2型糖尿病并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的糖化血紅蛋白與血脂水平的相關(guān)性分析

劉真真 李圣杰 邵明希 邱逸超 任俊 曹文俊

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院檢驗(yàn)科 上海 200031)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是工作年齡人群第一位的致盲性疾病[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人民生活水平的提高，糖尿病患者呈現(xiàn)快速增長的趨勢(shì)。據(jù)2013 年國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患者已有3.82 億，而中國是全球排名第一的糖尿病大國[2]。DR 是糖尿病最常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其患病率隨著糖尿病的發(fā)病率和疾病持續(xù)時(shí)間的增長而增長。據(jù)估計(jì)，全球因DR 導(dǎo)致的視力障礙或失明患者中，超過50%在亞太地區(qū)，其中包括51%的失明患者(約424 400 人)和56%的視力障礙患者[3]。

空腹血糖、隨機(jī)血糖或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h 血糖是診斷糖尿病的主要依據(jù)。如果沒有典型的糖尿病臨床癥狀，則必須重復(fù)以上檢測以明確診斷。理想的檢測是同時(shí)檢測空腹血糖和OGTT 2 h 血糖或糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)。與OGTT 檢測相比，HbA1c 更簡單易行，結(jié)果穩(wěn)定，變異性更小，不受進(jìn)食時(shí)間和短期生活方式改變的影響。美國糖尿病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織已將HbA1c ≥6.5%作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。有研究表明，糖尿病患者的血糖水平、HbA1c 濃度水平與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有直接關(guān)系[4]，而血脂又是視網(wǎng)膜病變發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5]。近年來有研究[6]發(fā)現(xiàn)，患有2 型糖尿病患者的HbA1c 水平與其血脂水平具有一定的相關(guān)性，但兩者的關(guān)系仍尚未明確。因此，本文主要通過檢測2 型糖尿病并發(fā)DR 的患者HbA1c 與血脂水平，進(jìn)一步探究HbA1c 與血脂水平的含量變化、兩者相關(guān)性以及對(duì)DR 的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料

選取復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院2019 年10月—2021 年9 月于眼科就診并診斷為DR 患者293例，其中男性155 例、女性148 例，年齡27～84 歲，平均年齡(56.69±11.71)歲。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署《知情同意書》。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

DR 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；我院眼科醫(yī)師參照《美國眼科學(xué)會(huì)指南》有關(guān)DR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過熒光素眼底血管造影明確診斷為DR 的患者[在彩色眼底照和(或)眼科醫(yī)師的裂隙燈檢查中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、微動(dòng)脈瘤、棉絮斑和(或)全視網(wǎng)膜光凝激光瘢痕]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他視網(wǎng)膜疾病(如黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、病理性近視)、其他眼部疾病(如青光眼、眼外傷、炎癥和腫瘤)、肝腎功能不全或其他任何全身性疾病(如急性傳染病、自身免疫性疾病或癌癥)的患者均排除在外。

1.3 檢查

收集所有DR 患者進(jìn)行視力評(píng)估、眼壓測量、裂隙燈活體顯微鏡檢查、間接檢眼鏡眼底檢查、眼底照、B 超掃描、光學(xué)相干層析成像和熒光素血管造影等臨床檢查資料。評(píng)估并記錄所有DR 患者的體重指數(shù)(body mass index，BMI)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方案，在患者休息5 min 后測量肱動(dòng)脈血壓。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和舒張壓≥90 mmHg。糖尿病病程為診斷時(shí)間與此次檢查時(shí)間之間的差值。同時(shí)還記錄患者有無糖尿病家族史、高血壓病史、藥物使用情況(有無使用降糖藥、降壓藥和降脂藥物等)、心血管疾病、腦血管疾病和糖尿病腎病以外的腎臟病等臨床特征。采集患者空腹(＞ 8 h)狀態(tài)下肘靜脈血5 mL，標(biāo)本以 3 500 r/min離心10 min，離心后取上清液，并在采樣后 2 h 內(nèi)及時(shí)檢測。HbA1c 的檢測采用高效液相色譜法(糖化血紅蛋白分析儀MQ6000，上海，中國)。尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌 酐(creatinine，CREA)和尿酸(uric acid，UA)的檢測采用酶比色法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德國)。血清總膽固醇(total cholesterol,CHOL)、甘油三酯(triglyceride,TRIG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense LDL-C,SDLDL-C)的檢測采用酶比色法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德國)。血清載脂蛋白A (apoliprotein A,APOA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、載脂蛋白E (apolipoprotein E,APOE)和脂蛋白a (lipoprotein a,LPA)的檢測采用免疫比濁法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德國)。為確保測試結(jié)果的可信度，每天進(jìn)行質(zhì)量控制分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(version 23.0;IBM Corp.,Armonk,NY)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，即表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、構(gòu)成比，即n(%)表示。計(jì)量資料2 組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間的總體比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。血脂水平(TRIG、CHOL、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、APOE、LPA、SDLDL-C)與多種臨床參數(shù)(年齡、BMI、HbA1c、糖尿病病程)的相關(guān)性分析采用Pearson 線性相關(guān)分析。采用多因素線性回歸分析進(jìn)一步分析HbA1c 與血脂水平的相關(guān)性。

