可靠性,或進行亞組分析并進行文字描述。通過漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚,文獻大于或等于10篇時或異質性特征明顯時可用漏斗圖對文獻進行發(fā)表偏倚評估。

2 結 果

2.1文獻檢索流程篩選結果 電子檢索9個數據庫,共得到87篇文獻,其中CNKI 24篇,VIP 14篇,萬方醫(yī)學數據庫27篇,CBM 22篇,PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials、Embase均未檢索到,其他途徑共檢索得到3篇文獻。最終本次研究共檢索得到初步納入研究文獻90篇,且全部為中文文獻。將所有文獻導入EndNote軟件剔除重復文獻后初步得到37篇文獻,再通過閱讀題目和摘要剔除15篇后得到22篇文獻,最后通過閱讀全文剔除13篇文獻,最終納入本次meta分析的研究文獻為9篇。具體檢索流程及結果見圖1。

2.2納入文獻基本特征 納入研究文獻的發(fā)表時間分布在2016—2021年,皆為臨床RCT。本次研究共納入1 052例患者,試驗組(羚角鉤藤湯加減+對照組)525例,其中男311例,女214例;對照組(常規(guī)降壓藥物)527例,其中男310例,女217例。試驗組患者平均年齡(60.33±4.02)歲,對照組患者平均(60.27±4.11)歲;干預措施中對照組為常規(guī)降壓藥物,包括鈣通道阻滯劑(CCB類)、血管緊張素受體抑制劑(ARB類)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI類)、利尿劑等單用或聯合使用,試驗組在對照組使用相對應的常規(guī)降壓藥物基礎上聯合羚角鉤藤湯加減治療。治療的療程為4、8周,觀察的主要指標為總有效率、收縮壓、舒張壓,納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入文獻質量評價及偏倚風險 本研究納入的9篇文獻均采用隨機分配原則對研究對象進行分組,其中4篇采用了隨機數字表法,1篇采用了抽簽法,1篇描述了按照PCT原則,但未具體描述隨機原則,其余3篇文獻均提及隨機原則但未做具體描述。所有文獻研究目的與研究觀察指標結論一致,故就Cochrane評價中研究結果是否被選擇性報告一項這9篇文獻全評為低風險。納入的9篇文獻中,其中1篇文獻有10例脫落病例,故該篇文獻就Cochrane評價中“文獻結果數據是否完整”1項評為“高風險”,其余8篇文獻無退出、失訪病例,故該項評為“低風險”,本次納入的9篇文獻在全文均未提及分配隱藏、相應盲法、其他偏倚來源。最終評價納入的9篇文章中,一級文獻0篇,二級文獻8篇,三級文獻1篇。結果見表2及圖2、3。

圖2 納入文獻總體偏倚風險評價圖

2.4meta分析結果

2.4.1總有效率 納入的文獻中有7篇比較了羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓的總有效率,共納入872例患者,其中試驗組435例,對照組437例。各研究間無明顯異質性(I2=19%,P=0.28),故采用固定效應模型對各數據進行meta分析,結果顯示:試驗組患者的總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.22,95%CI(1.16～1.29),P<0.000 01],見圖4。

圖4 2組患者治療后總有效率比較的meta分析

2.4.2收縮壓療效 納入的文獻中有8篇比較了羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓的收縮壓療效,共納入916例患者,其中試驗組457例,對照組459例。各研究間無明顯異質性(I2=46%,P=0.07),故采用固定效應模型對各數據進行meta分析,結果顯示:試驗組患者降低收縮壓水平的療效優(yōu)于對照組[MD=-9.00,95%CI(-10.22～-7.77),P<0.000 01],見圖5。

2.4.3舒張壓療效 納入的文獻中有8篇比較了羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物治療原發(fā)性高血壓的舒張壓療效,共納入916例患者,其中試驗組457例,對照組459例。各研究間無明顯異質性(I2=0,P=0.56),故采用固定效應模型對各數據進行meta分析,結果顯示:試驗組患者降低舒張壓水平的療效優(yōu)于對照組[MD=-5.56,95%CI(-6.37～-4.75),P<0.000 01],見圖6。

