腹腔鏡肝切除術(shù)與腹腔鏡微波消融術(shù)治療肝血管瘤的有效性和安全性研究

邵天胤，余俊，周洪浩，李園秋，申雪晗，董漢華，張志偉，陳孝平

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430000，1.肝臟外科，2.放射科

肝血管瘤（hepatic hemangioma，HH）是最常見的肝臟良性腫瘤，發(fā)病率約為1.5%[1]。HH不斷增大可壓迫周圍器官，或誘發(fā)瘤體內(nèi)部梗死，導(dǎo)致上腹痛、黃疸和可觸及的腹部腫塊等臨床表現(xiàn)。無癥狀的HH患者只需要隨訪，伴隨臨床癥狀的HH患者則需要臨床干預(yù)[1-2]。

臨床上對HH的干預(yù)進(jìn)行了積極的探索，如經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞、放療和一些其他的非手術(shù)療法，但這些方法的效果被證明是有限的[3-7]。手術(shù)切除和消融是目前治療HH的主要方法[1]。隨著醫(yī)療設(shè)備的進(jìn)步和治療經(jīng)驗的積累，通過腹腔鏡路徑治療HH也變得越來越普遍。與傳統(tǒng)的開腹肝切除術(shù)相比，腹腔鏡肝切除術(shù)（laparoscopic hepatectomy，LH）創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少[8]。但LH的開展時常受到HH位置分布的限制，臨床醫(yī)師更傾向?qū)ν馍突蛱幱诟闻K邊緣的HH進(jìn)行LH。對于深處于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)或是鄰近一些肝內(nèi)重要結(jié)構(gòu)的HH，LH的手術(shù)時間較長，術(shù)后輸血率和中轉(zhuǎn)開腹率較高[9-10]。對HH行腹腔鏡消融術(shù)（laparoscopic microwave ablation，LMA）也具有諸多優(yōu)勢，如氣腹增加了操作空間，避免了對鄰近臟器的熱損傷；腹腔鏡直視下可以及時發(fā)現(xiàn)肝穿刺處或瘤體出血并及時處理等[11]。然而消融過程也存在對肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)造成熱損傷的風(fēng)險，而且其有效性還受“熱沉”效應(yīng)的影響[2，12-13]。本研究旨在比較LH和LMA這兩種方式治療HH的有效性和安全性，為合適的治療方式選擇提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年5 月至2022年1 月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科收治的262例HH患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方式分為LH組（n=192）和LMA組（n=70）。分析基線資料后，發(fā)現(xiàn)LH組有更多的患者最大瘤體位于肝左葉，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。為縮少組間差異，采用1∶2傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）配對出68對患者（LH組136例，LMA組68例）。PSM后再次比較兩組患者基線資料，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：TJIRB202303148）。

表1 LH組與LMA組HH患者PSM前后基線資料

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲；（2）瘤體最大徑≥5 cm且＜10 cm；（3）伴有明顯臨床癥狀，如上腹痛、黃疸、腹脹等；（4）在首次發(fā)現(xiàn)HH后、未治療前的隨訪期間觀察到瘤體進(jìn)行性增大（瘤體最大徑每年增長速度≥20%）；（5）導(dǎo)致嚴(yán)重焦慮等精神癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有惡性腫瘤或嚴(yán)重心肺疾?。唬?）孕婦；（3）臨床資料不完整。

1.3 治療方法

手術(shù)均在氣管插管全身麻醉下進(jìn)行，患者處于仰臥位。可根據(jù)HH位置調(diào)節(jié)體位以便于手術(shù)操作。必要時以沙袋適當(dāng)墊高患者腫瘤側(cè)背部。

LH組：建立氣腹后，分別于肚臍下方及中上腹位置布觀察孔和3～4個操作孔。術(shù)中充分游離腫瘤側(cè)的肝臟，使用超聲刀于瘤體邊緣正常肝實(shí)質(zhì)切開肝包膜，接著沿HH包膜與肝實(shí)質(zhì)之間的間隙從前至后，由淺入深分離HH，直至完整切除，肝創(chuàng)面妥善止血，并根據(jù)情況放置引流管。術(shù)中必要時行間歇性第一肝門阻斷以減少術(shù)中出血（見圖1A～1C）。

