ω-3長鏈多不飽和脂肪酸治療視網(wǎng)膜疾病的分子機(jī)制及研究現(xiàn)狀

王捷 韓國鴿 韓泉洪

作者單位：天津市眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院，天津 300020

氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及新生血管形成，是許多視網(wǎng)膜疾病的共同致病機(jī)制。氧化應(yīng)激中活性氧的過量累積可以直接影響細(xì)胞代謝與功能，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷與凋亡。同時(shí)，活性氧還可以刺激炎癥的產(chǎn)生，加重組織的缺氧水平，進(jìn)一步導(dǎo)致促血管生成因子和炎癥因子含量增加，而炎癥因子又可促使活性氧生成，血管生成因子也能促進(jìn)炎性基因表達(dá)。幾種病理機(jī)制共存于一個(gè)復(fù)雜的“正反饋”系統(tǒng)中，逐步推動(dòng)著疾病的發(fā)展。ω-3長鏈多不飽和脂肪酸（ω-3 long-chain polyunsaturated fatty acids，ω-3 LC-PUFAs）在維持視網(wǎng)膜細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、脂質(zhì)介質(zhì)產(chǎn)生等方面發(fā)揮著重要作用，其在抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制新生血管生成、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活的作用已經(jīng)得到證實(shí)。以下將以幾種常見視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病機(jī)制為出發(fā)點(diǎn)，闡述ω-3 LC-PUFAs治療視網(wǎng)膜疾病的分子機(jī)制以及研究進(jìn)展。

1 ω-3 LC-PUFAs簡介

ω-3 LC-PUFAs是長鏈多不飽和脂肪酸家族中的一員，主要有二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）、二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）和α-亞麻酸（α-linolenic acid, ALA）等。ω-3 LC-PUFAs是人體的必需脂肪酸，主要來源于食物。深海魚油、藻類中富含DHA及EPA，ALA作為二者的前體，可在植物和許多低等生物中合成，存在于綠葉、種子和植物油中。ω-3 LC-PUFAs在視網(wǎng)膜中含量極高，主要靠肝臟將原料加工后運(yùn)輸?shù)揭暰W(wǎng)膜內(nèi)。

ω-3 LC-PUFAs在視網(wǎng)膜中十分重要。DHA作為膜磷脂主要成分，在神經(jīng)突觸和光感受器中的含量最高。含DHA的磷脂酰膽堿在視網(wǎng)膜中含量可達(dá)40%～50%，其中DHA貢獻(xiàn)了近30%的脂肪酸，而在視桿細(xì)胞外膜盤中，DHA含量可高達(dá)脂肪酸的50%～70%。高不飽和成分使DHA具有特殊的三維形狀，有助于視紫紅質(zhì)在接受光信號(hào)時(shí)發(fā)生構(gòu)象變化，在視覺形成中起著重要作用。它還可以通過改變膜的通透性、流動(dòng)性、厚度和脂質(zhì)特性等方式，參與記憶形成、光感受器合成和信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)[1-2]。EPA作為DHA的前體，具有降血脂、降血壓、抗粥樣斑塊形成、抑制新生血管[3]等作用。DHA與EPA的衍生物如神經(jīng)保護(hù)素和溶解素等[4]可以對抗凋亡。ALA具有抗炎和抗增殖等作用，可影響膜脂質(zhì)的流動(dòng)性和血小板的反應(yīng)性[1]。

ALA、EPA與DHA等均可在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有獨(dú)特生理作用的極長鏈多不飽和脂肪酸（Very long-chain polyunsaturated fatty acid，VLC-PUFAs）。VLC-PUFAs在視網(wǎng)膜中的絕對含量較少，功能與LC-PUFAs類似，尤其對維持視桿細(xì)胞的功能和壽命具有重要意義。其遠(yuǎn)末端的結(jié)構(gòu)與多不飽和脂肪酸相似，而近末端的結(jié)構(gòu)與飽和脂肪酸相似，特殊位置上的VLC-PUFAs的缺乏可導(dǎo)致其正常的膜結(jié)構(gòu)扭曲，影響視覺信號(hào)的傳導(dǎo)過程[5]，由此可見，LCPUFAs并不能完全代替VLC-PUFAs的獨(dú)特作用。與VLCPUFAs延長酶相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)，其含量的降低可能與年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）[6]、Stargardt病等黃斑變性疾病相關(guān)。

