基于前瞻性預(yù)測模型的急性結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的手術(shù)時機(jī)探討

韋君亮, 劉進(jìn)衡, 舒中義, 戴瑞武

(1. 四川省成都市第二人民醫(yī)院 肝膽胰外科,四川 成都,610052;2. 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科, 貴州 遵義, 563000;3. 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍普外中心, 四川 成都, 610083)

目前,關(guān)于急性結(jié)石性膽囊炎合并胰腺炎行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的時機(jī)已形成共識: 急性結(jié)石性膽囊炎合并中重癥胰腺炎患者在胰腺炎癥完全控制后6～8周,待胰周積液完全吸收,再實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)。結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者應(yīng)在首次住院治療期間行腹腔鏡膽囊切除術(shù),以避免膽囊結(jié)石移位,再次發(fā)生膽源性胰腺炎[1-2]?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)[3-7], 很多胰腺外科中心推薦此類患者手術(shù)應(yīng)爭取在入院72 h內(nèi)實施,以避免膽囊炎癥由間質(zhì)水腫表現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維粘連,增加手術(shù)難度,導(dǎo)致術(shù)中并發(fā)癥及中轉(zhuǎn)開腹發(fā)生率增高。

不同病因的輕癥胰腺炎的潛在重癥化風(fēng)險也不同[8], 因此存在部分未被識別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎而實施早期手術(shù),進(jìn)而引起患者的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎發(fā)生率增加、住院時間延長等情況[9]。納入本研究的患者均排除了術(shù)前膽總管結(jié)石仍然存在的膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評分>3分的3種主要的潛在重癥化因素。本研究對急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎同期實施膽囊切除的最佳手術(shù)時機(jī)進(jìn)行前瞻性研究,建立手術(shù)時機(jī)預(yù)測模型,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本中心2020年5月—2022年11月入院的急性結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者共187例,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出100例患者進(jìn)入試驗。本研究遵循《東京指南(2018)》[10]膽道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級、《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[11]、《急性胰腺炎亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)(2012)》[12], 患者符合急性膽囊炎診斷標(biāo)準(zhǔn),且無局部或全身并發(fā)癥,無器官功能障礙的胰腺炎患者視為急性膽囊炎合并輕型胰腺炎。有研究[13-14]稱5%～10%的輕癥胰腺炎在住院期間轉(zhuǎn)為中重癥胰腺炎,其中高脂血癥胰腺炎[15]、膽總管結(jié)石嵌頓的膽源性胰腺炎[16]發(fā)展為中重癥胰腺炎的可能性更高,因而在本研究試驗設(shè)計中,所有患者均在術(shù)前行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查、血脂檢查,對術(shù)前仍存在膽總管結(jié)石、高脂血癥的患者予以排除。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡18～80歲者; ③ 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅲ級及以下者; ④ Balthazar CT評級為A、B、C級,且入院后48 h的BISAP評分<3分者; ⑤ 術(shù)前MRCP檢查排除膽總管及肝內(nèi)膽管結(jié)石的患者; ⑥ 甘油三酯<11.3 mmol/L的患者; ⑦ 充分了解本研究目的、方法、風(fēng)險后同意加入者。排除標(biāo)準(zhǔn): ①年齡<18歲或>80歲的患者; ②ASA分級Ⅳ級及以上者; ③ Balthazar CT評級為D、E級,且入院后48 h的BISAP評分>3分者; ④ 術(shù)前MRCP檢查證實存在膽總管及肝內(nèi)膽管結(jié)石患者; ⑤ 甘油三酯>11.3 mmol/L的患者; ⑥ 乙醇濫用者; ⑦ 妊娠期患者; ⑧ 拒絕參與本研究的患者。病例篩檢流程見圖1。

圖1 病例篩檢流程圖

1.2 試驗分組及方法

符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均在術(shù)前充分了解本研究的目的、方法及風(fēng)險,按照自愿原則,在入院72 h內(nèi)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者納入早期手術(shù)組; 入院72 h后,手術(shù)的患者胰腺炎癥狀及體征基本消除,炎癥控制理想,腸鳴音恢復(fù),進(jìn)食低脂流質(zhì)飲食后,再實施腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者納入晚期手術(shù)組。所有患者采用氣管插管全身麻醉,采用四孔法實施腹腔鏡膽囊切除術(shù),術(shù)中均留置腹腔引流管。試驗過程中無中途退出的患者。

觀察指標(biāo)包括手術(shù)時間、中轉(zhuǎn)開腹率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時間、總住院時間。主要試驗終點(diǎn)是患者順利完成治療、痊愈出院,達(dá)成完整的試驗觀察。次要試驗終點(diǎn)是患者發(fā)生術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)中膽道損傷、術(shù)后出血需要再次手術(shù),因手術(shù)刺激導(dǎo)致術(shù)后胰腺炎病情加重,需實施胰腺炎升階梯治療方案。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征觀察指標(biāo)