圖1 LH治療術(shù)中圖

LMA組：采用ECO-100A1 微波裝置、ECO-100A110消融針和ALOKA-ARIETTA 70超聲系統(tǒng)進(jìn)行操作。建立氣腹后，分別于肚臍下方及中上腹位置布觀察孔和2～3個操作孔。依據(jù)HH位置適當(dāng)游離肝臟以便于微波消融的操作。術(shù)中根據(jù)需要間歇性阻斷第一肝門。單次消融功率為60 W，持續(xù)約6 min，可反復(fù)多次進(jìn)行。穿刺路徑應(yīng)盡量通過肝實(shí)質(zhì)，以BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；ECOG，東部合作腫瘤小組；ASA，美國麻醉師協(xié)會。防HH破裂出血。對于淺表HH，通常從瘤體邊緣肝實(shí)質(zhì)進(jìn)針，進(jìn)行多次重疊消融，使消融區(qū)域逐漸覆蓋整個HH，直至肉眼下完全固縮（見圖2A～2B）。對位于肝實(shí)質(zhì)深部或有明確供血動脈的HH，使用ALOKA-L44LA腹腔鏡超聲探頭進(jìn)行術(shù)中引導(dǎo)（見圖2C），首先消融滋養(yǎng)動脈，減少瘤體供血，提高消融效果。對于深部HH，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行多次穿刺使消融區(qū)域疊加，直至整個瘤體在超聲影像中被高回

圖2 LMA治療術(shù)中圖

聲影覆蓋。消融完畢，在拔針的過程中，當(dāng)針尖接近肝包膜時行適當(dāng)燒灼，預(yù)防穿刺點(diǎn)出血。術(shù)后根據(jù)情況放置引流管。

1.4 術(shù)后管理及評估

術(shù)后第1天和第3天常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)和肝腎功能檢查，密切觀察患者病情變化，記錄不良事件。對LMA組患者，應(yīng)充分補(bǔ)充液體和堿化尿液，以避免腎損傷的發(fā)生。所有患者的術(shù)前和術(shù)后影像學(xué)資料由1 名影像科和1 名肝臟外科副高級職稱醫(yī)師聯(lián)合評估。如果存在分歧，則由一名影像科或肝臟外科正高級職稱醫(yī)師做出最終決定。參考Hasegawa評分對最大瘤體所處的肝段進(jìn)行分類：S2/S3/S4為0，S5/S6為1，S7/S8為2[14]。通過勾畫感興趣區(qū)域（ROI），測量HH在術(shù)前影像中（MRI或CT）最大截面的周長以及鄰近包膜的長度。當(dāng)鄰近包膜的長度少于周長的一半時，將HH判定為位于肝實(shí)質(zhì)深處（圖3）。將以下情況納入Logistic回歸分析——以下重要結(jié)構(gòu)距離HH邊緣小于5 mm，包括鄰近臟器（即心臟、腎臟、腎上腺、胃、小腸、結(jié)腸、脾臟），肝門（即第一和第二肝門），主要靜脈（即一、二級的肝靜脈或門靜脈分支），膽囊和膈肌[15]。血紅蛋白尿通過尿液顏色變化和尿常規(guī)進(jìn)行診斷[16-17]。術(shù)后72 h內(nèi)使用視覺模擬疼痛量表（VAS）評估患者的疼痛水平。使用Clavein-Dindo描述并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。

圖3 測量HH在術(shù)前影像中最大截面鄰近包膜的長度（27.27 mm，A圖）和周長（231.85 mm，B圖）

患者在治療后1～3個月內(nèi)進(jìn)行第一次增強(qiáng)影像學(xué)評估。完全反應(yīng)（CR）定義為原最大瘤體未觀察到強(qiáng)化灶，說明已完整切除或消融徹底。如觀察到原最大瘤體有強(qiáng)化灶，說明未完整切除或消融不徹底，則定義為不完全反應(yīng)（ICR）[18]。此后每6個月進(jìn)行一次影像學(xué)評估。除非觀察到殘余HH進(jìn)行性增大，否則ICR的患者不接受二次治療[12，18]。通過電話隨訪的方式，采用EQ-5D評分系統(tǒng)評估患者術(shù)后的生活質(zhì)量，該評分系統(tǒng)包括EQ-5D-3L效用指數(shù)和EQ-5D-VAS[19]。電話隨訪詢問并記錄術(shù)前有臨床癥狀患者的癥狀變化。

1.5 觀察指標(biāo)

本研究的隨訪時間為手術(shù)治療后12個月。主要觀察指標(biāo)是影像學(xué)CR率、圍手術(shù)期相關(guān)情況、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率（術(shù)后90 d內(nèi)與手術(shù)直接或間接相關(guān)的任何死亡）。次要觀察指標(biāo)是臨床癥狀改善情況和患者生活質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用（）描述，組間比較進(jìn)行t檢驗。不符正態(tài)分布的連續(xù)變量采用M（IQR）描述，組間比較進(jìn)行Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期的相關(guān)情況