我們根據(jù)HbA1c 的四分位數(shù)間距將DR 患者分為4 組，即1 組(HbA1c＜6.6%)，2 組(6.6%≤HbA1c＜7.5%)，3 組(7.5%≤HbA1c＜8.4%)和4 組(HbA1c ≥8.4%)。比較4 組間的血脂水平及其他臨床特征的差異。以1 組(HbA1c＜6.6%)為參照組，通過校正年齡、性別、BMI、有無高血壓、有無眼部激光或手術(shù)、有無吸煙、有無飲酒、有無口服降壓藥、有無糖尿病家族史、有無心血管疾病、有無腎臟疾病、有無腦血管疾病等混雜因素，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入 293 例2型糖尿病并發(fā)DR 患者的一般臨床資料(表1)。126例(43%)患者具有糖尿病家族史，261 例(89%)患者目前正接受降糖治療，其中170 例(58%)患者注射胰島素，165 例(56.3%)患者口服降糖藥。

表1 DR患者的臨床特征和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

2.2 DR 患者不同HbA1c 亞組間血脂水平的比較

根據(jù)HbA1c 的四分位數(shù)值將DR 患者分成4組，4 組患者性別比和BMI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1組(HbA1c＜6.6%)患者年齡相比于其他3 組較低，其他3 組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4 組血清血脂比較結(jié)果顯示，APOA 和SDLDL-C 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，主要表現(xiàn)為APOA 和SDLDL-C 隨著HbA1c 水平的升高呈升高趨勢(shì)(表2)。

表2 DR患者不同HbA1c亞組間血脂水平的比較

2.3 DR 患者HbA1c 水平與各項(xiàng)血脂指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

Pearson 線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，DR 患者的HbA1c 含量與 CHOL(r=0.120，P=0.04)和SDLDL-C(r=0.151，P=0.01)呈正相關(guān)，與TRIG (r=0.102，P=0.081)、HDL-C(r=0.025，P=0.672)、LDL-C(r=0.067，P=0.25)、APOA(r=0.071，P=0.226)、APOB(r=0.099，P=0.091)、APOE(r=0.103，P=0.079)和LPA(r=-0.046,P=0.43)無明顯相關(guān)(表3)。

表3 DR患者的HbA1c與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 調(diào)整混雜因素后DR 患者HbA1c 水平與各項(xiàng)血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

通過調(diào)整性別、年齡、BMI、BUN、CREA、UA、糖尿病病程、有無糖尿病家族史、有無胰島素注射、有無口服降糖藥、有無眼部激光或手術(shù)史、有無吸煙、有無飲酒、有無高血壓病史、有無口服降壓藥、有無口服降脂藥、有無心血管疾病、有無腎臟疾病和有無腦血管疾病等混雜因素，多重線性回歸分析結(jié)果顯示，DR 患者的TRIG、CHOL、APOB、APOE和SDLDL-C與HbA1c含量相關(guān)(表4)。

表4 調(diào)整混雜因素后DR患者的HbA1c水平與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5 多因素Logistic 回歸分析

以1 組，即HbA1c＜6.6%亞組為參照組，通過校正年齡、性別、BMI、有無高血壓、有無眼部激光或手術(shù)、有無吸煙、有無飲酒、有無口服降壓藥、有無糖尿病家族史、有無心血管疾病、有無腎臟疾病、有無腦血管疾病等混雜因素，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：APOA、TRIG、CHOL、APOB和SDLDL-C 是DR 體內(nèi)HbA1c 水平進(jìn)行性升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表5 血脂水平在HbA1c水平進(jìn)行性升高中的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，不同HbA1c 水平組間的APOA 和SDLDL-C 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要表現(xiàn)為APOA 和SDLDL-C 隨著HbA1c 水平的升高呈升高趨勢(shì)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DR 患者的HbA1c 含量與CHOL 和SDLDL-C 呈正相關(guān)；調(diào)整性別、年齡、BMI 等混雜因素后，多重線性相關(guān)分析結(jié)果顯示HbA1c 含量與TRIG、CHOL、APOB、APOE 和SDLDL-C 脂質(zhì)水平呈正相關(guān)。以上結(jié)果表明，2 型糖尿病繼發(fā)的DR 患者體內(nèi)的HbA1c 含量與其血脂水平存在較強(qiáng)的正相關(guān)性。國外的一些研究，如Katz等[6-7]也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，表明DR 體內(nèi)糖代謝與脂質(zhì)代謝間相互影響，在DR 的發(fā)生和發(fā)展中均起到重要作用。