本研究共納入100例患者,其中早期手術(shù)組20例,晚期手術(shù)組80例。2組患者性別、年齡、白細(xì)胞(WBC)計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)、中性粒細(xì)胞(NEUT)計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(NLR)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)、甘油三酯、總膽固醇、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板、血紅蛋白、白蛋白、體溫、脈搏、血尿素、BISAP評分、胰腺炎CT評分、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、胸膜滲出、高血壓、糖尿病、腹部手術(shù)史、飲酒史、吸煙史比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組總膽紅素、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血淀粉酶比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 試驗觀察指標(biāo)

早期手術(shù)組的手術(shù)時機(jī)中位數(shù)(P50)為入院后3 d, 晚期手術(shù)組的手術(shù)時機(jī)P50為入院后7 d, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。早期手術(shù)組平均住院時間的P50為7 d, 晚期手術(shù)組住院時間的P50為11 d, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。早期手術(shù)組的手術(shù)時間均值為64.60 min, 晚期手術(shù)組手術(shù)時間中位數(shù)為60.00 min, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均無術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥,無中轉(zhuǎn)開腹。早期手術(shù)組術(shù)后住院時間的P50為4 d, 晚期手術(shù)組P50為3 d, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組出院后30 d內(nèi)均無復(fù)發(fā)而再次入院患者。見表2。

表2 2組患者術(shù)中術(shù)后治療指標(biāo)比較 P75)]

2.3 臨床數(shù)據(jù)賦值

將納入患者的術(shù)前各項臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分類賦值。數(shù)據(jù)賦值分為0、1級?？傮w樣本呈正態(tài)分布取均數(shù)為分割點(diǎn),小于均數(shù)為0級,大于均數(shù)為1級; 總體樣本呈非正態(tài)分布取P50為分割點(diǎn),小于中位數(shù)為0級,大于中位數(shù)為1級。將手術(shù)時機(jī)作為因變量, 22個相關(guān)因素賦值分級作為協(xié)變量,進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。相關(guān)指標(biāo)賦值及分類見表3。

表3 相關(guān)指標(biāo)賦值及分級

2.4 影響因素的篩選

結(jié)果顯示,血淀粉酶、總膽紅素、ALT、AST、GGT對輕癥急性胰腺炎行LC時機(jī)的預(yù)判有統(tǒng)計學(xué)意義(OR<1,P<0.1), 見表4。同時,上述因素均為急性輕癥胰腺炎實施早期LC的保護(hù)因素,即為晚期手術(shù)的危險因素; 將上述5個因素進(jìn)行共線性診斷,結(jié)果顯示各因素之間無共線性關(guān)系[方差膨脹因子(VIF)<2]。見表5。

表5 相關(guān)因素的共線性診斷

將5個相關(guān)性因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析,最終得到總膽紅素(OR=0.24, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)、AST(OR=0.19, 95%CI: 0.042～0.882,P=0.034)、血淀粉酶(OR=0.26, 95%CI: 0.068～0.988,P=0.048)為急性輕癥胰腺炎行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的手術(shù)時機(jī)選擇的判斷因素。見表6。

表6 判別手術(shù)時機(jī)的多因素Logistic回歸

2.5 建立預(yù)測模型及繪制ROC曲線

綜合以上3個判別因素,構(gòu)建綜合判別新變量(模型變量)。預(yù)測模型公式為:P=1/[1+EXP(3.687-1.353×血淀粉酶-1.649×AST-1.422×總膽紅素)],并繪制ROC曲線。依據(jù)模型算出所有研究對象的預(yù)測概率P值,其中ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.803(95%CI: 0.698～0.908,P<0.001), 敏感度為65%, 特異度為90%, 提示該模型具有較好的預(yù)測價值; 當(dāng)截斷值為0.310 9時,預(yù)測一致性達(dá)到最高,即當(dāng)按模型所計算的P≥0.310 9時,首選晚期LC治療急性結(jié)石性膽囊炎合并急性輕癥胰腺炎患者,P<0.310 9時,建議早期LC。見表7、圖2。

表7 預(yù)測模型的ROC曲線分析

圖2 預(yù)測模型、血淀粉酶、AST及總膽紅素的ROC曲線

2.6 預(yù)測模型的一致性檢驗

采用Kappa一致性檢驗來驗證模型的一致性,結(jié)果顯示Kappa值=0.40,P<0.01, 證明該預(yù)測模型具有較好的預(yù)測性。見表8。

表8 預(yù)測模型一致性檢驗

3 討 論

雖然急性結(jié)石性膽囊炎合并輕癥胰腺炎患者應(yīng)在首次住院期間實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)已形成共識[17-18], 但并未討論入院時診斷為輕型胰腺炎的患者具有重癥化的可能性。若將部分未被識別的壞死性胰腺炎作為輕癥胰腺炎行早期手術(shù),將會因手術(shù)導(dǎo)致患者發(fā)生新的器官功能障礙、感染性壞死性胰腺炎的發(fā)生率增加,住院時間延長,且這種被誤判的概率不低于7%[9]。判別早期表現(xiàn)為輕癥胰腺炎的壞死性胰腺炎,除了分析重癥化的病因外,充足的觀察時間也可以提升臨床評分系統(tǒng)預(yù)測的準(zhǔn)確性。急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)雖然可以在入院24 h內(nèi)獲得,但48 h后的評分具有更高的敏感性、特異性[19]。Ranson評分則要求需在入院后48 h行二次評估[20]。

