西紅花苷防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

劉成裕，劉代華，李俊明，曾坤，覃禹

柳州市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，廣西 柳州 545006

西紅花別名藏紅花、番紅花，可用于治療高血壓、糖尿病、腫瘤、不孕癥和肝病等多種疾病[1-2]。西紅花苷又名藏紅花素、藏紅花苷、番紅花苷，是西紅花中活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫和增強(qiáng)記憶等多種藥理作用[3]。西紅花苷具有出色的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，可以多維度、多途徑地改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)功能，能抗抑郁、抗癲癇，對(duì)帕金森病、阿爾茨海默病、缺血性腦卒中、多發(fā)性硬化具有神經(jīng)保護(hù)作用。本文綜述了西紅花苷防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展，以期提高西紅花苷在臨床治療中的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

1 抗抑郁

西紅花苷可改善抑郁患者情緒，減緩抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程，其效果不劣于氟西汀、丙咪嗪[4]。調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)、干預(yù)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和抑制炎癥反應(yīng)是西紅花苷發(fā)揮抗抑郁作用的主要途徑。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA），在抑郁調(diào)控機(jī)制中具有十分重要的意義，其水平降低以及相關(guān)受體失調(diào)是誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的主要原因之一。西紅花苷可通過調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用[5]。Zhang 等[6]通過慢性束縛應(yīng)激建立抑郁大鼠模型，給予西紅花苷（30 mg/kg）可降低大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)皮質(zhì)醇表達(dá)，升高5-HT、DA、乙酰膽堿（NAD+）含量，但對(duì)NA 無明顯影響；大鼠的抑郁行為得到改善，表現(xiàn)為增加強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)的糖水消耗，縮短不動(dòng)時(shí)間；西紅花苷還增加了大鼠的探索時(shí)間和探索次數(shù)，減少了小鼠的防御行為；這可能與西紅花苷調(diào)節(jié)NAMPTNAD+-SIRT1 通路有關(guān)。Wauquier 等[7]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷在體內(nèi)和體外環(huán)境中都有抗抑郁作用，可刺激神經(jīng)元細(xì)胞DA 和5-HT 的產(chǎn)生，而且西紅花苷抑制了血清素再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而下調(diào)5-HT代謝，減少5-HT 的分解。這保證了突觸間隙DA 和5-HT 的濃度，對(duì)抑郁癥的治療有重要作用。有研究也指出，西紅花苷顯著升高了神經(jīng)組織局部DA、5-HT 的含量，改善了大鼠的情緒和行為能力，但西紅花苷未能調(diào)節(jié)大鼠焦慮樣行為和皮質(zhì)酮水平，這可能與西紅花苷的給藥量有關(guān)[8]。以上研究均表明西紅花苷可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 和DA水平，改善抑郁情緒，減緩抑郁癥發(fā)生、發(fā)展，但西紅花苷對(duì)NA 的影響還需進(jìn)一步研究。

BDNF 作為一種最常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在改變突觸可塑性、增加突觸間聯(lián)系中發(fā)揮了重要的生理作用。多項(xiàng)研究報(bào)道，西紅花苷可升高BDNF 水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。Du 等[9]發(fā)現(xiàn)給予西紅花苷（5 mg/kg）能明顯增加大鼠海馬體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和BDNF 水平，緩解了慢性不可預(yù)測性溫和應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。Chen 等[10]報(bào)道不同比例（2%、4%、6%）的藏紅花精油可干預(yù)MAPKCREB1-BDNF 信號(hào)通路，顯著升高5-HT、DA、BDNF 和γ-氨基丁酸（GABA）水平，促進(jìn)P-ERK1/2/ERK1/2、P-CREB1/CREB1、BDNF 和P-Trk B/Trk B 的表達(dá)，進(jìn)而改善大鼠的神經(jīng)元損傷和抑郁狀態(tài)。雷帕霉素是mTOR 信號(hào)通路的阻斷劑，雷帕霉素誘導(dǎo)建立的抑郁大鼠模型給予西紅花苷（30 mg/kg）后，大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)BDNF、p-mTOR/mTOR、p-ERK/ERK 和PSD95 的表達(dá)水平顯著升高，大鼠的抑郁行為緩解，神經(jīng)元細(xì)胞的存活率和生殖能力也得到改善，提示調(diào)控mTOR 信號(hào)通路可能是西紅花苷的抗抑郁作用機(jī)制[11]。Tang 等[12]報(bào)道了類似的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)觀察到西紅花苷可顯著升高大鼠BDNF 水平，修復(fù)多巴胺能神經(jīng)元損傷，改善大鼠抑郁情緒。

