溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡o助治療脾腎陽虛血瘀型糖尿病腎病療效觀察

魏田靜，李紅霞，劉曉宇，龐麗，王亞立

河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌病科，河北定州073000

糖尿病腎?。―KD）是糖尿病常見的嚴(yán)重微血管病變之一，起病隱匿，早期癥狀不明顯，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)尿蛋白漸進(jìn)性增多與腎功能減退，當(dāng)出現(xiàn)顯性蛋白尿時(shí)，病情可迅速發(fā)展為終末期腎臟病，后者是糖尿病患者死亡的常見原因［1-2］。西醫(yī)治療DKD主要以控制血糖、血壓、血脂、利尿等對癥支持治療為主，僅能短期控制病情，療效有限，難以有效抑制腎臟損害進(jìn)展［3-4］。中醫(yī)藥在防治DKD方面具有明顯優(yōu)勢，有助于緩解臨床癥狀、改善腎功能并延緩病情進(jìn)展［5］。DKD屬中醫(yī)“下消”“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，基本病機(jī)為“陽虛”“血瘀”，脾腎陽虛兼血瘀證是其常見中醫(yī)證型，針對該證型DKD治療宜健脾補(bǔ)腎、活血化瘀。溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡ㄟ^溫補(bǔ)脾腎陽氣、活血化瘀、調(diào)理水液代謝等多方面發(fā)揮作用，可改善腎小球?yàn)V過功能，減輕糖尿病腎病癥狀。溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡鳛榕R床經(jīng)驗(yàn)方，用于治療DKD效果滿意。本研究觀察了溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡?lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療脾腎陽虛血瘀型Ⅲ、Ⅳ期DKD的臨床療效，以及患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及血清炎癥因子、血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、超氧化物歧化酶（SOD）水平變化。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月—2023年1月收治的104例脾腎陽虛兼血瘀型DKD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②Mogensen分期［7］為Ⅲ～Ⅳ期；③中醫(yī)辨證為脾腎陽虛兼血瘀證［8-9］；④年齡30 ～ 75歲；⑤經(jīng)基礎(chǔ)降糖治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）維持在7%以下；⑥經(jīng)基礎(chǔ)降壓，舒張壓維持在90 mmHg以下；⑦近3個(gè)月內(nèi)無惡性高血壓病、腦血管意外、心肌梗死、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等危急重癥病史；⑧研究對象對研究內(nèi)容和目的知情，并自愿簽署知情同意書；⑨對溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡谐煞譄o過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非2型糖尿病所致腎損害；②急性腎功能衰竭或心力衰竭；③難治性水腫；④低蛋白血癥；⑤泌尿系統(tǒng)感染等感染性疾?。虎扌?、腦、肝、肺等其他重要器官功能障礙；⑦造血系統(tǒng)疾?。虎嘧陨砻庖咝约膊。虎釔盒阅[瘤；⑩妊娠或哺乳期；?精神或智力障礙，無法配合本次研究。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各52例。觀察組男30例、女22例，年齡42 ～ 75（57.48 ± 9.25）歲，2型糖尿?。?0］病程5 ～ 18（9.62 ± 2.91）年，DKD病程1 ～ 8（3.12 ± 0.74）年，Mogensen分期Ⅲ期25例、Ⅳ期27例。對照組男27例、女25例，年齡45 ～ 74（56.32 ±8.44）歲，2型糖尿病病程6 ～ 19（10.24 ± 3.17）年，DKD病程1 ～ 8（3.34 ± 0.89）年，Mogensen分期Ⅲ期28例、Ⅳ期24例。兩組性別、年齡、2型糖尿病病程、DKD病程、Mogensen分期資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)2021-KY-06）。

1.2 治療方法 兩組均給予西醫(yī)常規(guī)療法治療：包括給予阿卡波糖片、格列喹酮片或注射胰島素控制血糖，使空腹血糖控制在7.8 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在10 mmol/L以下；給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物控制血壓，使舒張壓控制在90 mmHg以下；給予阿托伐他汀、辛伐他汀等控制血脂，使甘油三酯（TG）控制在1.7 mmol/L以下，總膽固醇（TC）控制在5.98 mmol/L以下；蛋白質(zhì)攝入量控制在0.8 g/（kg·d）以下，營養(yǎng)不良者給予復(fù)方α-酮酸片；每日食鹽攝入量控制在3 g以下；每日適當(dāng)鍛煉。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡委煟禾幏桨S芪、太子參、山藥、丹參、澤蘭各30 g，白術(shù)、芡實(shí)、金櫻子、當(dāng)歸、牛膝各15 g，生地、五味子、肉桂各10 g，水蛭、附子各6 g，茯苓20 g，山茱萸12 g，酒大黃9 g；水腫重者加豬苓15 g、車前子10 g、益母草30 g；每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服（一次150 mL）。療程1個(gè)月。