ω-3 LC-PUFAs在糖尿病、癌癥、抑郁癥、阿爾茲海默癥、心血管病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中的作用都已經(jīng)被證實(shí)[7]，它在代謝紊亂、神經(jīng)退化、血流異常及免疫性炎癥中的保護(hù)機(jī)制，或許可為視網(wǎng)膜疾病的治療提供新思路。

2 ω-3 LC-PUFAs治療視網(wǎng)膜疾病的機(jī)制

視網(wǎng)膜是人體內(nèi)需氧量最高的組織，持續(xù)光照、大量的氧化代謝、高濃度光敏劑含量都會(huì)促進(jìn)視網(wǎng)膜中活性氧的產(chǎn)生，適量的活性氧是重要的氧化還原反應(yīng)信號(hào)，在生理調(diào)節(jié)中有著重要作用。但在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（Retinopathy of prematurity，ROP）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）和AMD疾病中，高氧、高糖環(huán)境以及脂質(zhì)沉積等促進(jìn)了晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累和蛋白激酶C途徑的激活，使活性氧含量過高引起氧化應(yīng)激，從而直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞代謝失調(diào)、功能喪失。同時(shí)氧化應(yīng)激與炎癥密不可分：活性氧可以通過核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）及絲裂原活化蛋白激酶（Mtogenactivated protein kinase，MAPK）等途徑，促進(jìn)如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α（Tumour necrosis factor，TNF-α）等炎癥因子表達(dá)，其中TNF-α可以強(qiáng)烈刺激細(xì)胞內(nèi)黏附分子（Intracellular adhesion molecule，ICAM）和血管黏附分子（Vascular cell adhesion molecule，VCAM）產(chǎn)生，從而介導(dǎo)白細(xì)胞募集、黏附于血管內(nèi)皮，使血-視網(wǎng)膜屏障（Blood retinal barriers，BRB）受損[8]，進(jìn)一步導(dǎo)致血管滲漏、黃斑水腫。

除了直接損傷神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮外，炎癥和氧化應(yīng)激還是病理性新生血管生成的重要前驅(qū)環(huán)節(jié)。炎癥因子導(dǎo)致的白細(xì)胞黏附可促使內(nèi)皮細(xì)胞大量產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），白細(xì)胞介素1-β（Interleukin-1-β，IL-1-β）可作用于一氧化氮合酶一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）使一氧化氮（Nitric oxide，NO）含量增加[9]。NO與活性氧會(huì)生成一類破壞性更強(qiáng)的劇毒氧化硝化產(chǎn)物：過氧化亞硝酸鹽，它是VEGF通路中的第二信使，介導(dǎo)了VEGF與受體結(jié)合后的下游反應(yīng)。許多促炎因子還可以直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞之間互相接合，使其初步形成新生靶血管。VEGF和血管生成素-1等還可以反向通過環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase，COX）等途徑上調(diào)炎性介質(zhì)的表達(dá)[10]，最終共同導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧、神經(jīng)細(xì)胞的變性與凋亡?；钚匝跖c炎癥介質(zhì)還降低了抗氧化、抗凋亡通路中的核心因子Nrf2的表達(dá)[11]，激活了與caspase相關(guān)的凋亡途徑，上調(diào)了如Bax、Bad等促凋亡蛋白的含量。在AMD中，脂質(zhì)沉積在Bruch膜內(nèi)阻止其他物質(zhì)通過，細(xì)胞碎片與代謝產(chǎn)物因此堆積，這些因氧化損傷而結(jié)構(gòu)改變的物質(zhì)可以形成新的氧化特異性表位，誘導(dǎo)免疫與炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而再次開啟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷凋亡及新生血管形成之間的惡性循環(huán)，使病情進(jìn)一步發(fā)展。