從急性膽囊炎的手術(shù)時機(jī)來看,入院72 h已不再是實施手術(shù)的安全邊界[21-23]。2018版《急性膽道感染東京指南》[10]推薦患者能夠耐受手術(shù)且手術(shù)醫(yī)師技術(shù)熟練時,不管發(fā)病時間長短均應(yīng)早期手術(shù)。本研究中LC術(shù)者均具有10年以上肝膽外科腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗,因此手術(shù)時機(jī)的設(shè)置范圍未受到顯著影響。基于本研究中位手術(shù)時機(jī)為入院第7天的晚期手術(shù)組觀察結(jié)果,手術(shù)時機(jī)的選擇與圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率并無明確關(guān)聯(lián)。本研究中,早期手術(shù)組和晚期手術(shù)組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 同時也沒有因手術(shù)困難、出血而中轉(zhuǎn)開腹或因術(shù)中并發(fā)癥需要術(shù)后針對性治療的病例。本研究中,早期手術(shù)組和晚期手術(shù)組均未出現(xiàn)術(shù)后胰腺炎病情加重而需要升階梯治療的病例。

本研究對患者術(shù)前22個可能影響手術(shù)時機(jī)的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素協(xié)同多因素Logistic回歸分析,得到血清淀粉酶、總膽紅素、AST為早期實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)的保護(hù)性因素。納入本研究的患者在術(shù)前MRCP時排除了膽總管結(jié)石的存在,但普遍存在轉(zhuǎn)氨酶、GGT、總膽紅素協(xié)同升高的現(xiàn)象,考慮為膽囊結(jié)石移位至膽總管,最終進(jìn)入十二指腸的排石過程造成膽胰管壓力增高,膽汁胰液反流,誘發(fā)胰腺炎。除排石因素外,膽囊炎癥使膽囊對膽汁的儲存、濃縮、緩沖作用減弱,膽汁直接通過膽總管排泄增多,也使膽道壓力升高,加重肝功能損害。膽囊炎患者膽囊收縮素(CCK)增高,收縮膽囊與舒張十二指腸乳頭括約肌的協(xié)同機(jī)制被破壞,可導(dǎo)致Oddi氏括約肌及十二指腸持續(xù)性的反射性痙攣和功能紊亂、十二指腸乳頭水腫和狹窄[24], 膽胰管相互反流不能解除,持續(xù)激活胰酶,從而加重胰腺炎癥。因此,早期實施膽囊切除有利于緩解胰腺炎,恢復(fù)肝功能。

AST主要存在于細(xì)胞質(zhì)和線粒體中,是反映肝細(xì)胞損傷的酶學(xué)指標(biāo)之一。肝硬化、膽汁排泄障礙導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體呼吸功能障礙時,轉(zhuǎn)氨酶升高,其中AST升高更為明顯。線粒體呼吸功能的恢復(fù)速度與膽紅素、膽汁酸持續(xù)作用時間呈負(fù)相關(guān)[25]。早期手術(shù)可使十二指腸乳頭括約肌盡早恢復(fù)舒張狀態(tài),加速膽汁排泄,更快恢復(fù)肝功能。雖然血淀粉酶的后期活性強(qiáng)弱與病情嚴(yán)重程度無相關(guān)性[12], 但膽囊和胰腺炎癥同時存在時,可使體內(nèi)炎癥因子持續(xù)升高,可能存在引發(fā)SIRS反應(yīng)的風(fēng)險。早期實施膽囊切除術(shù)可盡早減輕患者體內(nèi)炎癥因子的蓄積,舒張十二指腸乳頭括約肌,降低膽道壓力,縮短肝功能恢復(fù)時間,并減少膽源性胰腺炎的復(fù)發(fā)率。

本研究的不足之處: 首先,本研究為前瞻性研究,但患者對實驗的理解和接受程度不同,最終以患者自愿選擇方式入組,未能實現(xiàn)完全隨機(jī)雙盲,且病例較少; 其次,本研究樣本量較小,可能導(dǎo)致第Ⅱ型錯誤的發(fā)生率升高; 最后,該預(yù)測模型的準(zhǔn)確性還有待于進(jìn)一步的多中心、大樣本的外部驗證。

綜上所述,建議急性結(jié)石性膽囊炎合并輕型胰腺炎患者不應(yīng)單純追求早期手術(shù),應(yīng)在術(shù)前排除輕型胰腺炎重癥化的潛在因素。術(shù)前明確患者是否為膽源性胰腺炎、高脂血癥性胰腺炎以及不少于入院后48 h的BISAP評分等對輕型胰腺炎潛在重癥化風(fēng)險的評估是有意義的。血清淀粉酶、總膽紅素、AST可作為輕癥急性胰腺炎患者早期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的保護(hù)性因素。