甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究

陳巖松，劉貝麗，康亞蘭

福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院 皮膚科，福建 南平 353000

特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，兒童中特應(yīng)性皮炎患病率在10%～20%，成人中特應(yīng)性皮炎患病率在2%～3%，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥、多形性皮損等癥狀，具有遺傳傾向，易反復(fù)發(fā)作[1-2]。特應(yīng)性皮炎病因復(fù)雜，目前尚無根治藥物，臨床主要以緩解癥狀為主[3]。特應(yīng)性皮炎的傳統(tǒng)治療方案多樣，但對中重度特應(yīng)性皮炎治療效果不甚理想，難以滿足臨床需求[4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，生物制劑已開始用于特應(yīng)性皮炎的治療，2017年3 月美國食品藥品管理局批準(zhǔn)白細胞介素-4（IL-4）受體拮抗劑度普利尤單抗為首個治療特應(yīng)性皮炎的生物制劑，該藥2020 年已于我國上市。

度普利尤單抗屬于單克隆免疫球蛋白G4（IgG4）抗體，可通過特異性結(jié)合IL-4Rα 亞基，抑制IL-4 信號傳遞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進而改善特應(yīng)性皮炎患者臨床癥狀。目前有關(guān)度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的研究雖多集中于北美、歐洲國家[5-6]，但我國有關(guān)臨床數(shù)據(jù)也顯示出度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的高效性及安全性[7-8]。甲氨蝶呤屬于臨床常用的免疫抑制劑，具有減少炎性T 細胞增殖的作用，近期研究顯示，甲氨蝶呤在治療中重度兒童特應(yīng)性皮炎方面具有一定優(yōu)勢[9]。基于既往研究，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎能提升治療療效，但目前尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)報道，鑒于此，本研究特針對該問題開展了研究，以便為臨床治療特應(yīng)性皮炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年3 月—2022 年3 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院收治的76 例特應(yīng)性皮炎患者為研究對象，其中男43 例，女33 例；年齡18～60 歲，平均年齡（40.97±7.95）歲；病程7～19 個月，平均病程（13.31±2.08）個月；合并哮喘21 例，合并過敏性鼻炎18 例，合并過敏性結(jié)膜炎12 例；糖皮質(zhì)激素治療史62 例，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史52 例，紫外線療法治療史45 例，抗組胺藥治療史65 例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》中特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，以濕疹樣皮疹及皮膚瘙癢、干燥為主要特征，反復(fù)發(fā)作，呈慢性過程，皮疹常見于頭面部，也可發(fā)展至軀干、四肢。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18 歲；（3）入組前4 周沒有接受系統(tǒng)治療；（4）近6 個月來對常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳或不耐受者；（5）對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）失訪者；（2）伴重要臟器功能障礙、惡性腫瘤、凝血功能異常；（3）伴活動性感染；（4）合并其他皮膚疾病；（5）妊娠、哺乳者；（6）對治療藥物過敏。

1.2 藥物

度普利尤單抗注射液由 Sanofi Winthrop Industrie 生產(chǎn)，規(guī)格300 mg（2.0 mL）/支，產(chǎn)品批號20 220004；甲氨蝶呤片由通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2.5 mg/片，產(chǎn)品批號200901、210204、220303。