LH組的手術(shù)時間、術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛時間和術(shù)后住院時間均長于LMA組；LH組術(shù)后引流和術(shù)中輸血的發(fā)生率更高；兩組術(shù)后24、48和72 h的VAS評分呈逐漸下降趨勢，但LH組均高于LMA組；以上差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組圍手術(shù)期情況比較

2.2 治療并發(fā)癥發(fā)生情況

LH組術(shù)后發(fā)生肝衰竭1例、膽漏3例、肺部感染1例和切口愈合不良1例。肝衰竭患者轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房治療好轉(zhuǎn)后出院。膽漏患者在術(shù)后進(jìn)行了穿刺引流，出院前引流逐漸減少成功拔除引流管。LMA組術(shù)后發(fā)生溶血性黃疸11 例及血紅蛋白尿4 例，在加強(qiáng)護(hù)肝、補(bǔ)液利尿和堿化尿液后治愈。

LH組術(shù)后貧血、胸/腹水（Ⅰ級）、發(fā)熱、輕微及顯著低白蛋白血癥的發(fā)生率均明顯高于LMA組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LH組有4例患者因大量胸腹水伴明顯癥狀行穿刺引流，LMA組僅發(fā)生1例，但兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較[例（%)]

2.3 隨訪情況

術(shù)后隨訪1～5年，患者均健康生存，無術(shù)后90 d內(nèi)手術(shù)相關(guān)死亡或遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。LH組CR率為100%，LMA組CR率為72.1%，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。LMA組中有19例在術(shù)后增強(qiáng)影像中觀察到消融邊緣有少許殘留的強(qiáng)化瘤體，在后續(xù)的隨訪過程中均未觀察到明顯進(jìn)展。部分患者術(shù)前合并臨床癥狀（LH組38例，LMA組23例），在接受治療后都得到了改善或完全消失。兩組的EQ-5D-3L和EQ-5D-VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 兩組隨訪情況比較

2.4 LMA組中ICR的單因素及多因素分析

LMA組中觀察到ICR19 例，單因素分析提示，肝段評分、瘤體最大徑、瘤體供血動脈數(shù)、毗鄰肝門和毗鄰主要靜脈是ICR的危險因素（P＜0.05）；進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果顯示，最大瘤體直徑、毗鄰肝門、毗鄰主要靜脈是ICR的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。繪制該預(yù)測模型的ROC曲線，AUC為0.902（95%CI0.803-1.000，P＜0.001），敏感度為84.20%，特異度為91.80%，Hosmer-lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.438。見圖4及表5。

圖4 LMA組ICR預(yù)測模型ROC曲線

表5 LMA組ICR單因素和多因素分析

3 討論

3.1 LMA應(yīng)用于肝血管瘤治療的優(yōu)勢

一直以來，肝切除術(shù)是HH的主要治療手段[1，9]，但較大的創(chuàng)傷仍一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。即使是LH也會給患者帶來較大的創(chuàng)傷和一定的風(fēng)險[20-21]。LMA作為一種微創(chuàng)治療方法，應(yīng)用于HH具有良好的前景。首先，微波消融（MWA）通過電磁場震蕩極性分子將電磁能轉(zhuǎn)化為熱能，能持續(xù)提供靶區(qū)較高的溫度，提高消融效果[22]。此外，MWA還具有升溫快、熱傳導(dǎo)不受周圍組織碳化影響的優(yōu)點(diǎn)[23-24]。相較于傳統(tǒng)的射頻消融技術(shù)，MWA可以通過更短的消融時間來獲得更大的消融面積，進(jìn)而可以減少因高溫引起的紅細(xì)胞破壞而導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥[2]。目前已有諸多研究支持將MWA作為HH的一線治療手段[2，12-13，25]。相較于經(jīng)皮消融，通過腹腔鏡入路開展MWA具有獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢。例如腔鏡下超聲引導(dǎo)可以不受腸氣、肺氣及皮下脂肪的影響；能使用腔鏡器械輔助暴露瘤體，避開周圍的組織器官，避免消融對其產(chǎn)生的熱損傷；必要時，還可以進(jìn)行阻斷第一肝門，減少血管瘤的血供，提高M(jìn)WA的治療效果等[11]。在本研究中，LMA組的手術(shù)時間、術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間、術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛時間、術(shù)后住院時間、術(shù)中輸血、術(shù)后引流率等均明顯少于LH組，充分體現(xiàn)了LMA治療HH所具有的微創(chuàng)的特點(diǎn)。