1.3 中醫(yī)證候積分評分方法 參照文獻(xiàn)［9］對患者各項(xiàng)主要中醫(yī)癥狀（畏寒肢冷、神疲乏力、腰膝酸軟）按照嚴(yán)重程度進(jìn)行計(jì)分，其中無癥狀0分、輕度2分、中度4分、重度6分；對各項(xiàng)次要中醫(yī)癥狀（口渴喜飲、肢體麻木、浮腫、尿濁、夜尿頻多）按照嚴(yán)重程度進(jìn)行計(jì)分，其中無癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分。積分越高則癥狀越嚴(yán)重。

1.4 腎功能指標(biāo)及腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血12 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，分裝密封-80 ℃凍存待檢。分別采用肌氨酸氧化酶法、脲酶速率法測定血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）；采用免疫比濁法檢測血清胱抑素C（CysC）；采用簡化腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）公式［11］計(jì)算eGFR。分別于治療前后收集患者晨起第1次至24 h內(nèi)尿液樣本，混勻后取5 mL，選用特定蛋白分析儀以免疫比濁法檢測尿液β2-微球蛋白（β2-MG）、微量白蛋白；計(jì)算UAER，UAER=尿微量白蛋白×24 h尿量。分別于治療前后選用iU22型彩色超聲診斷儀（荷蘭PHLIPS公司）檢測雙側(cè)腎葉間動(dòng)脈的收縮期峰值血流速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）、阻力指數(shù)（RI）。

1.5 血清炎癥相關(guān)指標(biāo)、TGF-β1、SOD檢測 分別于治療前后采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP），采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子1型受體（TNFR1）、TGF-β1、SOD；采用血細(xì)胞分析儀行血常規(guī)檢查，計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。

1.6 臨床療效評價(jià) 參照文獻(xiàn)［8-9］評價(jià)療效。顯效：臨床癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥70%，24 h尿蛋白定量、UAER減少≥50%或恢復(fù)正常，血清Cr下降≥30%；有效：臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低30% ～ ＜70%，24 h尿蛋白定量、UAER減少30% ～ ＜50%，血清Cr下降10% ～＜30%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，甚或病情加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 用藥安全性評價(jià) 治療過程中監(jiān)測兩組血、尿、便常規(guī)及肝功能，觀察患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kolmogorov-Smirnov法及Levene法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性和方差齊性，方差不齊或偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布、方差齊的計(jì)量資料以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；當(dāng)總例數(shù)＜40或最小理論頻數(shù)＜1時(shí)，使用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療后，兩組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分（畏寒肢冷、神疲乏力、腰膝酸軟、口渴喜飲、肢體麻木、浮腫、尿濁、夜尿頻多）均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較（分，）

表1 兩組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

n 畏寒肢冷神疲乏力腰膝酸痛口渴喜飲肢體麻木浮腫尿濁夜尿頻多組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后52 5.01 ± 0.62 2.12 ± 0.32*#4.87 ± 0.55 2.05 ± 0.28*#4.93 ± 0.51 1.98 ± 0.47*#2.50 ± 0.34 1.53 ± 0.28*#2.48 ± 0.40 1.28 ± 0.31*#2.42 ± 0.35 1.20 ± 0.28*#2.53 ± 0.42 1.17 ± 0.30*#2.48 ± 0.36 1.04 ± 0.25*#52 4.98 ± 0.57 4.04 ± 0.37*4.92 ± 0.59 3.93 ± 0.33*4.88 ± 0.48 3.85 ± 0.50*2.47 ± 0.36 1.94 ± 0.31*2.44 ± 0.37 1.76 ± 0.32*2.38 ± 0.37 1.81 ± 0.30*2.49 ± 0.36 1.63 ± 0.32*2.50 ± 0.40 1.85 ± 0.31*

2.2 兩組腎功能指標(biāo)及腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后UAER、尿β2-MG和血清Cr、BUN、CysC水平低于治療前，eGFR高于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表2。兩組治療后腎葉間動(dòng)脈PSV、EDV高于治療前，RI低于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表3。

