經(jīng)PTCD與ENBD置管冷卻技術(shù)預(yù)防肝癌微波消融術(shù)膽管熱損傷的效果對(duì)比

盧建利，賀偉，劉進(jìn)衡

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都三六三醫(yī)院 肝膽胰外科，四川 成都 610041；2.成都市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科 四川 成都 610000

原發(fā)性肝癌是發(fā)病率、死亡率居前列的惡性腫瘤，局部消融為其三大根治性手段之一，具有高效快速、可反復(fù)操作、對(duì)機(jī)體影響小等特點(diǎn)，適用于因腫瘤位置特殊、腫瘤多發(fā)、嚴(yán)重肝硬化等原因不適合手術(shù)切除患者[1-2]。微波消融術(shù)是利用電磁波加熱癌組織，促使腫瘤細(xì)胞變性壞死的一種局部物理消融方式，具有消融病灶范圍大、腫瘤滅活完全、作用時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，其在肝癌治療中受臨床青睞[3]。但局部消融時(shí)靶范圍溫度較高，容易造成膽管熱損傷，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如何避免術(shù)中膽管熱損傷是關(guān)鍵[4]。經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）是基于經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）建立的一種引流方式，經(jīng)ENBD管灌注冷卻液能一定程度預(yù)防肝癌微波消融膽管熱損傷，但冷卻操作相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。經(jīng)皮肝膽管穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）是在CT或彩超引導(dǎo)下完成的膽管穿刺引流，經(jīng)PTCD管灌注冷卻液在肝癌微波消融熱損傷預(yù)防中也有應(yīng)用，不過(guò)其操作時(shí)膽管穿刺難度較大[6]。本研究比較PTCD和ENBD置管冷卻術(shù)預(yù)防肝癌微波消融熱損傷預(yù)防效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年9 月至2020 年9 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬成都三六三醫(yī)院（40例）和成都市第二人民醫(yī)院（47例）收治的87例肝門(mén)部肝癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為肝細(xì)胞癌[7]；（2）單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm，或腫瘤數(shù)量≤3個(gè)，最大徑≤3 cm；（3）腫瘤邊緣距主肝管距離＜0.5 cm；（4）未見(jiàn)血管、膽管及鄰近器官侵犯，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）術(shù)前肝功能分級(jí)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；（6）術(shù)后可取得隨訪(fǎng)配合，且隨訪(fǎng)資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在局部消融禁忌證[8]；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）既往膽腸吻合手術(shù)史；（4）術(shù)前伴膽管系統(tǒng)炎癥、胰腺炎；（5）B超難以定位腫瘤者；（6）無(wú)隨訪(fǎng)記錄。87例患者根據(jù)術(shù)中置管冷卻引流方案不同，分為PTCD組41 例和ENBD組46例，兩組基線(xiàn)資料有可比性（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PTCD組與ENBD組基線(xiàn)資料比較

1.2 治療方法

兩組膽管冷卻置管操作及膽管冷卻保護(hù)下微波消融術(shù)均由同一組高年資醫(yī)師完成。

1.2.1 膽管冷卻置管操作

PTCD組：患者處平臥位，術(shù)前30 min予以阿托品肌肉注射、嗎啡皮下注射，手術(shù)在2%利多卡因局麻下完成。在B超（美國(guó)GE LOGIQ E9超聲診斷儀）引導(dǎo)下，先行經(jīng)皮肝穿刺（日本Hakko公司，EV穿刺針）膽囊置管，將導(dǎo)絲（日本Terumo公司，黑泥鰍導(dǎo)絲）經(jīng)置管進(jìn)入膽囊（圖1），利用導(dǎo)管鞘使穿刺道擴(kuò)張，然后膽囊內(nèi)置入5 F造影管（美國(guó)強(qiáng)生公司），在B超觀察下加壓注入稀釋的造影劑（30%碘普羅胺注射液，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），以擴(kuò)張肝內(nèi)膽管或顯影，使其便于穿刺（圖2）；B超引導(dǎo)下，行經(jīng)皮肝穿刺腫瘤旁膽管，導(dǎo)絲經(jīng)置管引入，導(dǎo)管鞘行穿刺道擴(kuò)張，然后在腫瘤旁膽管置一6 F外引流管（丹麥William Cook公司）（圖3）；置管成功后，直接行膽管冷卻保護(hù)下行微波消融術(shù)，術(shù)后次日可拔除膽囊造影管，術(shù)后1～2周可拔除PTCD管。