此外，西紅花苷的抗炎作用可改善抑郁狀態(tài)。Zhang 等[13]指出，西紅花苷（20、40 mg/kg，ip）可降低大鼠海馬體內(nèi)炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，從而改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠模型抑郁行為。Xie 等[14]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（50 mg/kg）給藥后可抑制慢性阻塞性肺疾病共病抑郁癥大鼠肺組織、支氣管和海馬體中促炎細(xì)胞因子濃度，改善大鼠抑郁情緒，這可能與西紅花苷調(diào)節(jié)PI3K/Akt/NF-κB 炎癥通路有關(guān)。Abbaszade-Cheragheali 等[15]報(bào)道，西紅花苷（30 mg/kg，ig）逆轉(zhuǎn)了不可預(yù)測慢性輕度應(yīng)激抑郁大鼠腦組織中丙二醛（MDA）、TNF-α 和IL-6 水平的升高現(xiàn)象，促進(jìn)炎癥介質(zhì)降低，改善了大鼠的運(yùn)動(dòng)能力和探索興趣。腸道菌群的改變也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的病變，微生物-腸-腦軸在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Xiao 等[16]發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（40 mg/kg）降低了大鼠血清中LPS、IL-6、TNF-α 的水平和海馬體中TNF-α 的表達(dá)，并增加了海馬BDNF水平，有效緩解了大鼠的抑郁樣行為。這可能與西紅花苷作用于腸道微生物群及其對(duì)腸道屏障和短鏈脂肪酸的干預(yù)有關(guān)。Xie 等[17]也指出，西紅花苷可干預(yù)腸道微生物群，通過微生物-腸-腦軸介導(dǎo)發(fā)揮抗抑郁作用。

2 抗癲癇

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，抗癲癇藥物治療是癲癇臨床治療的首選方案。研究表明，傳統(tǒng)中藥或其活性成分在癲癇的治療和預(yù)后中可發(fā)揮重要作用，如西紅花苷可明顯抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗癲癇作用[18]。

Mazumder 等[19]發(fā)現(xiàn)，ig 給予不同劑量的西紅花苷（5、10、20 mg/kg）治療后，可顯著增加大鼠海馬體中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，活性氧（ROS）則顯著減少，小鼠的癲癇發(fā)作閾值明顯提高，且認(rèn)知障礙有所改善。這可能是西紅花苷抑制了癲癇發(fā)作誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生、NF-κB 通路相關(guān)的神經(jīng)元損傷。陳潔等[20]報(bào)道，西紅花苷（50 mg/kg，ip）給藥后，與對(duì)照組相比，西紅花苷組大鼠血清MDA 水平、海馬神經(jīng)元胞內(nèi)鈣離子水平、神經(jīng)元凋亡率顯著降低，血清SOD 活性水平、海馬組織cGMP 蛋白表達(dá)水平、p-PKG/PKG 含量則顯著升高。表明西紅花苷可抑制海馬區(qū)氧化應(yīng)激，降低海馬神經(jīng)元興奮性，保護(hù)神經(jīng)功能，其作用機(jī)制可能與cGMP/PKG 信號(hào)通路的激活有關(guān)。Zhong 等[21]指出，西紅花苷（20、50 mg/kg）可顯著降低小鼠海馬電點(diǎn)燃癲癇形成過程的癲癇發(fā)作等級(jí)和累積后放電持續(xù)時(shí)間，西紅花苷（100 mg/kg）顯著降低完全點(diǎn)燃動(dòng)物的全身性癲癇發(fā)生率、癲癇發(fā)作等級(jí)，并能延長顳葉癲癇小鼠模型癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作間隔，降低死亡率。在研究中觀察到，大鼠海馬區(qū)的TNF-α 顯著減少，BDNF 水平顯著增加。其他研究報(bào)道表明，西紅花苷可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路[22]、Nrf2/HO-1 信號(hào)通路[23]介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕了癲癇大鼠海馬組織損傷，對(duì)癲癇大鼠記憶能力和學(xué)習(xí)能力有促進(jìn)作用。還有研究指出，西紅花苷可升高下丘腦GABA 含量而發(fā)揮抗癲癇作用[24]，但該機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 帕金森病神經(jīng)保護(hù)作用

