116例表皮生長因子受體抑制劑致非小細(xì)胞肺癌患者皮膚不良反應(yīng)分析

韓姍姍，蔡 靖，馬進(jìn)安

南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院 江蘇省省級機(jī)關(guān)醫(yī)院 1皮膚科；2藥學(xué)部,南京 210024；3中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 腫瘤科,長沙 410011

表皮生長因子受體已成為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）等多種惡性腫瘤治療的重要靶點。表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）可改善腫瘤應(yīng)答[1]，但可能誘發(fā)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)（cutaneous adverse reactions，CADRs）[2]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[3，4]，CADRs 可作為NSCLC 患者對EGFRIs治療反應(yīng)的指標(biāo)，但分析不同EGFRIs 誘發(fā)的CADRs 與治療反應(yīng)的研究尚不多見。本研究旨在調(diào)查奧希替尼、安羅替尼和阿美替尼三種EGFRIs 治療NSCLC 患者時發(fā)生的CADRs 類型及嚴(yán)重程度，并分析其與腫瘤治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月～2022 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院（46 例）、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院（70 例）晚期NSCLC 患者病歷和護(hù)理資料共計116 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②病理學(xué)證實為原發(fā)性NSCLC，對標(biāo)準(zhǔn)化療方案無反應(yīng)；③接受奧希替尼、安羅替尼或阿美替尼單藥靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他皮膚疾病如濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等；②同時進(jìn)行其他化學(xué)治療的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者數(shù)據(jù) 收集性別、年齡等人口學(xué)數(shù)據(jù)，腫瘤治療是否有效，CADRs 類型（甲溝炎、痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑等），以及CADRs 程度（體表面積占比、生活活動狀況等）等信息。

1.2.2 統(tǒng)計用藥例數(shù) 統(tǒng)計服用甲磺酸奧希替尼片（AstraZeneca AB，阿斯利康制藥有限公司分包裝，國藥準(zhǔn)字HJ20170167）、鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004）和甲磺酸阿美替尼片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200004）的患者例數(shù)。

1.2.3 觀察指標(biāo) 比較三種藥物CADRs 發(fā)生率的差異；分析CADRs 與腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)系。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 CADRs 評價 化療藥物的皮膚不良反應(yīng)評價采用美國國立癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）建立的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology for criteria adverse events，CTCAE）v4.0[5]。0 級：無不良反應(yīng)；1 級：反應(yīng)輕微，損傷＜10%體表面積，不影響日常生活，不需內(nèi)科干預(yù)；2 級：反應(yīng)明顯，損傷覆蓋10%～30%體表面積，日常生活及心理受影響，可需內(nèi)科干預(yù)；3 級：反應(yīng)顯著，損傷覆蓋＞30%體表面積，日常生活及心理受影響，需要全身性藥物治療等內(nèi)科干預(yù)；4 級：危及生命，需要重癥監(jiān)護(hù)治療。

1.3.2 腫瘤治療反應(yīng) 采用實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST 1.1）[6]。腫瘤完全消失且持續(xù)4 周以上表示完全緩解；腫瘤縮小≥30%表示部分緩解；腫瘤增加≥20%或有新的病灶出現(xiàn)表示腫瘤進(jìn)展；腫瘤縮小但未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)或增加但未達(dá)到疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)表示疾病穩(wěn)定。以完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定判定為優(yōu)效，腫瘤進(jìn)展為非優(yōu)效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon 檢驗；三組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。根據(jù)患者是否發(fā)生CADRs 及CADRs 嚴(yán)重程度分級，通過賦值來進(jìn)行量化，0=無CADRs 發(fā)生、1=1 級CADRs、2=2 級CADRs、3=3 級CADRs。其他變量采用同樣方法進(jìn)行賦值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

116 例NSCLC 患者中男性55 例，女性61 例，平均年齡（62.34±14.47）歲，均為單藥靶向治療。用藥方法為：奧希替尼80 mg qd；安羅替尼12 mg qd；阿美替尼110 mg qd。三組患者年齡、性別、疾病分期、病理類型及吸煙史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 患者基線資料[n（%）]

2.2 三種藥物CADRs 發(fā)生情況

116 例患者中共98 例（84.5%）出現(xiàn)CADRs，三種藥物黏膜炎發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），而其他皮膚不良反應(yīng)和CADRs 總發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 EGFRIs 相關(guān)不同類型皮膚不良反應(yīng)[n（%）]