1.3 分組及治療方法

隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各38 例。其中對照組男20 例，女18 例；年齡18～60 歲，平均年齡（41.25±8.03）歲；病程8～19 個月，平均病程（13.75±2.13）個月；合并哮喘12 例，合并過敏性鼻炎8 例，合并過敏性結(jié)膜炎5例；糖皮質(zhì)激素治療史32 例，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史28 例，紫外線療法治療史21 例，抗組胺藥治療史34 例。治療組男23 例，女15 例；年齡18～60 歲，平均年齡（40.69±7.87）歲；病程7～18 個月，平均病程（12.86±1.99）個月；合并哮喘9 例，合并過敏性鼻炎10 例，合并過敏性結(jié)膜炎7 例；糖皮質(zhì)激素治療史30 例，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療史24 例，紫外線療法治療史24 例，抗組胺藥治療史31 例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者皮下注射度普利尤單抗注射液，首周1 次，600 mg/次，然后每2 周注射300 mg；治療組在對照組基礎(chǔ)上口服甲氨蝶呤片，5 mg/次，1 次/周，然后2 次/周，2.5 mg/次，間隔12 h，口服甲氨蝶呤片24 h 后口服葉酸10 mg。兩組持續(xù)治療16 周評價效果。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》[10]，根據(jù)濕疹面積及嚴重程度指數(shù)（EASI）評分[11]情況評價治療后（持續(xù)治療16 周）效果。治愈：瘙癢、皮疹等癥狀消失，EASI 評分較治療前下降≥90%；顯效：瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕，75%≤EASI 評分較治療前下降＜90%；有效；瘙癢、皮疹等癥狀減輕，50%≤EASI評分較治療前下降＜75%；無效：瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化，EASI 評分較治療前下降＜50%。

總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）例數(shù)/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀評分情況 治療前后用EASI 評分[11]、研究者整體評分（IGA）[12]、特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）評分[13]評價患者病情嚴重程度：EASI評分包含頭頸、軀干、上肢、下肢，各部分按受累面積評分，再按照不同表現(xiàn)計算各部位皮損嚴重程度，最后將4 部分評分相加為總分；IGA 評分包括0～4 分，0 分：無皮疹，1 分：幾乎無皮疹，2 分：輕度皮疹，3 分：中度皮疹，4 分：重度皮疹；SCORAD評分包括皮損面積、皮損嚴重程度及主觀癥狀評分。

總分＝皮損面積評分/5＋7×嚴重程度評分/2＋主觀癥狀評分

1.5.2 外周血炎癥有關(guān)因子變化 治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，采用流式細胞術(shù)測定IL-4、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）水平；試劑盒購自江西賽基生物技術(shù)有限公司。

1.5.3 外周血嗜酸性粒細胞（EOS）、IgE 變化情況 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血液5 mL，采用全自動血細胞計數(shù)分析儀（日本希森美康有限公司，XN-9000 型）測定EOS 水平，采用化學(xué)發(fā)光法測定總IgE 水平，試劑盒購自深圳新產(chǎn)業(yè)有限公司，MAGLUMI X8-Ⅱ型。

1.5.4 生活質(zhì)量變化情況 治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）[14]評分評價患者生活質(zhì)量，DLQI 評分包含10 個項目，每個項目0～3 分，分數(shù)越低提示生活質(zhì)量越佳。

1.6 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計治療期間兩組患者發(fā)熱、蕁麻疹、結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等不良事件的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床有效率明顯高于對照組（97.37%vs81.58%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組病情變化比較

治療后，兩組EASI 評分、IGA 評分、SCORAD評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組病情結(jié)果比較（）Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

表2 兩組病情結(jié)果比較（）Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組外周血炎癥因子比較

治療后，兩組IL-4、IL-6 水平明顯降低，而IFN-γ水平升高（P＜0.05）；且治療組治療后IL-4、IL-6 比對照組更低，IFN-γ 更高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組外周血炎癥因子比較（）Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

表3 兩組外周血炎癥因子比較（）Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血EOS 和IgE 比較

治療后，兩組EOS、IgE 水平明顯降低（P＜0.05），且治療組比對照組更低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組EOS 和IgE 比較（）Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

表4 兩組EOS 和IgE 比較（）Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

治療后，兩組DLQI 評分均低于治療前（P＜0.05），且治療組治療后DLQI 評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量比較（）Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

表5 兩組生活質(zhì)量比較（）Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對照組出現(xiàn)1 例結(jié)膜炎，治療組出現(xiàn)1 例結(jié)膜炎、1 例胃腸道不良反應(yīng)，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

