補(bǔ)腎活血安胎湯聯(lián)合低分子肝素鈉治療抗磷脂綜合征型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效

宋彩霞 王燕 段辰晨 徐慧軍 （.青島市中醫(yī)醫(yī)院 山東 青島 66033；.山東中醫(yī)藥大學(xué) 濟(jì)南 50355）

抗磷脂綜合征（anti-phospholipid antibody syndrome，APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者體內(nèi)存在抗磷脂抗體，并易導(dǎo)致動(dòng)靜脈血栓或病理妊娠［1-2］。其屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“脈痹”“血證”相關(guān)范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生與先天稟賦不足，耗傷其他臟腑導(dǎo)致的沖任不通、胞宮失養(yǎng)有關(guān)。正虛時(shí)氣血運(yùn)行緩慢，如與六淫之邪相合亦加重此種狀態(tài)的程度，日久則由血停發(fā)展為血凝，最終致血瘀，由此帶來臟腑經(jīng)絡(luò)痹阻、功能失調(diào)等機(jī)體紊亂的狀態(tài)。故本病的基本病機(jī)為腎虛血瘀、邪入血分，可有血熱瘀阻證，胞宮瘀血、瘀血阻絡(luò)、血不循經(jīng)、血脈不通、瘀血損腎、瘀熱入腦等證候變化，而病機(jī)關(guān)鍵為瘀血阻絡(luò)［3］。

APS 導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療目的是為了降低病態(tài)妊娠的發(fā)展率，其具體表現(xiàn)為盡可能的消除血栓的形成、流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎的發(fā)生，減少子癇前期以及胎盤功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前國(guó)際認(rèn)可的治療方法是西藥肝素聯(lián)合阿司匹林口服，但會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、消化道出血、肝腎功能不良、血小板下降等副作用。APS 所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者辨證屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，臨證時(shí)以腎虛血瘀證型多見，運(yùn)用自擬中藥方補(bǔ)腎活血湯配合低分子肝素鈉治療，療效甚佳，不良反應(yīng)輕微、妊娠結(jié)局好，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將 2016 年1 月—2017 年10 月在青島市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科和婦一科門診就診患者中符合抗磷脂綜合征型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者60 例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。觀察組年齡22～40 歲，平均（32.49±5.63）歲；對(duì)照組年齡24～39 歲，平均（33.53±6.44）歲。2 組患者年齡、抗磷脂抗體陽性率、HCG、E2、孕12 周內(nèi)流產(chǎn)率、中醫(yī)癥候積分及積分差值等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2006 年悉尼國(guó)際APS會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)符合抗磷脂綜合征的診斷［5］，同時(shí)有與同一性伴侶連續(xù)2 次及2 次以上臨床妊娠的丟失。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》中滑胎篇腎虛證型和血瘀證型，制定腎虛血瘀型為診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：孕早期屢孕屢墮，甚或如期而墮（墮胎次數(shù)≥2 次）；小腹隱痛不適，或小腹墜痛，或小腹刺痛，痛處固定；腰膝酸軟。次癥：（1）腰部隱隱不適；（2）頭暈耳鳴；（3）口干咽燥；（4）皮膚干燥、甲錯(cuò)；（5）眩暈健忘；（6）經(jīng)量稀少色黑血塊；（7）消瘦；（8）失眠夢(mèng)多。舌脈：舌質(zhì)暗紅或紫，舌底脈絡(luò)迂曲，少津，少苔；脈象或沉細(xì)或弱。其中具備主要癥狀和次要癥狀各1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上，舌脈相符者。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）20～40 歲的成年女性，經(jīng)血清HCG 及婦科彩超確診為宮內(nèi)妊娠；（2）診斷符合抗磷脂綜合征、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)者；（3）符合中醫(yī)辨證分型之滑胎腎虛血瘀證型標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合血栓前狀態(tài)的RSA 患者；（2）經(jīng)診斷為異位妊娠、葡萄胎、雙胎妊娠或行輔助生殖技術(shù)的患者；（3）試驗(yàn)者未按試驗(yàn)規(guī)范用藥治療或自動(dòng)撤出者；（4）因身體其他不適無法按照治療方案繼續(xù)治療者；（5）研究期間服用其他藥物者。