圖1 超聲引導(dǎo)下膽囊置管

圖2 超聲下肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、顯影

圖3 引流管置入

ENBD組：患者處平臥位，手術(shù)在丙泊酚靜脈麻醉下完成。先經(jīng)口腔將電子十二指腸鏡（日本Olympus公司，CLV-290SL型）插入十二指腸，切開(kāi)十二指腸乳頭，成功后將膽管造影劑注入；確認(rèn)膽管有無(wú)狹窄、擴(kuò)張等異常，然后結(jié)合腫瘤位置，于一側(cè)肝管（左或右）留置一7 F鼻膽管（NBDS-A-7/250-P，南微醫(yī)學(xué)科技股份有限公司），鼻膽管頭端位于腫瘤旁需冷卻保護(hù)的膽管分支遠(yuǎn)端。ENBD術(shù)后3 h檢查有無(wú)急性胰腺炎等并發(fā)癥，明確無(wú)明顯并發(fā)癥后行膽管冷卻保護(hù)下微波消融。

1.2.2 膽管冷卻保護(hù)下微波消融術(shù) 兩組患者術(shù)前均于DSA血管造影機(jī)（美國(guó)GE公司）下確認(rèn)PTCD置管或ENBD置管位置，明確無(wú)移位、脫落情況，然后行微波消融。先經(jīng)B超定位肝門(mén)部腫瘤，選擇合適穿刺點(diǎn)及路徑；采用微波冷循環(huán)消融系統(tǒng)（南京康有微波能應(yīng)用研究所，KY-2450型），B超引導(dǎo)下，將微波消融針經(jīng)皮肝穿刺至腫瘤，使針尖位于腫瘤邊緣，經(jīng)輸液袋加壓器向PTCD置管或ENBD置管持續(xù)灌注4 ℃冷卻液（5%葡萄糖溶液或0.9% NaCl溶液或林格氏液），設(shè)置功率60～100 W，開(kāi)始微波消融，采用單或多點(diǎn)消融、單或多次進(jìn)針，使消融范圍完全覆蓋腫瘤；術(shù)后常規(guī)檢查血淀粉酶、肝功能等情況，評(píng)估并發(fā)癥發(fā)生情況；次日復(fù)查肝臟CT或MRI，評(píng)估有無(wú)腫瘤殘留，必要時(shí)再次行微波消融。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）手術(shù)相關(guān)情況：包括冷卻操作結(jié)果、置管位置、消融時(shí)間等。（2）肝功能及血淀粉酶：術(shù)前、術(shù)后1 d，采集患者空腹靜脈血標(biāo)本5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-350S型）檢測(cè)肝功能指標(biāo)[白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）]及血淀粉酶（amylase，AMS）水平。（3）并發(fā)癥：包括冷卻操作和微波消融相關(guān)并發(fā)癥。（4）腫瘤標(biāo)志物：術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月，采集患者靜脈血標(biāo)本3 mL，離心（3 000 r/min、10 min）后留取上清液，于-80 ℃保存?zhèn)溆?；采用放射免疫分析法檢測(cè)甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）水平，采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）水平。（5）腫瘤復(fù)發(fā)和死亡：術(shù)后隨訪(fǎng)2年，采用門(mén)診結(jié)合電話(huà)隨訪(fǎng)形式，前3個(gè)月每個(gè)月隨訪(fǎng)1 次，后期每3 個(gè)月隨訪(fǎng)1 次，以死亡為隨訪(fǎng)終點(diǎn)；統(tǒng)計(jì)患者隨訪(fǎng)期間原位復(fù)發(fā)、肝內(nèi)復(fù)發(fā)及死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)情況