皮膚屏障功能及免疫調(diào)節(jié)異常是導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎發(fā)生的重要原因，皮膚屏障先天缺陷/后天損傷易使過敏原及微生物入侵體內(nèi)，進而激活局部免疫炎癥反應(yīng)，角質(zhì)形成細胞等可在炎癥反應(yīng)起始時期產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，進一步促進Th2 細胞活化產(chǎn)生IL-4 等2 型炎癥因子，參與2 型炎癥反應(yīng)過程，并通過抑制終末分化蛋白合成進一步損害皮膚屏障功能[15]。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應(yīng)通路。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，在抑制炎癥疾病方面有一定效果。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎是否可進一步增強治療效果值得探討。

本研究顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提升治療效果、減輕患者病情。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應(yīng)通路，進而抑制促炎細胞因子、趨化因子、IgE 等細胞因子的釋放，從而抑制特應(yīng)性皮炎病情發(fā)展[16]。目前甲氨蝶呤多被用于血液疾病與腫瘤的治療，可通過介導(dǎo)二氫葉酸的還原反應(yīng)阻斷其合成四氫葉酸，并阻滯嘌呤核苷酸、嘧啶脫氧核苷酸合成，從而阻滯炎性T 細胞增殖，活化的過敏原特異性T 細胞的選擇性喪失可能緩解特應(yīng)性皮炎的臨床癥狀[17]。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗可協(xié)同發(fā)揮抗炎作用，進而增強特應(yīng)性皮炎患者的治療療效。蘇斌等[9]研究指出，甲氨蝶呤是治療中重度兒童特應(yīng)性皮炎的安全、有效藥物。

Th2 相關(guān)細胞因子過量表達為特應(yīng)性皮炎的典型免疫學(xué)特征，IL-4 主要由Th2 細胞產(chǎn)生，IL-4 能夠通過刺激次級淋巴器官中CD4＋Th2 細胞群增殖放大級聯(lián)炎癥反應(yīng)，并促進Th2 細胞分化抑制聚絲蛋白分化及抗菌肽合成，進而抑制特應(yīng)性皮炎患者表皮脂質(zhì)合成、誘導(dǎo)其表皮增生及水腫等途徑促進特應(yīng)性皮炎發(fā)生、病情進展[18]。IL-6 是一種重要的促炎細胞因子，可促進先天和獲得性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎疾病發(fā)展。IFN-γ 是Th1 細胞的重要標(biāo)志性因子，其濃度降低提示特應(yīng)性皮炎患者外周血Th1 細胞免疫活性處于抑制狀態(tài)。本研究顯示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可改善炎性相關(guān)細胞因子IL-4、IL-6、IFN-γ 水平，其增強治療療效可能與該變化機制有關(guān)。Koh 等[19]研究指出，抑制特應(yīng)性皮炎患者體內(nèi)IL-4 合成有助于緩解患者臨床癥狀。本研究顯示治療組治療后EOS、IgE 低于對照組，說明氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可抑制EOS、IgE 合成，進而阻斷EOS、IgE介導(dǎo)的致敏原傳遞特異性T 細胞信號通路，抑制患者炎性反應(yīng)發(fā)生，進而提升治療效果。Puar 等[20]研究指出，特應(yīng)性皮炎患者EOS、IgE 水平降低可抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)。兩組治療后DLQI 評分均低于治療前，治療組治療后評分更低，提示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提升生活質(zhì)量，推測可能與治療效果更佳、臨床癥狀緩解更為明顯有關(guān)。對照組治療期間有1 例結(jié)膜炎，治療組有1 例結(jié)膜炎、1 例胃腸道不良反應(yīng)，不良反應(yīng)癥狀輕微，對癥治療后可自行緩解，安全可靠。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎可提高臨床療效，減輕患者病情，改善炎癥相關(guān)因子合成，降低EOS、IgE 水平，提高患者生活質(zhì)量，且藥物安全性良好，具有臨床推廣價值。本研究樣本量有限，目前仍在隨訪中，關(guān)于其治療效果及安全性數(shù)據(jù)等有待進一步分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突