圖6 2組患者治療后舒張壓比較的meta分析

2.5敏感性分析及亞組分析 以總有效率進行敏感性分析,在改變效應模型后I2值仍不變,故采用逐一剔除文獻的方法來尋找異質性來源和評估該研究的穩(wěn)定性和可靠性。結果表明,在剔除文獻[13]后,I2=19%變?yōu)镮2=0,說明該篇文章為影響總有效率主要異質性來源,再次閱讀該篇文獻全文后發(fā)現,該研究可能療程(4周)較短,同時使用的常規(guī)降壓藥物類型為緩釋片,羚角鉤藤湯加減的藥物劑量不足等原因,這些均可導致試驗組和對照組治療總有效率差別不大,從而導致異質性的產生。同時對總有效率進行亞組分析,發(fā)現CCB類常規(guī)降壓藥物的異質性較大(I2=55%,P=0.11),提示CCB類降壓藥物對本研究的影響較大,不過該研究總有效率的總I2值小于50%,故說明本次研究仍具有較好的穩(wěn)定性和可靠性。見圖7。

2.6發(fā)表偏倚分析 本次研究納入的文獻較少,觀察指標中涉及收縮壓療效、舒張壓療效的文獻共8篇,涉及總有效率的文獻共7篇,因本次研究納入的文獻小于10篇,故進行發(fā)表偏倚分析的敏感性不高。但在進行亞組分析時涉及CCB類降壓藥物對治療總有效率的異質性較高,故對總有效率進行發(fā)表偏倚評估,漏斗圖顯示觀察總有效率的納入文獻皆在95%CI內,且集中位于漏斗圖的中上部,左右分布可體現出對稱趨勢,但納入的文獻較少,故體現不明顯,但此次分析未發(fā)現有明顯偏倚。見圖8。

圖8 2組治療后總有效率比較的meta亞組分析漏斗圖

3 討 論

本次meta分析基于電子及其他途徑檢索文獻、EndNote軟件、RevMan 5.3軟件、Cochrane風險偏倚評價等完成。結果表明:試驗組(羚角鉤藤湯加減聯合相對應常規(guī)降壓藥物)在總有效率,降低收縮壓、舒張壓方面優(yōu)于對照組。

原發(fā)性高血壓是心腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素之一,常規(guī)降壓藥對于血壓的控制效果仍不理想,在對血壓的穩(wěn)定性方面有待提高。原發(fā)性高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”范疇[7],原發(fā)性高血壓有許多中醫(yī)證候類型,但主要為肝陽上亢證、痰濕(濁)中阻證,肝腎陰虛證[8]。本次研究納入的文獻多為肝陽上亢證,為臨床證候類型的一大類型,肝陽上亢證主要由肝旺痰阻、肝腎陰陽失衡導致,治法在于平肝潛陽、化痰熄風[21],羚角鉤藤湯加減具有涼肝息風、清熱化痰、增液、寧神的功效[9]。羚角鉤藤湯包括具有息風止痙、清瀉肝熱功效的羚羊角(現多為水牛角代替)、鉤藤可加強平肝熄風、涼血開竅之功,兩者共為君藥;具有辛涼疏泄、通腑瀉濁作用的菊花、桑葉等共為臣藥;輔以佐藥菊花、天麻、川貝、炙甘草、茯苓、竹茹等可加強清熱化痰、息風解痙之功效,諸藥合用標本兼顧,隨癥加減,降壓的效果顯著且穩(wěn)定性好[22]?，F代藥理研究表明,羚角鉤藤湯中羚羊角可改善血管內皮細胞功能,通過增加NO而具有較強的降壓作用;鉤藤具有血管保護和降壓作用;桑葉具有抗動脈粥樣硬化作用;菊花具有清除氧自由基、調脂、降血壓等功效;白芍有抗膽堿能止痛作用[23]。本次meta分析也驗證了羚角鉤藤湯加減聯合常規(guī)降壓藥物在總有效率,降低收縮壓、舒張壓方面優(yōu)于單純使用相應的常規(guī)降壓藥物。

本次研究在總有效率、收縮壓方面仍存在有較大的異質性,故通過敏感性分析、亞組分析尋找并分析異質性來源。目前國內外對于羚角鉤藤湯的研究較少,尤其是把羚角鉤藤湯運用于原發(fā)性高血壓的治療,故本次研究納入文獻量較少且皆為中文文獻,且多為(二級文獻)中低質量文獻。本次meta 分析的局限性在于納入的研究樣本量較少,在隨機方案、試驗設計等方面未具體描述,同時數據指標較少,如中醫(yī)癥候積分、不良反應、靶器官保護療效等指標均未納入。這些因素都將導致異質性高及各種偏倚的出現,并在一定程度上導致該研究的可信度不夠。未來仍需要開展多中心、大樣本、高質量的相關研究進一步論證本次研究的結論,以便更好地為臨床提供循證醫(yī)學證據。