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    血清鐵水平對冠心病合并高血壓的慢性心力衰竭患者預(yù)后影響

    2023-12-04 12:34:54潘燕彬吳偉晴羅偉香顏建龍彭粵銘林小蘭黃瓊芳林嬋告
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2023年22期
    關(guān)鍵詞:缺鐵冠心病高血壓

    潘燕彬,吳偉晴,羅偉香,陳 潔,顏建龍,彭粵銘,林小蘭,黃瓊芳,林嬋告

    (深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院:1.健康管理科;2.護理部;3.心血管內(nèi)科,廣東 深圳 518020)

    鐵是每個生物體必需的微量元素,其參與核酸的合成和修復(fù)、氧氣運輸、能量生成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫防御及輔酶等各種生命代謝的過程[1],缺鐵是最常見的營養(yǎng)失調(diào)[2-3]。缺鐵與心血管疾病及心源性死亡、慢性腎臟病、高血壓等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-8],尤其是對心力衰竭,缺鐵明顯地加速了心力衰竭患者運動耐量,降低了其生活質(zhì)量及壽命[9-11]。

    鐵對于機體來說是一把“雙刃劍”。1981年,SULLIVAN等[12]首次提出身體鐵儲存可能與發(fā)生冠心病的風(fēng)險呈正相關(guān)。有研究認(rèn)為鐵可能刺激產(chǎn)生自由基,參與氧化修飾作用,在促進動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要的作用[13-14]。隨后有大量文獻報道鐵的攝入過多與冠心病[15-16]、糖尿病[16]、缺血性腦卒中[16-18]、高血壓[8],甚至癌癥[19-20]等疾病發(fā)生有相關(guān)性。FANG等[15]納入了252 164例患者的研究發(fā)現(xiàn)膳食血紅素鐵每增加1 mg/d,患心血管疾病的風(fēng)險會增加7%,是一種曲線關(guān)聯(lián)關(guān)系。也有研究者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)鐵攝入過多與心力衰竭的發(fā)生相關(guān)[21]。然而關(guān)于人體中血清鐵與慢性心力衰竭(CHF)的關(guān)系,以及與合并冠心病和高血壓CHF患者預(yù)后關(guān)系的報道較少,故本研究目的是探討血清鐵水平對冠心病合并高血壓CHF患者的預(yù)后關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1研究對象 采用回顧性隊列研究方法,連續(xù)納入2018年1月至2021年12月在本院心內(nèi)科住院治療的冠心病合并高血壓的CHF患者190例。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲心臟學(xué)會急慢性心力衰竭診治指南[22]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷心力衰竭患者[紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅱ~Ⅳ級];(2)冠心病合并高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)于其他心臟疾病所致的CHF,如心臟瓣膜病型心肌病等;(2)急性冠脈綜合征(ACS);(3)可能影響鐵代謝或預(yù)后的疾病,如腫瘤、嚴(yán)重肝臟及腎臟疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病,以及合并嚴(yán)重感染性疾病;(4)剔除不完整的病例資料。多次入院的患者以第一次入院情況為準(zhǔn)。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[(2018)倫審科批017號],所有入選患者均簽署知情同意書。

    1.2研究方法

    1.2.1資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、NYHA心功能分級、疾病史、用藥及相關(guān)檢查結(jié)果。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取研究對象,所有參加研究人員均進行嚴(yán)格統(tǒng)一培訓(xùn)。所有患者于入院后第2天清晨抽取空腹肘靜脈全血,采用貝克曼LH750分析儀檢測血紅蛋白;采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白,亞鐵嗪比色法檢測血清鐵(正常參考值9.5~25 μmol/L),測定儀器均使用HITACHI 7600化學(xué)自動分析儀;全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測N末端-B型腦鈉肽前體(NT-ProBNP);溴甲酚綠(BCG)法檢測血清蛋白水平,測定儀器均采用邁瑞B(yǎng)S-820全自動生化分析儀;苦味酸法測定血清肌酐,采用Beckman全自動生化分析儀。

    1.2.2觀察結(jié)局指標(biāo) 患者分別在出院后1、3、6、9、12個月接受隨訪。復(fù)合終點事件是主要不良心腦血管事件(MACCE),包括全因性死亡、再發(fā)心力衰竭(CHF急性發(fā)作)、腦缺血性卒中、ACS。

    2 結(jié) 果

    2.1患者特征分析 本研究連續(xù)納入冠心病合并高血壓的CHF患者190例。根據(jù)血清鐵水平的三分位數(shù)將患者分為低血清鐵組(63例)、中血清鐵組(61例)及高血清鐵組(66例)。基線平均年齡(69.6±11.3)歲,其中女86例(45.3%),合并糖尿病80例(42.1%),陳舊性心肌梗死55例(28.9%),冠脈支架植入史105例(55.3%)。總體血清鐵水平為(12.77±5.58)μmol/L。各組患者在C反應(yīng)蛋白、NT-ProBNP、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清鐵、NYHA心功能分級、腦卒中史、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)史和使用利尿劑方面比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),其他指標(biāo)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    表1 患者特征分析

