基于FDA不良事件報告系統(tǒng)的利奧西呱不良事件信號挖掘與分析

楊 健，郭麗萍，萬 盟，趙 拯

南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學部，南京 210006

利奧西呱（riociguat）是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluable guanylated cyclase，sGC）激動劑，具有雙重作用機制。一方面通過穩(wěn)定一氧化氮（nitric oxide，NO）-sGC 的結合而增強sGC 對內(nèi)源性NO 的敏感性，另一方面可以不依賴于NO 而直接刺激sGC，最終可激活NO-sGC-cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）通路，增加cGMP 的生成，發(fā)揮舒張血管和抗重塑的作用[1，2]。利奧西呱分別于2013 年10 月和2014年3 月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準，作為孤兒藥用于治療動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）和術后持續(xù)性/復發(fā)性慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）或不能手術的CTEPH[3]。利奧西呱是目前唯一獲批CTEPH 適應證的靶向治療藥物，《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》推薦不能手術或術后存在持續(xù)性或再發(fā)性肺動脈高壓患者應用靶向藥物治療，首選sGC 激動劑利奧西呱[4]。

在臨床試驗中，與利奧西呱相關的不良事件（adverse events，AEs）主要包括頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫和低血壓等[5]，然而這些臨床試驗的研究周期短、納入的受試者數(shù)量少，難以發(fā)現(xiàn)一些罕見的、遲發(fā)的不良事件。隨著利奧西呱在臨床應用越來越廣泛，其在真實世界的安全性也備受關注。自發(fā)報告是藥品上市后最重要的不良事件監(jiān)測方法，對自發(fā)報告系統(tǒng)進行風險信號挖掘，可以有效評價藥物在真實世界使用的安全性[6]。美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）是一個自發(fā)報告藥品不良事件信息的數(shù)據(jù)庫，可為藥品上市后的安全監(jiān)測提供重要的數(shù)據(jù)來源。本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫，對利奧西呱不良事件風險信號進行挖掘和分析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索

將FAERS 數(shù)據(jù)庫中2013 年10 月1 日～2022年12 月31 日的原始數(shù)據(jù)導入SAS 9.4 軟件，經(jīng)過去重后，以“RIOCIGUAT”“RIOCIGUAT.”“RIOCIGUAT（GUANYLATE CYCLASE STIMULATOR）”“Riociguat specialty pharmacy provider”“RIOCIGUAT SPECIALTY PHARMACY PROVIDER”“RIOCIGUAT 0.5 MG BAYER”“Riociguat”“ADEMPAS”和“Adempas”為檢索字段，進行精確匹配，得到以利奧西呱為主要可疑藥物的不良事件報告，并采用國際醫(yī)學用語詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）（26.0 版）中的首選術語（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對不良事件進行規(guī)范化編碼。

1.2 風險信號挖掘

風險信號的挖掘采用比例失衡法中的報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）的英國藥品和保健產(chǎn)品管理局綜合標準法（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA），各方法的計算公式參照既往研究[7]。當同時滿足目標不良事件報告數(shù)≥3，ROR 的95%CI 下限＞1 且PRR ＞2，χ2＞4，則表示產(chǎn)生一個不良事件的風險信號[8]。

1.3 不良事件發(fā)生時間分析

不良事件的誘發(fā)時間定義為不良事件發(fā)生日期和利奧西呱開始使用日期之間的間隔。剔除日期輸入不準確、錯誤以及缺失的報告，考察不良事件發(fā)生時間的分布特征。

1.4 風險信號分層分析和統(tǒng)計學檢驗

將報告例數(shù)大于100 的PT 按性別、年齡和體重分別進行分層分析，考察不同人群服用利奧西呱發(fā)生不良事件的差異，統(tǒng)計分析采用SPSS 21.0 軟件，計數(shù)資料以占比（%）表示，采用卡方檢驗，P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 利奧西呱不良事件報告的基本情況

檢索到以利奧西呱為主要可疑藥物的不良事件報告共計10 528 份，報告例數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。上報者以女性（67.73%）和＞64 歲老年患者（46.98%）為主，患者體重數(shù)據(jù)缺失較多（59.14%）。嚴重不良事件以住院或住院時間延長（41.12%）為主，其次為死亡（28.99%）。