ω-3 LC-PUFAs及其衍生物在預(yù)防和治療視網(wǎng)膜疾病時(shí)涉及多種機(jī)制，可在對抗上述病理機(jī)制的同時(shí)阻斷它們之間的循環(huán)。首先，DHA和EPA已被證實(shí)在體外可直接保護(hù)光感受器免受氧化應(yīng)激所致的凋亡，并促進(jìn)細(xì)胞分化。DHA可以激活由Nrf2 介導(dǎo)的抗凋亡、抗氧化通路[12]，誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)抗氧化酶系統(tǒng)中的血紅素加氧酶-1 并增強(qiáng)其活性，EPA和ALA的共軛異構(gòu)體能促進(jìn)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶的表達(dá)，從而防止氧化蛋白累積。攝入ALA還可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的水平[13]，進(jìn)而使其轉(zhuǎn)化為旁分泌信號(hào)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活。DHA與EPA的衍生物神經(jīng)保護(hù)素D1（Neuroprotectin D1，NPD1）是一種二十二碳三烯，可激活視網(wǎng)膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）細(xì)胞中的促存活轉(zhuǎn)錄因子cREL的表達(dá)[14]，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-x，下調(diào)促凋亡蛋白Bax和Bad，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的caspase-3激活，從而對抗細(xì)胞凋亡。

炎癥方面，ω-3 LC-PUFAs可直接抑制NF-κB的激活，減少其下游炎癥因子的生成，還可以削弱已產(chǎn)生的IL-1-β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM及VACM等因子的作用。ω-3 LC-PUFAs可以作為有效配體，激活過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR），它可以直接結(jié)合并失活p65 NF-κB，或通過泛素化使p65 NF-κB蛋白水解[15]。ω-3 LC-PUFAs的衍生物溶解素和NPD1可作為內(nèi)源性信號(hào)以自分泌方式下調(diào)NF-KB，抑制TNF-α觸發(fā)的RPE細(xì)胞DNA損傷與IL-1-β刺激的COX-2表達(dá)，還可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性以加快清除碎片，減輕凋亡產(chǎn)物累積而導(dǎo)致的炎癥[16]。ω-3 LC-PUFAs的抗炎機(jī)制，還與它抑制ω-6長鏈多不飽和脂肪酸（ω-6 long-chain polyunsaturated fatty acids，ω-6 LC-PUFAs）的促炎、促新生血管生成作用有關(guān)。ω-6 LC-PUFAs中的花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）可通過COX、脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）和細(xì)胞色素P450 氧化酶等途徑代謝為炎癥產(chǎn)物，如前列腺素E2、血栓素A2、白三烯B4 及羥基二十碳四烯酸等，而EPA和DHA可以與AA競爭COX與LOX等關(guān)鍵酶，抑制ω-6 LCPUFAs轉(zhuǎn)化為炎癥介質(zhì)，并生成抗炎性的前列腺素E3、白三烯B5等物質(zhì)，促使二者間的平衡轉(zhuǎn)向抗炎、抗新生血管生成的方向[17]。

ω-3 LC-PUFAs對抗氧化應(yīng)激與炎癥，極大程度上減少了對VEGF生成的刺激，同時(shí)它又可抑制已產(chǎn)生的VEGF的作用。DHA可以通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)NO和O2-的生成來改善亞硝基-氧化還原平衡，提高因活性氧而降低NO的生物利用度，從而減少VEGF作用通路中第二信使生成。DHA和EPA還可以通過分離小窩蛋白，解除其對內(nèi)皮型eNOS的抑制，同時(shí)將eNOS的定位向VEGF-2型受體的遠(yuǎn)處置換，以減弱VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。EPA可以抑制VEGF特異性酪氨酸激酶受體的激活和表達(dá)，鈍化VEGF信號(hào)以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[19]。ω-3 LC-PUFAs還可使受損的內(nèi)皮祖細(xì)胞在數(shù)量和功能上得到改善，從而修復(fù)血管，阻止病理性新生血管的形成[20]。

