2型糖尿病合并NAFLD認(rèn)知功能障礙老年患者血清sTfR、hs-CRP、IMT、ABI變化及其意義

傅莉，郝婷，劉佩沙，周隆佾

1 成都市新津區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，成都611430；2 成都市新津區(qū)中醫(yī)醫(yī)院功能科

認(rèn)知功能包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面［1］。認(rèn)知功能障礙是指上述認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損。2型糖尿病是老年人最常見(jiàn)的慢性疾病之一，機(jī)體長(zhǎng)期的高血糖及胰島素抵抗加快了腦組織的老化，表現(xiàn)為以認(rèn)知功能障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種慢性肝病，脂肪發(fā)生肝臟異位可以增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥損傷，使機(jī)體處于低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。60歲以上群體中，NAFLD患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分顯著降低［2］。NAFLD通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體胰島素抵抗，協(xié)同2型糖尿病作用，增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素并早期給予干預(yù)有重要意義［3］?？扇苄赞D(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）是機(jī)體鐵代謝的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，記憶能力下降前已經(jīng)存在鐵代謝異常［4］。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）可以反映機(jī)體低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）及踝肱指數(shù)（ABI）是目前臨床常用的評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)，且兩者與2型糖尿病及NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。本研究旨在探討血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI與老年2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2021年3月收治的212例老年2型糖尿病合并NAFLD患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否并發(fā)認(rèn)知功能障礙分為認(rèn)知障礙組40例與非認(rèn)知障礙組172例。認(rèn)知障礙組男24例、女16例，年齡60 ～ 78（73.47 ± 4.33）歲；非認(rèn)知障礙組男120例、女52例，年齡61 ～ 76（67.18 ±5.39）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；2型糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年版）》［6］診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知功能障礙診斷符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》［7］第Ⅴ版診斷標(biāo)準(zhǔn)；自愿參與研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確其他原因引起的認(rèn)知功能障礙；明確其他原因引起的脂肪肝（如酒精性、病毒性、藥物性、免疫性等）；隨訪期間出現(xiàn)其他不能繼續(xù)完成本研究的其他不良事件；合并精神異常異常；合并惡性腫瘤；合并結(jié)締組織病等。記錄患者空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等資料。兩組血糖、血脂指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖、血脂指標(biāo)比較（）

表1 兩組血糖、血脂指標(biāo)比較（）

組別認(rèn)知障礙組非認(rèn)知障礙組n 40 172 FINS（μIU/mL）14.23 ± 3.43 14.37 ± 3.35 FPG（mmol/L）5.55 ± 1.23 5.33 ± 1.61 HbA1c（%）6.63 ± 1.54 6.44 ± 1.51 TG（mmol/L）1.81 ± 0.33 1.79 ± 0.59 TC（mmol/L）5.15 ± 0.34 5.12 ± 0.68 HDL-C （mmol/L）0.99 ± 0.15 1.01 ± 0.18 LDL-C （mmol/L）3.52 ± 1.06 3.63 ± 1.17

1.2 血清sTfR、hs-CRP檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清sTfR，采用免疫熒光干式定量法檢測(cè)血清hs-CRP。

1.3 動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)參數(shù)檢測(cè) IMT：靜息狀態(tài)下，采用高分辨率日本Aloka SSD α10彩色血管多普勒超聲診斷儀行左右兩側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端近分叉1 cm處的后壁測(cè)量IMT，≥1.0 mm為內(nèi)膜增厚，≥1.5 mm定義為斑塊。ABI：患者仰臥位，肱動(dòng)脈血壓為雙側(cè)前臂收縮壓高值，踝部血壓為脛后動(dòng)脈或足背動(dòng)脈收縮壓的高值，踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓之間的比值即為ABI，≥0.9為正常。

1.4 認(rèn)知功能障礙程度評(píng)價(jià) 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）及MoCA評(píng)估認(rèn)知功能障礙程度，其中MMSE最高得分為30分，27 ～ 30分為正常，＜27分為認(rèn)知功能障礙；MoCA總分為30分，≥26分為正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法。影響因素分析采用多因素非條件Logistic回歸（逐步后退法）。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清sTfR、hs-CRP、IMT、ABI對(duì)老年2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比較 認(rèn)知障礙組血清sTfR水平和ABI低于非認(rèn)知障礙組，血清hs-CRP水平和IMT高于非認(rèn)知障礙組（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比較（）

表2 兩組sTfR、hs-CRP及IMT、ABI比較（）

注：與非認(rèn)知障礙組相比，*P＜0.05。

組別認(rèn)知障礙組非認(rèn)知障礙組ABI平均0.90 ± 0.12*1.14 ± 0.12 n 右40 172 sTfR（mg/L）8.81 ± 3.36*16.79 ± 4.51 hs-CRP（mg/L）6.27 ± 1.23*4.06 ± 1.34 IMT（mm）1.31 ± 0.36*1.09 ± 0.42左0.87 ± 0.15*1.13 ± 0.10 0.93 ± 0.11*1.15 ± 0.13

2.2 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI與認(rèn)知障礙評(píng)分的相關(guān)性 血清sTfR、ABI與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r分別為0.415、0.396，P均＜0.05），與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)（r分別為0.428、0.388，P均＜0.05）；hs-CRP、IMT與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.306、-0.358，P均＜0.05），與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.311、-0.364，P均＜0.05）。