2.2 利奧西呱不良事件的誘發(fā)時間

具有準確日期信息的不良事件報告共有3200份。如圖1 所示，不良事件發(fā)生的中位時間為183 d（四分位間距：38～618 d），不良事件發(fā)生在服藥30 d內(nèi)的報告共有706 例，以頭暈、頭痛、低血壓、水腫和消化道癥狀為主；發(fā)生在服藥1 年后的共有1160例，以死亡和住院為主。

圖1 利奧西呱不良事件的誘發(fā)時間圖

2.3 利奧西呱不良事件風險信號的SOC

共挖掘出305 個不良事件信號的PT，報告例數(shù)共計21 661，涉及20 個SOC，主要是全身性疾病及給藥部位各種反應，其次是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，見圖2。

圖2 利奧西呱不良事件風險信號的SOC

2.4 利奧西呱不良事件重點SOC 下的PT 分布

統(tǒng)計臨床重點關注的SOC 項下報告例數(shù)靠前的PT，并剔除其中與肺動脈高壓臨床癥狀一致的信號，包括呼吸困難、胸痛、干咳和肺高壓。如表1 所示，存在說明書中未記載的多個可能不良事件，包括反應遲緩、鼻竇疾病、偏側感覺缺失、腸道梗阻、頜骨疼痛、硬皮病、聽覺障礙、心包積液、膽囊炎等。

表1 利奧西呱不良事件重點SOC 下的PT 分布

2.5 利奧西呱不良事件的分層分析

如表2 所示，女性患者出現(xiàn)頭痛、心悸和頜骨疼痛的概率顯著高于男性，而男性患者發(fā)生咯血的概率顯著高于女性。18～64 歲的患者發(fā)生頭痛、心悸、頜骨疼痛和咯血概率顯著高于64 歲以上患者，而后者出現(xiàn)外周水腫（腫脹）、舒張壓降低和貧血的概率顯著增加，未發(fā)現(xiàn)體重因素顯著影響利奧西呱不良事件的發(fā)生。

3 討論

3.1 不良事件報告的基本情況

肺動脈高壓注冊登記中心REVEAL 的研究表明[9]，患者平均發(fā)病年齡為50.1 歲，女性人數(shù)明顯高于男性。在近期的注冊研究中，中老年患者呈增多趨勢[4]。本研究收集利奧西呱自上市以來近十年的不良事件報告，結果也顯示上報者以女性和老年患者為主。肺動脈高壓作為罕見病，成人發(fā)病率約為2.4/百萬人年，患病率約為15/百萬[10]，本研究收集的報告例數(shù)達10 528 份，為分析利奧西呱在真實世界里的不良事件提供了豐富的數(shù)據(jù)來源。

本研究中住院和死亡等嚴重不良事件的報告例數(shù)較多，分別占比41.12%和28.99%。傳統(tǒng)治療年代，肺動脈高壓的自然預后差，中位生存期只有2.8 年，隨著靶向藥物的廣泛應用，患者5 年生存率由34%提高到57%[11]。肺動脈高壓的臨床癥狀缺乏特異性，常為勞累后誘發(fā)，表現(xiàn)為疲勞乏力、胸悶胸痛、呼吸困難、干咳惡心等[4]，REVEAL 研究顯示21.1%的患者在確診之前，癥狀已經(jīng)持續(xù)2年以上[12]，診斷和治療的延遲影響了預后。本研究中，利奧西呱不良事件發(fā)生的中位時間較長，在服藥1 年后發(fā)生的占比較多，這可能與患者診斷延遲、治療后疾病進展導致住院及最終死亡的例數(shù)較多有關。