DR 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，長期慢性高血糖是其發(fā)病基礎(chǔ)和重要始動(dòng)因素，但DR 確切的發(fā)病機(jī)制尚未清楚。目前已有較多研究[8-11]認(rèn)為，不同的代謝途徑參與了DR 早期微環(huán)境的破壞，包括蛋白激酶C 的激活、多元醇途徑亢進(jìn)、氧化應(yīng)激增加、能量代謝和炎癥等。除上述因素外，脂質(zhì)代謝在DR的發(fā)病和疾病進(jìn)展中也起到一定的重要作用。首先，脂肪酸調(diào)節(jié)功能在DR 中起重要作用。Gong等[12]也證實(shí)了脂肪酸及其酶代謝物在新生血管性眼病中的作用。其次，脂質(zhì)代謝與 DR 的炎癥狀態(tài)有關(guān)，主要表現(xiàn)在炎癥標(biāo)志物的基因表達(dá)增加[13]。此外，多項(xiàng)研究[14-16]還發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物、脂質(zhì)代謝和糖尿病并發(fā)癥(包括糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)病變)之間存在正相關(guān)關(guān)系。第三，脂質(zhì)氧化可能介導(dǎo)糖尿病患者的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DR 的發(fā)生和發(fā)展[17-18]。由此可見，脂質(zhì)代謝直接或間接地參與了DR 的發(fā)生和疾病進(jìn)展。

HbA1c 水平是美國糖尿病協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織推薦用于診斷糖尿病患者的過去2～3 個(gè)月的平均血糖濃度的指標(biāo)[19]。與空腹血糖相比，該指標(biāo)在診斷DR 方面表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性[20]，也被認(rèn)為是在糖尿病早期并發(fā)癥中疾病診斷準(zhǔn)確性良好的指標(biāo)[21]。目前已普遍認(rèn)為HbA1c 是DR 的危險(xiǎn)因素，Alvarez-Ramos等[22]的研究表明，HbA1c 每升高一個(gè)百分點(diǎn)，發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)就增加58%。HbA1c 與DR 之間呈線性關(guān)系，且HbA1c 是唯一與DR 的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的因素[23]。

近年來，已有許多大規(guī)模的臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查研究表明，脂質(zhì)是DR 發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。Van等[24]的研究顯示，包括CHOL、TRIG、LDL-C在內(nèi)的血清脂質(zhì)與DR 有關(guān)。涉及近1 100 例DR 患者的一項(xiàng)研究[25]表明，HDL-C 與增生型DR 之間以及TRIG 與非增生型DR 之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。此外，一項(xiàng)來自澳大利亞眼科研究中心的臨床研究[26]結(jié)果表明，APOA、APOB 的濃度增加與DR 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

目前，國內(nèi)外關(guān)于DR 患者體內(nèi)兩者之間的關(guān)聯(lián)研究較少且結(jié)果存在不一致性。2017 年的一項(xiàng)關(guān)于HbA1c 對(duì)1 型糖尿病青少年和青年人群血脂影響的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，HbA1c 水平的增加與LDL-C和非HDL-C 水平的增加有關(guān)，且隨著年齡的增長，HbA1c 對(duì)LDL-C 和非HDL-C 影響更大[6]。Li等[7]涉及13 000 多名受試者的大樣本量研究表明，脂質(zhì)代謝與葡萄糖代謝之間存在復(fù)雜的遺傳調(diào)控和代謝相互作用，表現(xiàn)為正相關(guān)的代謝關(guān)系。但仍有研究[22]表明，血脂與HbA1c 間無顯著相關(guān)性，造成與本研究結(jié)論不相符的原因可能是該研究納入的所有受試者均為1 型糖尿病的DR 患者，而本研究納入的人群為2 型糖尿病的DR 患者。另外，該研究樣本量較少，僅150 例，且均為居住在某一區(qū)的人群，因此不能排除種族和區(qū)域的影響所造成的偏差。此外，從基因?qū)用嫔蟻砜矗蚪M關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)確定了95 個(gè)基因座的單核苷酸多態(tài)性與血脂密切相關(guān)，可以較大程度上解釋血脂變化，血脂異常與升高的血漿葡萄糖水平和胰島素抵抗密切相關(guān)[27]。

我們的研究也存在一定的局限性。首先，該研究是一個(gè)單中心研究，結(jié)果可能不適用于其他地區(qū)和種族的人群。其次，未對(duì)本研究人群進(jìn)行嚴(yán)格的飲食方式和生活方式的調(diào)查，不能排除此混雜因素對(duì)本次結(jié)果造成偏倚。最后，本研究中各因素間相關(guān)系數(shù)值相對(duì)較小，因此，關(guān)于HbA1c 與血脂之間的關(guān)聯(lián)，有待更多大樣本量的多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，2 型糖尿病繼發(fā)的DR 患者體內(nèi)的HbA1c 含量與其血脂水平存在較密切的關(guān)聯(lián)，表明DR 體內(nèi)糖代謝與脂質(zhì)代謝間相互影響，在DR 的發(fā)生和發(fā)展中均起到重要作用。因此，對(duì)于此類患者在降糖治療的同時(shí)有必要加強(qiáng)血脂水平的控制，從而有效預(yù)防或延緩2型糖尿病患者DR的發(fā)生和發(fā)展。