西紅花苷可抑制氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損傷，降低氧化損傷生物學(xué)標(biāo)志物的水平，提高谷胱甘肽（GSH）和MDA 等抗氧化物的表達(dá)，改善線粒體功能障礙，從而對(duì)帕金森病有神經(jīng)保護(hù)作用[25]。黃寧寧等[26]利用1-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo)SK-N-SH 細(xì)胞建立帕金森病細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)MPP+組細(xì)胞MDA 含量升高，GSH 含量顯著降低，而在不同濃度（10、50、100 μmol/L）西紅花苷處理后MDA 隨劑量增加而降低，GSH 隨劑量增加而升高。Rao 等[27]注射魚藤酮誘導(dǎo)建立帕金森病大鼠模型，結(jié)果大鼠紋狀體內(nèi)MDA、ROS、氫過氧化物和蛋白質(zhì)羰基化物水平顯著升高。在接受西紅花苷后，這些氧化標(biāo)志物水平明顯下降，而GSH、SOD、總硫醇（TSH）和過氧化氫酶（CAT）等抗氧化物水平明顯升高，大鼠的運(yùn)動(dòng)功能也有明顯改善。此外，Shahidani 等[28]在給予帕金森病大鼠100 mg/kg 西紅花苷后，發(fā)現(xiàn)西紅花苷可通過抗炎和抗氧化機(jī)制（TNF-α 水平顯著降低，TSH 水平顯著升高）改善多巴胺能神經(jīng)元的損傷，并且西紅花苷聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法還對(duì)大鼠的運(yùn)動(dòng)和記憶障礙具有修復(fù)作用。

西紅花苷可以有效防止帕金森大鼠腦細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)受損腦細(xì)胞的恢復(fù)，從而延緩帕金森病的發(fā)生發(fā)展。Shafahi 等[29]通過注射甲基苯丙胺（METH）誘導(dǎo)建立帕金森大鼠模型，給予西紅花苷（30、60 mg/kg）后大鼠海馬區(qū)內(nèi)細(xì)胞Bax 蛋白表達(dá)水平下調(diào)，caspase-3 蛋白誘導(dǎo)的分裂減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞水平下降。長期接觸有機(jī)毒性藥物可能導(dǎo)致帕金森癥，因此Mohammadzadeh 等[30]利用馬拉硫磷誘導(dǎo)建立帕金森大鼠模型，給予西紅花苷（40 mg/kg）后Bcl-2 蛋白表達(dá)升高，而Bax 蛋白表達(dá)、caspase-3、caspase-9 蛋白水平降低，表明西紅花苷有效減少大鼠腦細(xì)胞凋亡。此外，西紅花苷還可通過調(diào)控TTTY15/let-7c-5p 和p-CREB/BDNF 信號(hào)通路，抑制帕金森病大鼠腦細(xì)胞凋亡[26,31]。