患者PTCD置管或ENBD置管操作均順利完成，其中PTCD組左側(cè)肝管、右側(cè)肝管置管分別有19例、22例，ENBD組分別有20例、26例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.072，P=0.789）；PTCD組消融時(shí)間4～14 min，平均（8.87±3.96）min，ENBD組2～13 min，平均（7.52±3.41）min，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.708，P=0.091）。兩組術(shù)后次日復(fù)查均未見(jiàn)腫瘤殘余，無(wú)需再次微波消融。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)及血淀粉酶比較

兩組患者術(shù)前ALB、TBIL、ALT、AMS水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 d，兩組TBIL、ALT水平均較術(shù)前升高（P＜0.05），但PTCD組與ENBD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ENBD組AMS水平較術(shù)前升高（P＜0.05），且顯著高于PTCD組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 PTCD組與ENBD組患者肝功能指標(biāo)及血淀粉酶水平比較

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

ENBD組術(shù)后急性胰腺炎及并發(fā)癥總發(fā)生率分別為13.04%、30.43%，顯著高于PTCD組的0、2.44%（P＜0.05），膽道出血、膽管損傷膽漏、膽管損傷性狹窄、膽管損傷膽汁瘤發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 PTCD組與ENBD組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較[例（%）]

2.4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者術(shù)前血清AFP、CEA、CA199 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 個(gè)月，兩組血清AFP、CEA、CA199 水平均較術(shù)前下降（P＜0.05），但PTCD組與ENBD組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 PTCD組與ENBD組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡情況比較

患者術(shù)后均隨訪(fǎng)2年（死亡患者以死亡時(shí)間為隨訪(fǎng)終點(diǎn)），至隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，兩組患者原位復(fù)發(fā)率、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率、總復(fù)發(fā)率及病死率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡情況比較[例（%）]

3 討論

對(duì)于無(wú)法行手術(shù)切除或完全切除的肝癌，微波消融無(wú)疑為患者治療提供了更優(yōu)的選擇，但微波消融可導(dǎo)致膽管熱損傷相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命，因此過(guò)去曾一度將距主膽管≤1.5 cm的肝癌視為消融禁忌[9]。為突破肝癌消融禁區(qū)、為患者提供更好治療，探索不同膽道冷卻技術(shù)以克服消融治療造成的膽管熱損傷是臨床研究重點(diǎn)。早期曾有研究者嘗試經(jīng)開(kāi)腹切開(kāi)膽總管置管，或行膽囊切除后經(jīng)膽囊置管，然后在導(dǎo)管快速灌注冷卻液下開(kāi)展肝癌消融治療，其預(yù)防膽管熱損傷效果顯著，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，不符合微創(chuàng)理念，臨床應(yīng)用及推廣有限[10]。經(jīng)ENBD置管和PTCD置管冷卻技術(shù)均能滿(mǎn)足手術(shù)微創(chuàng)需求，但目前關(guān)于二者在肝癌微波消融術(shù)中對(duì)膽管熱損傷預(yù)防效果的對(duì)比報(bào)道并不多。