    2.2不同血清鐵組患者發(fā)病情況比較 190例患者出院后隨訪中位時間為211.0(84.3,365.0)d,共有126例(66.3%)發(fā)生MACCE。不同血清鐵組患者MACCE和再發(fā)心力衰竭發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);而各組患者ACS、缺血性腦卒中、全因性死亡發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    表2 不同血清鐵組患者發(fā)病情況比較[n(%)]

    2.3血清鐵水平與MACCE之間的多因素回歸分析 采用多因素二項回歸模型分析血清鐵與MACCE的相關(guān)性。模型Ⅲ分析結(jié)果顯示,與低血清鐵組比較,中血清鐵組患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險降低了59%[風(fēng)險比(HR)=0.41,95%可信區(qū)間(95%CI) 0.16~1.09,P=0.075],而高血清鐵組患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險增加了3.55倍(HR=3.55,95%CI1.06~11.87,P=0.040)(P針對趨勢=0.053)。模型Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ結(jié)果與模型Ⅲ結(jié)果一致,表明血清鐵水平過低或過高都是MACCE的獨立危險因素,見表3。

    2.4血清鐵水平與MACCE之間的平滑曲線擬合及閾值效應(yīng)分析 平滑曲線擬合結(jié)果顯示,血清鐵水平與MACCE發(fā)生率呈U型關(guān)系(圖1),再進一步對前者進行飽和效應(yīng)分析,得到11.8 μmol/L為曲線的拐點。當(dāng)血清鐵水平小于11.8 μmol/L時,隨血清鐵水平的增加,MACCE發(fā)生風(fēng)險有下降趨勢(HR=0.58,P<0.001);而當(dāng)血清鐵水平 大于或等于11.8 μmol/L,MACCE發(fā)生風(fēng)險明顯增加(HR=1.74,P<0.001),見表4。

    圖1 血清鐵水平與MACCE關(guān)系的平滑曲線擬合

    表4 分段線性回歸模型分析血清鐵水平對MACCE事件影響的閾值效應(yīng)

    2.5Kaplan-Meier 生存曲線分析 對3組患者進行Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,與中血清鐵組比較,低血清鐵組和高血清鐵組的MACCE發(fā)生率明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見圖2。

    圖2 血清鐵水平對MACCE的影響

    2.6MACCE的風(fēng)險分層和交互作用分析 本研究進一步進行了風(fēng)險分層和交互作用分析,將連續(xù)性變量按水平高低做二等分。敏感分析發(fā)現(xiàn)不同亞組間患者血清鐵與MACCE的關(guān)系一致。同時交互作用發(fā)現(xiàn),C反應(yīng)蛋白(P用于交互= 0.008)、NT-ProBNP (P用于交互= 0.023)、SBP(P用于交互=0.012)和抗血小板藥物(P用于交互= 0.022)4個變量對血清鐵和MACCE的關(guān)系存在正向效應(yīng)修飾作用,見表5。

    表5 血清鐵水平與MACCE關(guān)系的風(fēng)險分層和交互作用分析

    3 討 論

    本回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),在隨訪1年中,低血清鐵和高血清鐵兩者都是冠心病合并高血壓的CHF患者發(fā)生MACCE的影響因素。對混雜因素進行調(diào)整后,這些效應(yīng)值在所有模型中仍然是一致的。此外,研究還觀察到血清鐵與MACCE的發(fā)生率之間呈U型關(guān)系。

    3.1低血清鐵水平影響CHF患者的預(yù)后 鐵在幾乎所有的細(xì)胞功能中均是至關(guān)重要的。缺鐵使機體免疫抑制、促進炎癥及氧化應(yīng)激,導(dǎo)致一些慢性疾病如炎癥性腸病[23]、類風(fēng)濕性疾病[24]及慢性腎臟病[6]等,病理過程更加復(fù)雜化,而且也是心腦血管疾病的高危因素[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn),隨訪1年的冠心病合并高血壓的CHF患者中低血清鐵水平與MACCE呈正相關(guān)。本研究結(jié)果與NAKANO等[11]發(fā)表的結(jié)果一致,也發(fā)現(xiàn)CHF患者出院后隨訪1年,絕對缺鐵與全因死亡和再發(fā)心力衰竭住院率呈正相關(guān),且經(jīng)補鐵治療后,可改善CHF患者癥狀,提高運動耐量,改善生活質(zhì)量,減少心力衰竭住院率[22]。因此,這提示在診療及護理工作中需關(guān)注CHF患者的血清鐵水平,關(guān)注補鐵后鐵代謝狀態(tài)及鐵缺乏糾正情況,以期改善CHF患者的預(yù)后。本研究患者再發(fā)心力衰竭率較高,占總MACCE的81.0%,可能的原因是納入的均為冠心病合并高血壓患者,前者是心力衰竭的病因和誘因,可加速心力衰竭病理過程。此外,缺鐵情況下,心肌氧化酶和呼吸鏈相關(guān)蛋白含量及細(xì)胞工作效能均下降,能量代謝障礙;抑制細(xì)胞增殖,促進細(xì)胞凋亡;促使神經(jīng)激素紊亂,最終影響心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[25-28]。本研究中也觀察到少數(shù)ACS和缺血性腦卒中病例的發(fā)生,考慮一方面可能與低血清鐵導(dǎo)致炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān)[4];另一方面與缺鐵引起的繼發(fā)性血小板增多癥有關(guān)[29]。