3.能借助文本中吃餃子等細(xì)節(jié)描寫感受父母之間“如茉莉一般的真愛”；初步體會(huì)細(xì)節(jié)描寫在布局謀篇中的妙用。

1.4 治療方法

1.4.1 觀察組 口服補(bǔ)腎活血安胎湯聯(lián)合低分子肝素鈉注射液治療方案，補(bǔ)腎活血安胎湯藥物組成：川續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，菟絲子15 g，阿膠6 g烊化，當(dāng)歸9 g，炒白芍15 g，川芎9 g，澤瀉12 g，茯苓15 g，炒白術(shù)15 g，黨參15 g，炙黃芪15 g，炙甘草6 g。從確定妊娠時(shí)即開始應(yīng)用，每日1 劑，400 mL 分早、晚2 次飯后溫服，同時(shí)應(yīng)用低分子肝素鈉注射液5 000 IU 皮下注射治療。2 周為1 個(gè)療程，連續(xù)用藥至妊娠12 周。

1.4.2 對(duì)照組 給予低分子肝素鈉注射液皮下注射治療，妊娠開始時(shí)即進(jìn)行皮下注射。2周為1 個(gè)療程，連續(xù)用藥至妊娠12 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀改善情況 觀察患者是否出現(xiàn)陰道出血，出血量、色、質(zhì)的改變，記錄血塊變化，以及腹痛、腰膝酸痛的改善或進(jìn)展情況。

1.5.2 療效性觀察指標(biāo) 每2 周測(cè)定抗心磷脂抗體（ACL）、血栓彈力圖，比較ACL 變化及血栓彈力圖變化情況；到妊娠5～8 周再測(cè)血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2），觀察心指數(shù)（CI）變化情況，觀察孕12 周流產(chǎn)率、中醫(yī)證候積分及積分差值改善情況。

1.6 注意事項(xiàng)

治療期間注意休息、禁食油膩辛辣等，避免感染、并禁止與其他藥物同用。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：妊娠超過既往流產(chǎn)月份，臨床癥狀和（或）體征基本消失，血栓標(biāo)志物正常范圍或轉(zhuǎn)為陰性，血栓標(biāo)志物水平≥95%；（2）顯效：妊娠超過既往流產(chǎn)月份，臨床癥狀和（或）體征好轉(zhuǎn)，血栓標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室診斷有所緩解，70%≤血栓標(biāo)志物水平＜95%；（3）有效：妊娠未超過既往流產(chǎn)月份，但臨床癥狀和（或）體征好轉(zhuǎn)，血栓標(biāo)志物水平較前下降，30%≤血栓標(biāo)志物水平＜70%；（4）無效：妊娠未超過既往流產(chǎn)月份，臨床癥狀和（或）體征無改善，血栓標(biāo)志物水平同前，血栓標(biāo)志物水平＜30%。

1.8 癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)滑胎腎虛血瘀型特點(diǎn)，參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］癥狀評(píng)分量表，見表1、表2。

表1 主要癥狀積分表

表2 次要癥狀積分表

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2 組治療后有效率比較

觀察組療效與對(duì)照組比較有明顯差異（χ2=1.89，P＜0.05），總有效率達(dá)到93.33%。見表3。

表3 2組臨床療效比較（n=30） 例

2.2 2 組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

觀察組與對(duì)照組在ACL、β-HCG、E2、CI 方面比較有顯著差異（χ2=18.765，P＜0.01）。見表4。

表4 2組治療實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較（，n=30）

表4 2組治療實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較（，n=30）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

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2.3 2 組患者妊娠結(jié)局比較

觀察組流產(chǎn)率13.33%，明顯低于對(duì)照組的23.33%（χ2=13.532，P＜0.05）。

2.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分及積分差值比較

觀察組和對(duì)照組治療前積分無顯著性差異，治療后2 組患者證候積分均降低，且與治療前比較有明顯差異（P＜0.05）。2 組患者治療后中醫(yī)證候積分差值具有明顯差異（P＜0.05），由此證明2 組方案均能改善癥狀，而觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表5。

表5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分及積分差值比較（，n=30） 分

表5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分及積分差值比較（，n=30） 分

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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3 討論

APS 是以反復(fù)形成動(dòng)靜脈血栓，抗磷脂抗體持續(xù)為陽性以及病態(tài)妊娠的發(fā)生為主要表現(xiàn)的非炎癥性疾病。本病異質(zhì)性強(qiáng)，臨床可表現(xiàn)為各種血栓癥狀、習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死腹中、血小板減少等特征，其抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝因子等抗磷脂抗體為陽性。