α-突觸核蛋白（α-syn）在中腦黑質(zhì)-紋狀體區(qū)的異常聚集，可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、血腦屏障的破壞和免疫炎性反應(yīng)等病理改變的發(fā)生，是帕金森發(fā)病的關(guān)鍵因素[32]。研究表明，西紅花苷可抑制α-syn 聚集，并解離α-syn 原纖維，致使α-syn 原纖維減少和縮短，從而治療帕金森病[33]。Salama 等[34]報(bào)道魚藤酮誘導(dǎo)建立的帕金森病大鼠模型，在給予西紅花苷（30 mg/kg）后降低了α-syn表達(dá)水平，大鼠行為能力出現(xiàn)明顯改善。西紅花苷通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 通路減少GSK-3β 和下游caspase-9 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少α-syn 的磷酸化和異常聚集。西紅花苷還增強(qiáng)了miRNA-7 的表達(dá)，這促進(jìn)了α-syn 表達(dá)水平的下降。Inoue 等[35]報(bào)道西紅花苷（20 μg/mL）提高了帕金森病果蠅模型的細(xì)胞活力，顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。果蠅的運(yùn)動(dòng)能力、壽命和視力也得到顯著改善。另外馬拉硫磷誘導(dǎo)建立的帕金森病大鼠紋狀體組織中α-synmRNA 水平顯著升高，西紅花苷（10 mg/kg）給藥后大鼠紋狀體組織中α-synmRNA 水平明顯降低[27]。

4 阿爾茨海默病神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，是老年人普遍面臨的健康問題。西紅花苷可調(diào)控氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和Tau 蛋白磷酸化，干預(yù)阿爾茨海默病發(fā)病的的病理生理變化，延緩阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展。

抑制氧化應(yīng)激是改善阿爾茨海默病的重要途經(jīng)。Wang 等[36]構(gòu)建D-半乳糖和三氯化鋁誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠模型，在連續(xù)3 周ig 西紅花苷（5、20 mg/kg）后，發(fā)現(xiàn)西紅花苷可降低大鼠血清、大腦皮質(zhì)和下丘腦ROS 水平，升高SOD 和GPx 水平，減少了神經(jīng)元細(xì)胞的損傷凋亡，并改善學(xué)習(xí)和記憶損傷。Yousefsani 等[37]通過在海馬內(nèi)皮下注射Aβ1-42構(gòu)建阿爾茨海默病大鼠模型，給予西紅花苷（30 mg/kg，ip）后，大鼠海馬線粒體中ROS 降低、GSH 含量升高；西紅花苷抑制了線粒體氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞色素C 的釋放，并升高了線粒體膜電位，使線粒體外膜損傷降低、膜通透性改善，進(jìn)而減少了細(xì)胞凋亡，改善大鼠的空間記憶和學(xué)習(xí)能力。與此一致的是，通過西紅花苷干預(yù)Aβ1-40和H2O2誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞阿爾茨海默病模型，Taheri 等[38]發(fā)現(xiàn)西紅花苷可抑制 ROS 產(chǎn)生，干預(yù)MAPK/PI3K/Akt 信號(hào)通路而改善阿爾茨海默病。

Aβ 的細(xì)胞外沉積和Tau 蛋白的細(xì)胞內(nèi)聚集是阿爾茨海默病主要病理學(xué)特征，故Aβ 和Tau 蛋白是阿爾茨海默病治療的重要靶點(diǎn)。Chalatsa 等[39]報(bào)道APP 誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞阿爾茨海默病樣細(xì)胞模型，在暴露0.1～1 000 μmol/L 西紅花苷后，Aβ生成的關(guān)鍵酶β-分泌酶和APP-C99 顯著降低，同時(shí)降低了產(chǎn)生毒性β-淀粉樣肽的γ-分泌酶的表達(dá)；此外，Tau 蛋白過磷酸化誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞阿爾茨海默病樣細(xì)胞模型暴露0.1～1 000 μmol/L 西紅花苷后，GSK-3β 和ERK1/2 激酶的活性形式含量受到顯著抑制，促使Tau 蛋白含量和Tau 蛋白磷酸化水平顯著降低。Batarseh 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（50 mg/kg）可顯著增加5XFAD 誘導(dǎo)阿爾茨海默病小鼠海馬區(qū)LRP1 和P-gp 表達(dá)，改善Aβ 降解酶NEP 的表達(dá)，上調(diào)ABCA1 的表達(dá)水平，且顯著上調(diào)ABCA1、PPARγ 和SNAP-25 蛋白的表達(dá)，從而通過增強(qiáng)ApoE 脂質(zhì)化、促進(jìn)酶降解和BBB清除而增加Aβ 清除，進(jìn)而改善大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。Mohammadzadeh 等[41]通過腹膜靜脈注射馬拉硫磷構(gòu)建阿爾茨海默病大鼠模型，馬拉硫磷處理后鼠海馬體Thr205 和Ser404 位的Tau 蛋白磷酸化水平顯著升高，在西紅花苷（10 mg/kg）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，TaumRNA 表達(dá)下調(diào)，PP2AmRNA 水平上調(diào)，同時(shí)GSK-3β 蛋白水平也顯著下調(diào)，從而改善了Tau 蛋白磷酸化程度，進(jìn)而抑制阿爾茨海默病的進(jìn)展。林玲等[42]研究也表明，西紅花苷可以激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，減少Aβ 沉積和Tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而改善阿爾茨海默病大鼠的空間記憶能力。