3.2 已知的不良事件

FAERS 作為自發(fā)呈報系統(tǒng)，患者在主訴不良事件時，常會將疾病的臨床表現(xiàn)作為藥品不良反應進行上報。因此，本研究在分析時，剔除了與肺動脈高壓臨床癥狀一致的信號。結果表明，利奧西呱不良事件信號主要涉及的SOC 與藥品說明書記載一致，包括全身性疾病及給藥部位各種反應、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。利奧西呱Ⅲ期臨床試驗PATENT-1[13]和CHEST-1[14]的結果均顯示最常見的不良事件包括頭痛、頭暈、外周水腫和消化不良等癥狀，這與本研究的結果一致。這些不良反應大多比較輕微可控，臨床上應及時告知患者，必要時做好藥物干預以緩解癥狀。不良事件中低血壓和暈厥一般認為與利奧西呱的舒張血管作用有關[15]，藥品說明書指出，收縮壓低于95 mmHg的患者禁用利奧西呱，醫(yī)師在開具利奧西呱處方前，應仔細詢問患者是否正在接受降壓治療或者存在靜息期低血壓。特異性5 型磷酸二酯酶抑制劑西地那非與利奧西呱聯(lián)合應用會出現(xiàn)收縮壓降低的累加效果進而導致高停藥率[16]，臨床應禁止兩藥聯(lián)用。雖然大多不良事件并不嚴重，但本研究也發(fā)現(xiàn)了一些嚴重出血事件，比如咯血、肺出血、嘔血和內(nèi)出血，這些事件可能是由于利奧西呱對全身血管張力的顯著擴張作用，導致心輸出量增加，肺毛細血管血流量加大[17]。由于缺乏對肺循環(huán)的選擇性，在治療開始時，應根據(jù)每位患者實際情況調整利奧西呱的劑量，進行個體化給藥，確保不會發(fā)生過度降壓的情況。

3.3 新的不良事件

本研究也發(fā)現(xiàn)利奧西呱說明書中未記載的不良事件，其中頜骨疼痛的報告例數(shù)最多。有文獻報道，靶向藥物前列環(huán)素受體激動劑司來帕格[18]和前列環(huán)素類似物[19，20]在治療肺動脈高壓時，頜骨疼痛是常見的不良事件，因此不能排除頜骨疼痛的上報者在服用利奧西呱的同時也服用了這些藥物。鼻竇疾病、腸道梗阻和食管炎等不良事件可能與利奧西呱的長期治療有關，當患者出現(xiàn)鼻衄、鼻充血、腹脹、胃食管反流等癥狀時，應予以重視，及時采取干預措施。心包積液、房撲、心內(nèi)血栓和房性心動過速等不良事件也多有報告，由于肺動脈高壓晚期可見室上性心律失常，尤其是心房撲動和心房顫動[4]，因此當患者服用利奧西呱后出現(xiàn)上述不良事件，應注意與疾病進展的癥狀進行區(qū)分，鑒于利奧西呱的強舒張血管作用，臨床應重視該藥對心臟和血管可能造成的影響，密切監(jiān)測患者的心功能。耳漏、聽覺障礙、耳充血、急性膽囊炎等不良事件少有報告，建議臨床使用利奧西呱時，關注該藥對耳及肝膽系統(tǒng)可能造成的影響。

3.4 不同人群發(fā)生不良事件的差異

本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者出現(xiàn)頭痛、心悸和頜骨疼痛的概率顯著高于男性，而男性患者發(fā)生咯血的概率顯著高于女性。18～64 歲的患者發(fā)生頭痛、心悸、頜骨疼痛和咯血概率顯著高于64 歲以上患者，而后者出現(xiàn)外周水腫（腫脹）、舒張期低血壓和貧血的概率顯著增加。藥代動力學研究表明[21]，女性服用利奧西呱后峰濃度顯著高于男性，但兩者總暴露量相似；老年人群（≥65 歲）代謝能力低，腎清除率下降，利奧西呱的總暴露量高于年輕患者40%，這可能部分解釋老年患者更易發(fā)生水腫和舒張期低血壓。然而，性別和年齡對利奧西呱不良事件的影響與其藥代動力學特征并沒有表現(xiàn)出很好的一致性，可能與患者間的個體差異有關，臨床實踐應加以關注，并在后續(xù)研究中加以驗證。

總之，臨床使用利奧西呱時，應重點關注其強舒血管效應所帶來的心血管不良事件，必要時采取個體化給藥方案；頭痛頭暈和胃腸系統(tǒng)等輕微不良事件應及時告知患者，必要時采用藥物干預；特別關注性別和年齡對不良事件發(fā)生的影響，在臨床實踐中進一步驗證；還需關注未載入說明書的不良事件，全面保障患者用藥安全。