表2 兩組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

n Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］CysC（mg/L）β2-MG（mg/L）UAER（μg/min）組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后52 138.23 ± 10.24 95.21 ± 9.34*#9.56 ± 1.24 6.42 ± 0.85*#53.42 ± 6.73 71.42 ± 10.23*#3.02 ± 0.57 1.62 ± 0.48*#2.85 ± 0.52 1.60 ± 0.43*#194.56 ± 27.34 110.24 ± 18.45*#52 136.15 ± 9.52 112.38 ± 8.15*9.37 ± 1.33 7.43 ± 0.92*52.87 ± 7.04 60.31 ± 9.48*2.98 ± 0.62 2.11 ± 0.53*2.81 ± 0.47 2.07 ± 0.38*190.34 ± 30.57 135.45 ± 25.57*

表3 兩組腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及血清炎癥相關(guān)指標(biāo)、TGF-β1、SOD比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n PSV（cm/s）EDV（cm/s）RI CRP（mg/L）TNFR1（pg/mL）TGF-β1（ng/L）SOD（U/mL）NLR 52 27.34 ± 3.24 33.17 ± 3.65*#9.83 ± 1.18 12.76 ± 1.34*#0.67 ± 0.09 0.56 ± 0.07*#6.12 ± 0.76 3.24 ± 0.45*#2 345.82 ± 453.24 1 662.34 ± 386.45*#44.52 ± 5.82 20.23 ± 4.37*#66.38 ± 9.26 105.24 ± 11.31*#4.32 ± 0.48 2.26 ± 0.25*#52 4.41 ± 0.54 2.95 ± 0.38*26.85 ± 3.96 29.76 ± 3.23*9.79 ± 1.13 11.24 ± 1.56*0.64 ± 0.11 0.60 ± 0.08*6.08 ± 0.71 4.56 ± 0.56*2 297.56 ± 466.24 1 914.02 ± 412.18*43.76 ± 6.34 27.40 ± 4.82*65.14 ± 8.77 87.45 ± 12.02*

2.3 兩組血清炎癥相關(guān)指標(biāo)、TGF-β1、SOD比較兩組治療后血清CRP、TNFR1、TGF-β1水平及NLR低于治療前，血清SOD水平高于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組顯效25例、有效21例、無效6例，總有效率為88.46%；對照組分別為16、20、16例和69.23%。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.5 兩組用藥安全性比較 兩組治療過程中血、尿、便常規(guī)及肝功能、腹部彩超、心電圖檢查等均未出現(xiàn)明顯異常變化。觀察組治療期間出現(xiàn)頭暈、惡心各2例，骨骼肌疼痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.62%；對照組出現(xiàn)頭暈2例，惡心、骨骼肌疼痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.69%。觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

DKD是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全清楚［12］。由于DKD早期缺乏典型癥狀，多數(shù)患者在臨床確診時(shí)病情已進(jìn)展至Ⅲ ～ Ⅳ期。目前針對Ⅲ ～ Ⅳ期DKD仍缺乏特異性治療方案，西醫(yī)主要以降糖、降脂、降血壓等綜合治療為主，但難以有效抑制腎損害進(jìn)展，患者預(yù)后較差［13］。長期以來，中醫(yī)藥在DKD的治療中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。DKD屬中醫(yī)“下消”“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛尤以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)以瘀血、痰濕、濁毒等為主。脾腎陽氣不足，無力運(yùn)化水濕，可致水腫；腎陽不足，無以藏精，可致尿濁；脾居中焦，脾氣虧虛，可致尿濁；腎陽不足，溫煦無權(quán)，可致小便清長；腎虛不能濡養(yǎng)腰府，可致腰膝酸軟［14］。因此，溫陽補(bǔ)腎、益氣健脾、活血祛瘀是治療DKD脾腎陽虛兼血瘀證的關(guān)鍵。