有報(bào)道指出，凋亡性神經(jīng)元死亡可能是阿爾茨海默病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，抑制細(xì)胞凋亡有利于延緩阿爾茨海默病的發(fā)展[43]。Lin 等[44]研究表明，連續(xù)14 d ip 西紅花苷（40 mg/kg）可以顯著提高Aβ25-35誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶力，其機(jī)制是西紅花苷增加Bcl-2 的表達(dá)、降低Bax和caspase-3 的表達(dá)，且西紅花苷降低了GRP78 和CHOP 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減輕了大鼠海馬和前額葉皮質(zhì)區(qū)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)元的凋亡。與此一致的是，Hadipour 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，西紅花苷（30 mg/kg）可以顯著抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠的神經(jīng)元損傷和凋亡，從而改善大鼠前額葉皮質(zhì)區(qū)突觸缺損和神經(jīng)組織功能。楊曉佳等[46]通過立體定位注射Aβ25-35構(gòu)建阿爾茨海默病小鼠模型，給予西紅花苷（10、20、40 mg/kg，ip）發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)Bcl-2蛋白表達(dá)增加，caspase-3、Bax 蛋白表達(dá)明顯降低，同時(shí)大鼠海馬區(qū)組織內(nèi)BrdU、Dcx、NeuN 的含量均有不同程度增加，表明西紅花苷可通過抑制細(xì)胞凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用。

5 缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用

臨床研究表明，腦卒中是導(dǎo)致我國居民殘疾或死亡的主要病因之一，其中缺血性腦卒中為腦卒中主要類型，占比高達(dá)80%[47]。缺血性腦卒中涉及的病理機(jī)制主要有氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體功能異常、鈣超載和血腦屏障異常等，這些機(jī)制相互作用導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷或凋亡[48]。西紅花苷可干預(yù)這些病理過程，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)組織損傷。

抗細(xì)胞凋亡是西紅花苷發(fā)揮缺血性卒中保護(hù)作用的重要機(jī)制。An 等[49]通過線栓法建立大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）大鼠模型，給予西紅花苷（10、50 mg/kg，ip）可提高大鼠神經(jīng)元細(xì)胞分化、增殖和遷移能力，保護(hù)腦缺血再灌注損傷。這與西紅花苷激活Notch1 信號(hào)通路，促使Bax 表達(dá)降低、Bcl-2表達(dá)升高，同時(shí)抑制炎癥因子NF-κB、TNF-α 和IL-6 的表達(dá)有關(guān)。Oruc 等[50]報(bào)道在4 條血管閉塞的全腦缺血腦卒中（4VOI）大鼠模型中，西紅花苷（40 mg/kg）給藥后抑制了caspase-3、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)，這抑制了神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。此外，Yuan 等[51]發(fā)現(xiàn)西紅花苷（30、60 mg/kg，ig）給藥后可顯著升高4VOI 模型大鼠海馬Ach 水平，減少了神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