目前，抗磷脂綜合征的病因不明，可能與遺傳基因的易感性，感染、腫瘤、藥物引起的免疫病相關(guān)性疾病。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)aPLs 是一組以磷脂和（或）磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原的自身抗體譜，其對(duì)應(yīng)的抗原靶點(diǎn)的廣泛性決定了APS 疾病發(fā)病的復(fù)雜性。對(duì)母體來說，妊娠是相當(dāng)于一次半移植狀態(tài)，之所以有反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生，可能與機(jī)體自身免疫功能過強(qiáng)以及血液處于高凝狀態(tài)有關(guān)。目前公認(rèn)的病態(tài)妊娠的發(fā)病機(jī)制主要與胎盤內(nèi)血管血栓的形成和相關(guān)血管病變有關(guān)。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，患者體內(nèi)血清中高滴度的抗磷脂抗體的存在是其易形成血栓的關(guān)鍵因素，而其中β2糖蛋白1（β2-GP1）是磷脂以及其抗體anti-β2-GP1 結(jié)合的輔助因子，又是aPLs 的關(guān)鍵靶抗原，在APS 血栓形成的病理過程中起到關(guān)鍵作用［7］。肝素具有十分強(qiáng)大的抗凝作用，一些抗凝因子和與肝素輔因子滅活有關(guān)的凝血因子會(huì)被肝素進(jìn)入體內(nèi)后形成的復(fù)合物滅活，并且肝素還能通過促進(jìn)釋放內(nèi)皮結(jié)合的組織因子途徑產(chǎn)生的抑制物，進(jìn)而滅活相關(guān)因子。肝素在體外通過誘導(dǎo)或抑制血小板聚集，從而改變血管壁的通透性。所以其對(duì)于抗磷脂抗體引發(fā)的血栓形成、胎盤微循環(huán)阻塞、胚胎或胎兒缺血缺氧具有明顯的抑制作用［8］。

抗磷脂綜合征引起的病態(tài)妊娠中醫(yī)學(xué)稱之為“滑胎”，也稱“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”?！吨T病源候論·妊娠數(shù)墮胎侯》中指出：“候其妊娠而恒腰痛者，喜墮胎。”提出腎虛與滑胎的密切關(guān)系。《婦人大全良方·妊娠數(shù)墮胎方論》中寫到：“若血?dú)馓摀p者，子臟為風(fēng)寒所苦，則血?dú)獠蛔?，故不能養(yǎng)胎?！闭J(rèn)為滑胎是由于氣血虛損以致于胎失所養(yǎng)，只有氣血旺盛，臟腑功能正常，胎兒才賴有所養(yǎng)。《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“不止子宮內(nèi)，先有瘀血占其地，胎至三月再長(zhǎng)，其內(nèi)無容身之地……故小產(chǎn)。”指出瘀血與滑胎有密切關(guān)系，部分病態(tài)妊娠的患者是因其子宮中本就有瘀血的存在，當(dāng)胚胎在宮內(nèi)著床之后，隨著其體積的增大以及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求的增多，瘀血與胚胎形成了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，相互抑制，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中先兆流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限的觀念相吻合。臨床中最常見癥狀多為屢孕屢墮、少腹隱痛、孕后容易腰酸腿軟、舌淡紫暗或黯淡、脈細(xì)澀的一類，其辨證多為腎虛血瘀型。

古代許多醫(yī)家認(rèn)為胚胎發(fā)育與腎關(guān)系密切，腎為先天之本，主藏精，主生殖，胚胎的著床發(fā)育均有賴于先天腎氣的充足與腎精的濡養(yǎng)。羅元愷［9］認(rèn)為，胎發(fā)隕墮的根本原因是腎虛受胎不實(shí)，沖任不固或氣血虧損。學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，較為多見的為腎虛血瘀證，疾病本是腎虛，疾病之標(biāo)是血瘀，血瘀由腎虛引發(fā)，血瘀又致使腎虛更甚，腎虛血瘀是其基本病機(jī)，所以補(bǔ)腎安胎是首要治療原則［10-11］。隕胎阻滯胞中，新血不循經(jīng)，瘀血阻滯，治以活血化瘀、逐瘀安胎法屢見不鮮［12］。曲秀芬也認(rèn)為，抗心磷脂抗體陽性所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因多為腎虛血瘀，氣血不足，治療當(dāng)補(bǔ)腎益氣、健脾養(yǎng)血為核心，兼施祛瘀生新之法［13］。故而抗磷脂抗體綜合征相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的本質(zhì)是先天稟賦不足，氣虛血少，后天脾虛無以充養(yǎng)先天腎精，腎氣愈虛，從而固攝封藏功能減低，加之瘀血痹阻脈絡(luò)，瘀阻宮胞，腎虛血瘀以致胎不成實(shí)。臨床診治本病應(yīng)辨病與辨證相結(jié)合，因勢(shì)利導(dǎo)，補(bǔ)腎調(diào)脾、調(diào)補(bǔ)氣血、通達(dá)沖任，并注重活血化瘀，使腎精充盛，氣血通暢，血海充盈，以達(dá)到更好的療效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的發(fā)生多因持續(xù)性抗磷脂抗體的存在使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，因血管內(nèi)血栓的形成，引起管腔不同程度閉塞，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹等病理表現(xiàn)。因此運(yùn)用具有抗血小板聚集以及抗凝的活血化瘀藥物是治療本病的基本原則。抗磷脂抗體綜合征所導(dǎo)致的病態(tài)妊娠的治療應(yīng)遵從中醫(yī)理論中的“治未病”“預(yù)培其損”，故孕前干預(yù)非常重要。臨床上對(duì)于未發(fā)生血栓的抗磷脂綜合征的患者，一般予以阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防，而不需要抗凝治療。對(duì)于已發(fā)生血栓或者病情嚴(yán)重的患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療。中醫(yī)主張?jiān)谠性缙谧⒅厍鍩嵫a(bǔ)腎安胎，如運(yùn)用續(xù)斷、桑寄生、菟絲子等，孕中晚期應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為治療原則，可以適當(dāng)配伍白術(shù)、黨參、茯苓等，在整個(gè)孕期都可以輔助運(yùn)用一些養(yǎng)血活血的藥物，如當(dāng)歸、川芎、阿膠、白芍等。