本研究采用多味中藥組成的溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡?，以黃芪、山藥、太子參、附子共為君藥，旨在溫陽補(bǔ)腎、益氣健脾；白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、肉桂、丹參共為臣藥，具有溫陽利水、健脾利濕、活血祛瘀之功效；金櫻子、芡實(shí)、山茱萸、五味子、酒大黃、生地、牛膝、澤蘭、水蛭共為佐使，以補(bǔ)腎填精、益氣健脾、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀。黃芪可增加腎血流并利尿，改善血液循環(huán)，減輕血液高凝狀態(tài)，保護(hù)腎小球基底膜；山茱萸、五味子可降低血糖，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，可影響色氨酸、嘌呤及腸內(nèi)菌代謝，減輕腎損傷；丹參可擴(kuò)張外周血管，抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善血液動(dòng)力學(xué)與微循環(huán)，增加腎組織灌注，抑制炎癥因子釋放，改善血管內(nèi)皮功能；芡實(shí)保護(hù)足細(xì)胞；黃芪、水蛭可延緩腎小球纖維化進(jìn)展［15-16］。

本研究中，觀察組采用溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡Y(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療，臨床療效總有效率達(dá)88.46%，高于對照組的69.23%；且治療后觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均較對照組降低更明顯。這提示在西醫(yī)常規(guī)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡委熌苓M(jìn)一步促進(jìn)DKD脾腎陽虛兼血瘀證患者中醫(yī)癥狀的緩解，提高臨床治療效果。Cr、BUN是反映腎小球?yàn)V過功能的常用指標(biāo)，但容易受到腎內(nèi)腎外因素的影響。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在循環(huán)中其僅能通過腎小球?yàn)V過而被清除，是反映腎小球?yàn)V過功能的可靠內(nèi)源性指標(biāo)。既往認(rèn)為，DKD病變主要位于腎小球，但近年來發(fā)現(xiàn)，DKD患者的腎小管損傷可能早于腎小球損傷［17］。β2-MG是一種單鏈多肽低分子蛋白質(zhì)，可從腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，排出極少；而當(dāng)腎小管重吸收功能出現(xiàn)障礙時(shí)，尿β2-MG水平可異常升高。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后UAER、尿β2-MG和血清Cr、BUN、CysC水平均較治療前顯著降低，eGFR均較治療前顯著升高，但觀察組改善更明顯。

研究表明，DKD早期會(huì)出現(xiàn)腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，且參與DKD的發(fā)生發(fā)展［18］。腎小球高濾過和高灌注狀態(tài)可引起蛋白尿。彩色多普勒超聲是評價(jià)DKD患者腎臟血流動(dòng)力學(xué)的可靠手段，DKD主要表現(xiàn)為PSV、EDV降低，RI升高。本研究中，兩組治療后腎葉間動(dòng)脈PSV、EDV均較治療前顯著升高，RI顯著降低，但觀察組改善更明顯。溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡纳颇I臟血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制主要與擴(kuò)張周圍血管、緩解血管痙攣、改善血管內(nèi)皮功能、提高腎臟等組織器官的血流灌注、改善腎臟微循環(huán)有關(guān)。

在DKD發(fā)生發(fā)展過程中，高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等多種病理過程均可激活炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮損傷，腎動(dòng)脈阻力增大，腎組織血流灌注減少［19］。炎癥細(xì)胞及炎癥因子過表達(dá)及大量氧自由基生成可損傷腎組織血管，引發(fā)或加重DKD的腎臟損傷。糖尿病患者由于長期代謝紊亂，胰島素細(xì)胞可分泌大量炎癥因子，損傷微血管，并刺激肝細(xì)胞大量合成CRP，損傷腎功能。TNFR1可通過與TNF-α結(jié)合，活化多種細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NLR能夠反映炎癥激活因子中性粒細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，是常見的炎癥指標(biāo)。本研究中，兩組治療后血清CRP、TNFR1水平及NLR均低于治療前，SOD水平高于治療前，均觀察組變化更明顯，提示溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡兄跍p輕DKD炎癥反應(yīng)。

TGF-β1升高可造成腎小球基底膜增厚與系膜增生，引發(fā)腎小球結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致ECM沉積。此外，TGF-β1還可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌纖維細(xì)胞，引發(fā)或加重腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化。本研究觀察組治療后血清TGF-β1水平低于對照組，提示溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡Y(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法相較于單純西醫(yī)治療能進(jìn)一步減輕DKD患者腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化，從而延緩腎功能惡化。兩組治療過程中均未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。

結(jié)合以上研究結(jié)果，我們認(rèn)為，溫脾補(bǔ)腎泄?jié)釡?lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療脾腎陽虛血瘀型Ⅲ、Ⅳ期DKD效果明確，可降低血清炎癥因子、TGF-β1、SOD水平，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎功能。