3.2 LH和LMA的安全性和有效性比較

在安全性方面，據(jù)報道MWA并發(fā)癥的發(fā)生率為0.6%～8.9%，主要有腎功能損傷、血紅蛋白尿、膽漏、腹腔出血、周圍組織器官熱損傷等。但大多數(shù)并發(fā)癥都可以通過采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣眍A(yù)防[10]。MWA后可出現(xiàn)血紅蛋白尿。體外研究表明，紅細(xì)胞處于60 ℃的水中超過5 min便會被大量破壞發(fā)生溶血。當(dāng)人體血漿中游離血紅蛋白的濃度超過腎小球的重吸收能力時，將引起血紅蛋白尿[26]。此外，游離的血紅蛋白進(jìn)入外周循環(huán)還會誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子，甚至誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)[27]。紅細(xì)胞的大量破壞還會導(dǎo)致黃疸、急性腎損傷和貧血。因此，在行LMA時，術(shù)者應(yīng)注意控制消融的范圍和時長。我們的體會是，在患者的腎功能正常情況下，通常一次消融最大徑10 cm以內(nèi)的血管瘤是安全的。而在處理瘤體負(fù)荷較大且腎廓清率稍差的患者時，為減少腎損害，建議不要一味地追求完全消融。另外，還可以通過阻斷第一肝門或優(yōu)先消融瘤體的主要供血血管的方式來減少HH中的血流，提高消融效率，縮短消融時間，減少消融的并發(fā)癥。此外，圍手術(shù)期處理對減少血紅蛋白尿的發(fā)生也尤為重要，術(shù)中和術(shù)后充分補(bǔ)液和堿化尿液可以有效地預(yù)防和緩解血紅蛋白尿和腎損傷。Wang等[13]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。微波消融術(shù)后偶可發(fā)生膽漏和腹腔出血，這主要是因為穿刺路徑中損傷肝內(nèi)膽管和大血管所致，所以術(shù)前應(yīng)合理地規(guī)劃穿刺路徑，術(shù)中運(yùn)用超聲引導(dǎo)避開肝內(nèi)重要的脈管。對位于肝臟表面或是外生型的HH，術(shù)中應(yīng)保護(hù)好周圍的臟器，避免對周圍臟器產(chǎn)生熱損傷。常用的方式包括適當(dāng)游離牽拉肝臟，在瘤體和臟器之間墊入紗布等。本研究表明，LMA組術(shù)后黃疸和血紅蛋白尿發(fā)生率顯著高于LH組，但LMA組其他輕微并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于LH組，兩組Ⅲ級及以上的重大并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，這與Tang等[12]所報道的結(jié)果一致。

在有效性方面，本研究中術(shù)后首次的增強(qiáng)影像評估顯示，LH組的CR率為100%，明顯高于LMA組的72.1%。之前有報道MWA的CR率在70.0%～93.2%之間[11-12，25]，不同研究者報道的CR率差異較大，一方面是因為納入研究的HH瘤體大小有差異，另一方面則是由于不同的術(shù)者為減少損傷而對HH消融徹底性的把握尺度不同。

3.3 LMA療效的影響因素

通常，LMA療效受瘤體大小、血供等影響。本研究結(jié)果顯示：瘤體最大徑、毗鄰肝門及主要靜脈是ICR的獨(dú)立危險因素。當(dāng)瘤體較大、血供豐富時，受“熱沉效應(yīng)”的影響，消融時大量的血流會帶走消融針?biāo)a(chǎn)生的熱量，難以實(shí)現(xiàn)CR[28-29]。此時，可通過阻斷第一肝門，使瘤體明顯縮小來提高消融效果。另外，采取優(yōu)先消融瘤體供血動脈的手術(shù)策略同樣可明顯減少瘤體的血供，減少“熱沉效應(yīng)”的影響，以提高療效。對于鄰近肝門結(jié)構(gòu)的HH，應(yīng)在確保不損傷肝門結(jié)構(gòu)的前提下，最大范圍地消融HH；否則，應(yīng)采取相對保守的消融策略，保留部分緊鄰肝門結(jié)構(gòu)的瘤體，避免對肝門區(qū)重要結(jié)構(gòu)造成熱損傷[12，25]。本研究結(jié)果還顯示，瘤體在肝臟的肝段分布和深度并非是ICR的獨(dú)立危險因素，這表明LMA的療效受HH在肝臟中位置分布的影響較小，因此，對位于肝臟7、8段腹腔鏡切除困難的HH，可以優(yōu)先選擇MWA治療[10]。

綜上所述，LH和LMA治療HH均安全有效。相較于LH，LMA在達(dá)到良好治療效果的同時可縮短手術(shù)時間和術(shù)后恢復(fù)時間，術(shù)后疼痛更輕，并降低部分并發(fā)癥發(fā)生率。在臨床上治療HH患者時，應(yīng)結(jié)合瘤體的大小和部位等特點(diǎn)，充分考慮創(chuàng)傷大小與療效獲益，為不同患者制定個體化的治療方案。