3 ω-3 PUFAs治療視網(wǎng)膜疾病的研究進(jìn)展

3.1 視網(wǎng)膜變性類疾病

3.1.1 年齡相關(guān)性黃斑變性 AMD是一種以中心視力進(jìn)行性喪失為特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅老年人視力的疾病。干性AMD以黃斑中心區(qū)地圖樣萎縮（Central geographic atrophy，CGA）為特征，濕性AMD以黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）為特點(diǎn)。AMD的發(fā)病機(jī)制除遺傳因素外，可能包括光損傷、氧化應(yīng)激、免疫炎癥、RPE細(xì)胞損傷和血流動(dòng)力學(xué)改變等。光感受器外節(jié)膜盤中富含的DHA影響著細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞的動(dòng)態(tài)過程，同時(shí)賦予膜更強(qiáng)的流動(dòng)性，可使其更快地對外界刺激做出反應(yīng)。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)，AMD患者視網(wǎng)膜中DHA含量顯著降低，ω-6/ω-3PUFAs的比值顯著升高，光感受器與RPE的損傷、凋亡以及大量脂質(zhì)復(fù)合物沉積很可能與DHA的缺乏有關(guān)。

用ω-3 LC-PUFAs治療AMD的研究一直在持續(xù)進(jìn)行。Tuo等[22]發(fā)現(xiàn)，給予 Ccl2-/- / Cx3cr1-/-小鼠高ω-3 LCPUFAs飲食，與對照組相比，原有的局灶性病變、色素上皮異常、光感受器變性和脂褐素積聚等進(jìn)展變慢，視網(wǎng)膜損傷有所逆轉(zhuǎn)。Qiu等[23]給碘酸鈉誘導(dǎo)的AMD大鼠球內(nèi)注射DHA后，檢測到SOD活性明顯上調(diào)，Nrf2表達(dá)顯著增加。而且ω-3 LC-PUFAs單獨(dú)使用時(shí)，比ω-3與ω-6聯(lián)合治療的療效更好[24]。一項(xiàng)為期10年的研究表明[25]，高ω-3 LC-PUFAs攝入的AMD受試者比對照組發(fā)生CGA和CNV的可能性低30%，CGA的發(fā)生率比CNV更低，該結(jié)論對遺傳因素易感AMD的患者同樣適用。但Christen等[26]的研究表明，口服ω-3 LC-PUFAs的AMD患者并未在視力或視網(wǎng)膜電圖（ERG）上有明顯改善。各種臨床研究結(jié)果說法不一，ω-3 LC-PUFAs治療AMD仍需進(jìn)行更深層次的探索。

3.1.2 視網(wǎng)膜色素變性 視網(wǎng)膜色素變性（Retintis pigmentosa，RP）是常見的遺傳性致盲眼病，以進(jìn)行性感光細(xì)胞及RPE細(xì)胞功能喪失為表現(xiàn)。RP患者早期夜盲，后出現(xiàn)周邊性視野缺損，眼底色素沉著、視盤蠟黃色、血管狹窄“三聯(lián)征”，晚期偶有新生血管及黃斑囊樣水腫產(chǎn)生。RP發(fā)病機(jī)制大多與遺傳相關(guān)，基因突變引起的生化功能異常，導(dǎo)致了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞失活及睫狀體功能障礙，最終光感受器和RPE細(xì)胞受損凋亡。在視網(wǎng)膜這樣高度活躍的環(huán)境中，RPE的許多自我保護(hù)機(jī)制，如增加抗氧化物質(zhì)、促進(jìn)NPD1生成等，都與ω-3 LC-PUFAs密切相關(guān)。María等[27]發(fā)現(xiàn)，在rd10小鼠RP模型中，DHA等特定脂肪酸的含量與光感受器的行數(shù)呈正相關(guān)，DHA和其他脂肪酸的減少與RP光感受器變性直接相關(guān)。