經(jīng)ERCP放置ENBD管于肝癌旁肝管，然后速灌注冷卻液以預(yù)防膽管熱損傷，手術(shù)操作較為簡(jiǎn)便，其膽管保護(hù)效果曾在肝癌射頻消融術(shù)中得到一定認(rèn)可[11-12]。但隨著研究進(jìn)展，ENBD置管冷卻的應(yīng)用局限性也凸顯[13-14]：（1）ENBD管直徑往往較小，難以保證單位時(shí)間內(nèi)足夠灌注液通過(guò)，同時(shí)ENBD過(guò)大的管長(zhǎng)可造成冷卻效果衰減，故膽道保護(hù)效果較弱；（2）對(duì)于伴肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥者，行ENBD置管可誘發(fā)上消化道出血，對(duì)于患者存在解剖變異、行胃次全切術(shù)等情況時(shí)，ENBD置管難度較大，因此應(yīng)用有一定局限；（3）ENBD管容易嵌在膽總管下端Oddi括約肌位置，使得灌注液排出不暢，患者術(shù)后可出現(xiàn)脹痛；（4）ENBD管可堵塞胰管，增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，繼而影響治療。此外，ENBD在實(shí)際使用時(shí)不少患者難以忍受鼻膽管留置，依從性較差。為減少患者不適、提高依從性，本研究ENBD組采用的是5 F或6 F鼻膽管；為確保冷卻效果，微波消融前均經(jīng)DSA再次明確ENBD管無(wú)脫落、移位情況；為增加冷卻液灌注流速及流量，灌注時(shí)應(yīng)用了加壓裝置。結(jié)果顯示，ENBD組術(shù)后仍有一定并發(fā)癥，包括7例膽管熱損傷相關(guān)并發(fā)癥（3例膽漏、1例狹窄、3 例膽汁瘤形成），提示ENBD置管膽管熱損傷保護(hù)效果有限，可能與術(shù)中冷卻液灌注阻力較大、冷卻衰減效果明顯有關(guān)。還有6例發(fā)生急性胰腺炎、2例膽道出血，推測(cè)與術(shù)中ENBD管堵塞胰管、十二指腸乳頭切開(kāi)、灌注液逆流侵入胰管、腸液反流侵入膽道等有關(guān)，與既往報(bào)道相似[15]。

經(jīng)PTCD置管冷卻技術(shù)率先由楊業(yè)發(fā)教授提出，其認(rèn)為相比ENBD置管冷卻技術(shù)而言，PTCD置管在肝癌微波消融治療中具有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)[16-17]：（1）PTCD置管時(shí)膽總管內(nèi)無(wú)導(dǎo)管阻礙，且管長(zhǎng)較小，冷卻液灌注速度更快、流量更大，冷卻效果更好，對(duì)膽管熱損傷保護(hù)更強(qiáng)；（2）PTCD置管無(wú)明顯不適感，冷卻液灌注時(shí)因膽道高壓造成的疼痛也較輕，患者耐受性更好；（3）PTCD置管不堵塞胰管，可降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)；（4）對(duì)于行ENBD置管難度或風(fēng)險(xiǎn)大者，可選擇PTCD置管。此外，當(dāng)腫瘤消除不徹底時(shí)，留置PTCD管更方便再次微波消融。本研究PTCD組術(shù)后1 d血清AMS顯著低于ENBD組，PTCD組無(wú)急性胰腺炎發(fā)生，膽管熱損傷相關(guān)并發(fā)癥總發(fā)生率也顯著低于ENBD組，提示經(jīng)PTCD置管冷卻技術(shù)預(yù)防肝癌微波消融膽管熱損傷效果更好，與林濤等[18]報(bào)道相似。術(shù)后1 個(gè)月，兩組血清腫瘤標(biāo)志物（AFP、CEA、CA199）水平均下降，這與患者術(shù)后腫瘤負(fù)荷下降有關(guān)；且PTCD組與ENBD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種置管冷卻技術(shù)對(duì)肝癌微波消融治療效果影響相當(dāng)。此外，兩組術(shù)后隨訪(fǎng)2年內(nèi)均有一定腫瘤原位復(fù)發(fā)情況，這可能與“熱沉降”效應(yīng)有關(guān)，消融時(shí)血流、冷卻液會(huì)帶走大量熱量，使得部分腫瘤細(xì)胞逃逸高溫破壞，故出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)；術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)可能與術(shù)前小腫瘤未檢出有關(guān)[19]。不過(guò)PTCD組與ENBD組原位復(fù)發(fā)、肝內(nèi)復(fù)發(fā)及病死率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也進(jìn)一步證實(shí)兩種置管冷卻技術(shù)對(duì)消融后復(fù)發(fā)影響相當(dāng)。不過(guò)本研究為單中心、小樣本、回顧性研究分析，相關(guān)結(jié)論今后仍需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，經(jīng)PTCD與ENBD置管冷卻技術(shù)均是肝癌微波消融術(shù)中膽管熱損傷預(yù)防的有效方式，且二者對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物改善、復(fù)發(fā)率及病死率影響相當(dāng)，但相比之下，前者應(yīng)用安全性更好，具有推廣價(jià)值。