本研究自擬方補(bǔ)腎化瘀湯，桑寄生養(yǎng)血安胎，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨；川續(xù)斷補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，調(diào)補(bǔ)血脈；菟絲子補(bǔ)益肝腎，固精縮尿，明目，安胎止瀉；阿膠滋陰潤(rùn)肺腎，能補(bǔ)陰血、止血，使血脈安，養(yǎng)血和營(yíng)止痛；當(dāng)歸、川芎能調(diào)肝和血，養(yǎng)血活血，行血中之滯；白術(shù)、茯苓、澤瀉健脾益氣滲濕，以資生之源；黃芪、黨參加強(qiáng)益氣健脾養(yǎng)血之功；炙甘草調(diào)和諸藥，補(bǔ)中益氣。諸藥合用，以補(bǔ)益脾腎，益氣活血，養(yǎng)血安胎，化滯祛濕，使氣充而血沛，氣血運(yùn)行調(diào)暢，共奏補(bǔ)腎化瘀、安胎痛止之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為： 當(dāng)歸中的阿魏酸能增加前列環(huán)素（PGI2）的生物活性，對(duì)抗血栓素A2（TXA2）的生物活性，增高PGI2/TXA2的值，進(jìn)而抑制血小板凝聚；川芎中含有的川芎嗪可以抑制血小板聚集，提高纖溶活性；白芍作為抗炎及調(diào)節(jié)免疫的代表藥物，可抑制由于抗磷脂抗體的持續(xù)存在而激活補(bǔ)體所導(dǎo)致的免疫異常；黃芪中的黃芪多糖可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞因子表達(dá)水平，起到調(diào)節(jié)免疫的作用；而甘草中的甘草酸由于在結(jié)構(gòu)上與糖皮質(zhì)激素相似，故作為糖皮質(zhì)激素的替代治療，從而起到抗炎、抗血管變態(tài)反應(yīng)的作用。

本研究觀察組采用中藥補(bǔ)腎活血安胎湯配合低分子肝素鈉，對(duì)照組應(yīng)用低分子肝素鈉皮下注射治療抗磷脂綜合征型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察，對(duì)2組患者血清中ACL、抗體轉(zhuǎn)陰率、血栓彈力圖變化、血清β-HCG、E2，觀察孕12 周流產(chǎn)率及治療前后中醫(yī)證候積分及積分差值進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果表明，中西藥結(jié)合治療較單用西藥治療有顯著性差異，總有效率達(dá)到93.30%，在ACL、β-HCG、E2、血栓彈力圖綜合凝血指數(shù)有明顯改善，存在顯著性差異，12 周流產(chǎn)率明顯降低，治療后中醫(yī)證候積分及積分差值顯著下降。因此中藥補(bǔ)腎活血安胎湯配合低分子肝素鈉治療抗磷脂綜合征型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥減毒增效對(duì)癥調(diào)整、改善臨床癥狀、提高患者孕期舒適度、提高孕期生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)，又利用了西藥快速起效直到病所的優(yōu)勢(shì)，中西藥合理結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，值得臨床推廣應(yīng)用。