西紅花苷抗缺血性腦卒中與抗氧化應(yīng)激、抗炎作用密切關(guān)系。溫彬等[52]采用西紅花苷（10、20、40 mg/kg，ip）干預(yù)MCAO 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)西紅花苷顯著抑制了ROS 和MDA 的水平，同時(shí)降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ 的含量，這改善了大鼠的腦神經(jīng)損傷、腦水腫和病理損傷，20、40 mg/kg西紅花苷作用明顯?？蝶惥甑萚53]同樣指出，西紅花苷可改善腦卒中大鼠腦組織中SOD、CAT 活性，抑制MDA 產(chǎn)生，從而保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；同時(shí)西紅花苷改善Nogo-66、NgR 和NFP 蛋白表達(dá)，從而減少大鼠腦組織水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，西紅花苷對(duì)局灶性腦缺血再灌注大鼠也有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可能與其干預(yù) JAK2/STAT3 通路和TLR4/NF-κB 通路進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡有關(guān)[54-55]。

此外，抑制細(xì)胞自噬[56]、調(diào)節(jié)腸道菌群[57]、改善血腦屏障異常[58]、增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)[59]、保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能[60]以及抑制大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增多和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成[61]也是西紅花苷缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用的重要途徑。

6 多發(fā)性硬化神經(jīng)保護(hù)作用

多發(fā)性硬化是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，其主要病理特點(diǎn)是神經(jīng)炎癥、脫髓鞘和軸突丟失。抑制氧化應(yīng)激、減少炎癥浸潤，同時(shí)減輕神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，是多發(fā)性硬化的主要治療目標(biāo)。

Fathimoghadam 等[62]通過溴化乙錠誘導(dǎo)建立脫髓鞘大鼠模型，在管飼給藥西紅花苷（100 mg/kg）后，發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織中MDA 水平顯著降低，脫髓鞘癥狀有所改善。同時(shí)，大鼠腦組織中GPx 和SOD的含量也有所下降，這可能與脂質(zhì)氧化水平的降低有關(guān)。Tashakori 等[63]通過雙環(huán)己酮草酰二腙（CPZ）誘導(dǎo)建立多發(fā)性硬化癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)CPZ 導(dǎo)致大鼠血清和腦組織中MDA 生成增加，而GPx、SOD和總抗氧化態(tài)（TAS）水平則明顯降低；給予西紅花苷（100 mg/kg，ig）后，改善了氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，使MDA 的水平顯著降低，GPx、SOD 和TAS含量則顯著升高，大鼠的運(yùn)動(dòng)能力也明顯提高。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，Ghiasian 等[64]觀察到西紅花苷治療4 周后，多發(fā)性硬化癥受試者機(jī)體過氧化脂質(zhì)水平顯著降低，而總抗氧化能力則顯著高于安慰劑組；同時(shí)西紅花苷治療組患者體內(nèi)的TNF-α 和IL-17 水平顯著低于安慰劑組，表明西紅花苷在4 周的治療后顯著減少了氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元細(xì)胞DNA 損傷，顯示出對(duì)多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)保護(hù)作用。Ahmadi 等[65]進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了西紅花苷可抑制氧化應(yīng)激，產(chǎn)生對(duì)多發(fā)性硬化的神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究表明，西紅花苷可通過抗氧化和抗炎作用改善多發(fā)性硬化，但其分子作用機(jī)制還需深入研究。

7 結(jié)語

西紅花苷具有出色的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)、干預(yù)BDNF信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用；抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是其抗癲癇的主要機(jī)制；抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和α-syn 異常聚集可顯著延緩帕金森病的進(jìn)展；抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，減少Aβ 沉積和Tau 蛋白磷酸化與其阿爾茨海默病神經(jīng)保護(hù)作用密切相關(guān)；對(duì)缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)實(shí)現(xiàn)的；此外，抑制氧化應(yīng)激還可以改善多發(fā)性硬化。近些年，研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷還可通過干預(yù)腸道菌群、改善血腦屏障和調(diào)控細(xì)胞自噬等作用產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，這表明西紅花苷對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)保護(hù)作用是多維度、多途徑的。

西紅花苷具有治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力，是一種可靠的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑。但大多數(shù)研究證據(jù)來自體外和體內(nèi)動(dòng)物模型，臨床試驗(yàn)的證據(jù)仍然不足。此外，西紅花苷作為一種天然化合物，臨床應(yīng)用應(yīng)充分考慮其生物利用度和長期用藥安全性等問題。因此，還需深入研究來推動(dòng)西紅花苷的療效確證和臨床轉(zhuǎn)化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突