    3.2高血清鐵水平影響CHF患者的預(yù)后 此外,事物具有兩面性。本研究亦發(fā)現(xiàn)較高血清鐵水平是CHF患者MACCE的危險因素。經(jīng)多個模型分析顯示,高血清鐵對MACCE影響的效應(yīng)值保持一致,說明結(jié)果可靠。經(jīng)趨勢性檢驗分析揭示了血清鐵與CHF患者發(fā)生MACCE并非線性關(guān)系(P針對趨勢>0.05),且曲線擬合分析亦佐證了這一點,即U型關(guān)系,這提示在臨床工作中醫(yī)護人員不僅要關(guān)注血清鐵指標(biāo)水平,也要警惕高血清鐵對患者的影響。鐵超負(fù)荷心肌病是一種古老的疾病,早年在原發(fā)性血色素沉著癥和輸血依賴性貧血患者中被報道[30]。隨后血清鐵水平過高對組織器官造成的影響也逐漸被研究者重視。一項在一般人群中納入了1 063例參與者,隨訪平均時間(20.9±4.6)年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),高血清鐵蛋白水平與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān);該項研究認(rèn)為血清鐵超負(fù)荷與肝病和惡性腫瘤有關(guān)[31]。本研究亦考慮了影響鐵代謝和預(yù)后的疾病,所以在納入的研究對象中已盡可能地排除影響鐵代謝的疾病。既往大量研究表明,鐵的攝入過多與冠心病[15-16]、缺血性腦卒中[16-18]相關(guān),本研究發(fā)現(xiàn)各組患者發(fā)生的冠心病、缺血性腦卒中及死亡等事件無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。其發(fā)病機制不僅與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)鐵的累積增加后,通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的強氧化性自由基,將生物膜上多不飽和脂肪酸氧化,產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,隨后導(dǎo)致細(xì)胞死亡,即鐵死亡[32-33]。

    3.3效應(yīng)修飾因子影響血清鐵與MACCE事件之間的關(guān)系 本研究敏感性分析結(jié)果顯示,不同亞組間患者血清鐵與MACCE的關(guān)系一致,同時交互作用發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白、NT-ProBNP、SBP和抗血小板藥物4個變量對血清鐵和MACCE的關(guān)系存在效應(yīng)修飾作用。本研究中納入的患者伴冠心病和高血壓,長期服用抗血小板藥物,可使消化道出血,導(dǎo)致鐵的丟失。血壓控制不佳時,誘發(fā)心力衰竭發(fā)作,NT-ProBNP水平升高,靜脈系統(tǒng)淤血,導(dǎo)致食欲下降且小腸吸收功能不良,影響鐵的攝入。CHF是一種炎癥狀態(tài),通過炎癥-鐵調(diào)素軸調(diào)控鐵的代謝平衡[1]。本研究結(jié)果與VAN DER WAL等[34]研究結(jié)果一致,其發(fā)現(xiàn)心力衰竭惡化的患者鐵缺乏與液體滯留、炎癥和抗血小板使用有關(guān)。

    3.4局限性 本研究也存在局限性。首先,本研究為一個回顧性隊列研究,所有患者均來自同一所醫(yī)院;同時在數(shù)據(jù)分析中排除了信息缺失的研究對象,造成樣本量偏小,尤其是結(jié)局事件數(shù)量少,選擇性偏倚難以避免,故需要大樣本多中心的前瞻性研究進一步證實。其次,雖然在多因素回歸模型中調(diào)整了已知的混雜變量,但其他未知因素可能在MACCE中起作用。第三,本研究納入的女性患者占45.3%,其月經(jīng)情況尚不清楚,且缺乏患者生活飲食習(xí)慣及經(jīng)濟狀況等資料,完善這些信息可能有助于對判斷鐵缺乏的病因有重要提示作用。

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