2.3 2型糖尿病合并NAFLD老年患者認(rèn)知功能障礙的影響因素 兩組性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、NAFLD病程、收縮壓及舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知障礙組年齡高于非認(rèn)知障礙組，MMSE、MoCA評(píng)分均低于非認(rèn)知障礙組（P均＜0.05）。見(jiàn)表3、表4。建立非條件Logistic回歸模型，以老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知障礙狀況為因變量（認(rèn)知障礙是=1、否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸，結(jié)果顯示，高齡、sTfR降低、hs-CRP升高、IMT增厚、ABI降低是老年2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。見(jiàn)表5。

表3 兩組性別、BMI、吸煙史、飲酒史資料比較［例（%）］

表4 兩組年齡、病程、血壓及MMSE、MoCA評(píng)分比較（）

表4 兩組年齡、病程、血壓及MMSE、MoCA評(píng)分比較（）

注：與非認(rèn)知障礙組相比，*P＜0.05。

組別認(rèn)知障礙組非認(rèn)知障礙組MoCA（分）19.86 ± 5.12*25.69 ± 4.12 n 40 172年齡（歲）73.47 ± 4.33*67.18 ± 5.39糖尿病病程（年）7.03 ± 2.65 6.88 ± 2.42 NAFLD病程（年）1.22 ± 0.41 1.18 ± 0.36收縮壓（mmHg）131.36 ± 11.12 128.95 ± 11.36舒張壓（mmHg）79.36 ± 8.54 80.81 ± 7.11 MMSE（分）22.43 ± 4.23*29.81 ± 2.54

表5 老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI對(duì)老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示，高齡、sTfR、hs-CRP、IMT、ABI單獨(dú)應(yīng)用預(yù)測(cè)老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.719、0.768、0.685、0.704、0.692，聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)的AUC為0.859。詳見(jiàn)表6、OSID碼圖1。

表6 血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI對(duì)老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

認(rèn)知功能障礙是人腦記憶、言語(yǔ)等一種或多種功能受損的表現(xiàn)，其發(fā)病受多種因素影響，目前常用的膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑或改善細(xì)胞代謝的藥物僅能延緩病情進(jìn)展，無(wú)法達(dá)到治愈［8］，因此目前認(rèn)知功能障礙的治療以預(yù)防為主。對(duì)于存在糖尿病等基礎(chǔ)疾病的老年人群，由于糖尿病本身可促進(jìn)患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，因此了解并控制可干預(yù)的其他危險(xiǎn)因素對(duì)延緩認(rèn)知功能障礙發(fā)生、降低認(rèn)知功能障礙程度至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙組年齡、hs-CRP水平、IMT高于非認(rèn)知障礙組，而sTfR水平及ABI低于非認(rèn)知障礙組，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、sTfR降低、hs-CRP升高、IMT增厚、ABI降低是老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為，隨著患者年齡增加，患者本身存在腦功能退化，同時(shí)存在2型糖尿病及NAFLD可進(jìn)一步增加其腦功能退化的速度［9］。一般而言，2型糖尿病認(rèn)知功能障礙在發(fā)病后5 ～ 10年開(kāi)始出現(xiàn)，而合并NAFLD后可顯著縮短該時(shí)間，NAFLD患者體內(nèi)常常存在糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素異常等內(nèi)分泌紊亂［10-11］，通過(guò)增加機(jī)體的胰島素抵抗程度，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的形成并降低多種蛋白質(zhì)合成，最終增加認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。sTfR參與介導(dǎo)鐵蛋白由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)能夠促進(jìn)鐵離子通過(guò)血腦屏障。正常情況下，腦組織多個(gè)部位存在一定程度的鐵沉積，但嚴(yán)重的鐵沉積會(huì)損傷認(rèn)知功能［14-15］。因此，sTfR水平越低，越容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵沉積，認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。許旌等［16-17］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病及NAFLD均可顯著降低sTfR水平，因此老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙程度更高。hs-CRP是機(jī)體炎癥標(biāo)志物之一。研究認(rèn)為，長(zhǎng)期的高血糖可通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物蓄積等途徑對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生直接毒性作用；亦可通過(guò)引起微血管病變使局部神經(jīng)元受損［18-19］。IMT及ABI是動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)估常用的指標(biāo)，亦是腦血管疾病發(fā)病的影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)嚴(yán)格生活方式改變可以顯著降低IMT、改善ABI，但認(rèn)知障礙程度無(wú)明顯改善，提示動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的認(rèn)知功能障礙可能為不可逆的［20-21］。本研究進(jìn)一步分析sTfR、hs-CRP、IMT、ABI與認(rèn)知功能障礙程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血清sTfR、ABI與MMSE、MoCA評(píng)分呈正相關(guān)；hs-CRP、IMT與MMSE、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這提示sTfR、ABI降低及hs-CRP升高、IMT增厚不僅參與了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，且可促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的進(jìn)一步發(fā)展，上述指標(biāo)變化需引起臨床重視。

預(yù)測(cè)價(jià)值分析是通過(guò)分析相關(guān)因素以便提前了解可能出現(xiàn)某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)AUC＞0.7提示有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但臨床意義較低，當(dāng)AUC＞0.85提示有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，血清sTfR、hs-CRP及IMT、ABI單獨(dú)預(yù)測(cè)老年2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的AUC均在0.7附近或小于0.7，提示其預(yù)測(cè)效能較低，而多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高于0.8，提示多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)可能更適用于臨床。

綜上，老年2型糖尿病合并NAFLD認(rèn)知功能障礙患者血清sTfR、ABI降低，血清hs-CRP、IMT增高，sTfR、hs-CRP、IMT、ABI與認(rèn)知功能障礙評(píng)分相關(guān)，是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素；四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)老年2型糖尿病合并NAFLD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。然而本研究入選研究對(duì)象較少，確切應(yīng)用效能還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。