為RP患者補(bǔ)充視網(wǎng)膜缺失的ω-3 LC-PUFAs，有助于維持光感受器及RPE 細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上的完整性。DHA在光感受器外段（Photoreceptor outer segment，POS）中含量極高，RPE對POS間歇脫落的膜盤進(jìn)行吞噬，經(jīng)消化后的DHA通過光感受器基質(zhì)循環(huán)回到內(nèi)段，再次用于膜盤的生成，這對視紫紅質(zhì)的構(gòu)象穩(wěn)定及再生具有重要意義。Mukherjee等[28]發(fā)現(xiàn)，ARPE-19細(xì)胞在吞噬POS的過程中明顯減弱了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，相同條件下吞噬聚苯乙烯微球則并未起到保護(hù)作用，而DHA池和NPD1 含量在吞噬POS的過程中顯著增加，這表明，保護(hù)作用或許并不是由吞噬本身引起，而是由于它升高了游離DHA、促進(jìn)了NPD1的生成。Lorena等[29]發(fā)現(xiàn)，為rd10小鼠口服含有多不飽和脂肪酸的抗氧化營養(yǎng)劑，改善了早期的視網(wǎng)膜功能和形態(tài)。Berson等[30]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲食富含ω-3 LC-PUFAs的RP患者，同時(shí)服用維生素A，視力下降率在4～6年內(nèi)有所降低。但Schwartz等[31]的Meta分析表示，并未在RP患者的視野、ERG、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等方面發(fā)現(xiàn)使用DHA和維生素A的明顯療效。為X連鎖性RP的患者補(bǔ)充DHA，也沒有明顯觀察到視錐或視桿細(xì)胞功能喪失的減緩[32]。盡管ω-3脂肪酸在理論上有充足的理由可被用于RP等視網(wǎng)膜變性疾病的治療，但仍然缺乏令人信服的臨床療效證明。

3.1.3 3 型Stargardt病 Stargardt病是一種常染色體顯性遺傳病，以雙眼對稱性黃斑萎縮性變和進(jìn)行性中心視力下降為主要癥狀，其中3 型Stargardt?。⊿targardt disease-3，STGD3）與ELOVL4 的基因突變密切相關(guān)。ELOVL4 是促VLC-PUFAs生成的碳鏈延長酶，光感受器中的ELOVL4缺失時(shí)，VLC-PUFAs的水平顯著降低，sn-1 位置上的VLCPUFAs缺乏將直接導(dǎo)致膜功能異常。而同為延長酶家族的ELOVL2 活性受到抑制時(shí)，小鼠提早出現(xiàn)了視力下降和視網(wǎng)膜老化的癥狀[6]，并出現(xiàn)了RPE下沉積，這在病理上加強(qiáng)了ω-3 VLC-PUFAs與AMD的聯(lián)系。然而由于VLC-PUFAs結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，它們很難被大量生產(chǎn)儲(chǔ)存，提供DHA與EPA等是補(bǔ)充VLC-PUFAs的另一種方案。Prokopiou等[33]用DHA和EPA降低了Stargardt病Abca4-/- 小鼠模型中的A2E、脂褐素顆粒和C3水平，與疾病的減緩程度一致。早期STGD3患者持續(xù)補(bǔ)充DHA 4個(gè)月后，其視覺功能在主觀上（視功能指數(shù)量表VF-14評(píng)分）和客觀上（ERG）都有相應(yīng)改善，與其血漿DHA增加的水平保持一致[34]。但在實(shí)際臨床治療中，不同的底物類型、延長酶種類、反應(yīng)過程以及如光刺激等反應(yīng)條件都會(huì)影響VLC-PUFAs的生成效率，如何有效補(bǔ)充視網(wǎng)膜中VLC-PUFAs含量，仍是一個(gè)待解決的問題。

3.2 缺血缺氧、氧化應(yīng)激及炎癥性視網(wǎng)膜病

3.2.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變 在糖尿病患者的視網(wǎng)膜中，BRB的嚴(yán)重破壞激活了自身免疫反應(yīng)，活性氧、促炎分子及VEGF的釋放增加，以出芽方式產(chǎn)生的新生血管十分脆弱，不僅不能提供有效灌注改善缺氧，反而會(huì)進(jìn)一步加重出血和滲漏，從而導(dǎo)致玻璃體積血、機(jī)化和糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME），引發(fā)牽拉性或漿液性視網(wǎng)膜脫離。盡管針對DR已有如玻璃體腔注射抗VEGF藥物等有效的治療手段，但仍有必要進(jìn)一步尋求更加優(yōu)化的早期方案。糖尿病患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂，LC-PUFAs的酶代謝途徑改變，口服ω-3 LC-PUFAs作為一種低風(fēng)險(xiǎn)、低價(jià)格、使用方便的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，十分有望成為DR患者的常規(guī)治療手段。