2.3 CADRs 與腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)系

116 例患者接受EGFRIs 治療時間3～12 月，13例（11.2%）患者部分緩解（部分緩解組），43 例（37.1%）患者腫瘤穩(wěn)定（穩(wěn)定組），60 例（51.7%）患者腫瘤進(jìn)展（進(jìn)展組），3 組患者性別、年齡、疾病分期、病理類型、吸煙史和用藥方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。47 例患者CADRs 嚴(yán)重程度分級為0～1 級，69 例患者為2 級及以上。部分緩解組和穩(wěn)定組的CADRs 2～3 級的發(fā)生率顯著高于進(jìn)展組（P ＜0.05），其中部分緩解組和穩(wěn)定組的甲溝炎、紅斑脫屑發(fā)生率顯著高于進(jìn)展組（P ＜0.05）。56 例患者（44.0%）疾病部分緩解或穩(wěn)定，納入優(yōu)效組；60 例（56.0%）疾病進(jìn)展，納入非優(yōu)效組。兩組患者年齡、性別、疾病分期、病理類型、吸煙史及用藥方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），優(yōu)效組CADRs 2～3 級的發(fā)生率顯著高于非優(yōu)效組（P ＜0.05），其中治療優(yōu)效組痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑發(fā)生率顯著高于非優(yōu)效組（P ＜0.05），其他類型CADRs 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 優(yōu)效與非優(yōu)效患者CADRs 比較（n）

3 討論

EGFRIs 廣泛用于NSCLC 等多種晚期惡性腫瘤精準(zhǔn)治療，因EGFR 信號通路對皮膚發(fā)育與生理功能有重要作用，EGFRIs 干擾信號通路導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，可引起包括痤瘡樣皮疹、甲周改變、黏膜炎癥和毛發(fā)異常等皮膚不良反應(yīng)[7]。這些CADRs 通常為1～2 級，但部分嚴(yán)重者可影響生活質(zhì)量和抗腫瘤療效。本研究調(diào)查116 例接受奧希替尼、安羅替尼或阿美替尼治療的患者，98 例（84.5%）患者發(fā)生不同類型的CADRs，最常見的是甲溝炎56 例（48.3%），以1 級和2 級為主，表現(xiàn)為拇趾甲周肉芽腫形成，痛感明顯，影響患者正常生活；其次是痤瘡樣皮疹46 例（39.7%），皮疹以1 級和2 級為主，多數(shù)患者在1～2 周內(nèi)發(fā)展，起初為瘙癢和感覺遲鈍，幾天后表現(xiàn)為發(fā)炎的丘疹或膿皰，隨治療時間延長可自行緩解或加重；再次是紅斑脫屑43 例（37.1%）和黏膜炎31 例（26.7%），表現(xiàn)為輕度升高的紅斑聚結(jié)丘疹或口腔潰瘍，可自行緩解，但易復(fù)發(fā)；其他CADRs 表現(xiàn)為干燥癥14 例（12.1%），毛發(fā)異常13 例（11.2%）；調(diào)查結(jié)果與邢如月等[8]研究類似。一般而言，對1～2級不良反應(yīng)，采取生活方式及藥物干預(yù)為主；對3級不良反應(yīng)，除系統(tǒng)用藥對癥治療外，必要時減量或暫停抗腫瘤靶向治療[9]。

研究發(fā)現(xiàn)EGFRIs 引起的皮膚不良反應(yīng)與腫瘤治療反應(yīng)呈正相關(guān)。DIENSTMANN R 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，皮疹等CADRs 可作為腫瘤治療效果的關(guān)聯(lián)指標(biāo)。本研究以腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸而言，結(jié)果顯示部分緩解組和穩(wěn)定組的甲溝炎、紅斑脫屑發(fā)生率明顯高于進(jìn)展組；以腫瘤治療是否優(yōu)效而言，結(jié)果顯示患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑較其他類型CADRs，治療反應(yīng)更顯著。兩者可提示甲溝炎、痤瘡樣皮疹和紅斑脫屑可以作為EGFRIs 抗肺癌治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標(biāo)。GISONDI P 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和奧西替尼一線治療NSCLC 時，2級及以上的CADRs 有利于腫瘤治療。本研究從腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸、腫瘤治療是否優(yōu)效均進(jìn)行分析，2 級及以上CADRs 患者相比于0～1 級CADRs 患者，結(jié)果具有差異性，提示CADRs 嚴(yán)重程度也可作為EGFRIs 抗肺癌治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標(biāo)。此外，本研究中35 例患者可追溯到起始用藥時間、CADRs 發(fā)生時間，CADRs 平均在治療（14.78±10.76）天后發(fā)生。其余病例無法統(tǒng)計CADRs 起始發(fā)生時間，因樣本數(shù)過少而無法確認(rèn)其與三種EGFRIs 療效的相關(guān)性，后續(xù)將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量和范圍研究。

綜上，本文報導(dǎo)了奧希替尼、安羅替尼和阿美替尼三種EGFRIs 治療NSCLC 患者出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)甲溝炎、痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑、CADRs 嚴(yán)重程度可作為腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標(biāo)，為評估臨床預(yù)后提供了借鑒。但本研究作為回顧性調(diào)查仍有一定局限性，如病歷數(shù)據(jù)不完整，皮膚不良反應(yīng)的初篩由非皮膚科醫(yī)護(hù)完成等，今后仍需進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步驗證。