ω-3 LC-PUFAs可通過多種機(jī)制在高糖環(huán)境中保護(hù)視網(wǎng)膜。Saenz等[35]觀察到經(jīng)EPA和DHA孵育后的ARPE-19細(xì)胞中活性氧和TNF-α產(chǎn)生明顯減少，這可能是ω-3 LCPUFAs誘導(dǎo)保護(hù)性膜蛋白小窩蛋白-1 的表達(dá)增加所致。Dátilo等[36]給糖尿病小鼠喂養(yǎng)富含ALA的亞麻籽油，其血清和視網(wǎng)膜中的VEGF和IL-6水平降低到接近正常，BDNF和抗氧化酶濃度升高。臨床方面，為期7年的前瞻性實(shí)驗(yàn)表明[37]，每天至少攝入500 mg ω-3 LC-PUFAs的2型糖尿病患者，患嚴(yán)重DR的概率大大降低。ω-3 LC-PUFAs與抗VEGF藥物聯(lián)合治療[38]的嘗試也在進(jìn)行：為玻璃體腔注射雷珠單抗的病人使用DHA補(bǔ)充劑進(jìn)行聯(lián)合治療，與只使用雷珠單抗的對照組相比，患者黃斑中心凹厚度顯著降低，DME減輕，視力呈明顯改善趨勢。除了對眼部的保護(hù)作用，ω-3 LC-PUFAs還可降低血漿氧化物水平[39]，改善血脂譜，促進(jìn)脂肪重新分布，促胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素敏感性[40]，有益于糖尿病患者的全身代謝，預(yù)防其他并發(fā)癥發(fā)生。

3.2.2 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 ROP是早產(chǎn)兒出生后暴露于高氧環(huán)境導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管增生性疾病。初期高氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管過早閉塞，隨著嬰兒的發(fā)育，視網(wǎng)膜新陳代謝及對氧氣的需求增加，刺激了異常血管的產(chǎn)生，胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、VEGF和促紅細(xì)胞生成素等在這個(gè)過程中扮演了重要角色。ω-3 LC-PUFAs在胎兒眼、腦發(fā)育中十分重要，早產(chǎn)兒失去了在母體內(nèi)持續(xù)攝取脂肪酸的機(jī)會(huì)，出生后1～2 周內(nèi)又不能及時(shí)得到補(bǔ)充，這種缺乏將促進(jìn)ROP的發(fā)展。而ω-3 LC-PUFAs抑制ROP新生血管的作用已經(jīng)得到證實(shí)。Fu等[41]發(fā)現(xiàn)，血清中DHA和EPA濃度與血清總脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）濃度呈正相關(guān)，而ROP患兒血清APN濃度明顯持續(xù)低于正常嬰兒，且活性形式減少了25%；之后他們分別用ω-3和ω-6 LCPUFAs喂養(yǎng)OIR小鼠模型，ω-3組總APN水平比ω-6組高出4.5 倍，活性形式增加了50%；在APN缺乏的情況下，ω-3對于新生血管的抑制作用由70%減少到10%，表明ω-3 LCPUFAs的作用可能由APN介導(dǎo)。Beharry等[42]發(fā)現(xiàn)，ω-3 LCPUFAs和輔酶Q10 可減少OIR小鼠體內(nèi)的IGF-1、VEGF等生長因子，降低視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。臨床上接受腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充DHA的早產(chǎn)兒，雖然患ROP的風(fēng)險(xiǎn)與對照組無異，但進(jìn)展為3期ROP的概率大大降低[43]。腸外補(bǔ)充魚油乳劑可降低ROP的發(fā)生率，使貝伐單抗和激光治療的需求減少[44]。

4 總結(jié)與展望

ω-3 LC-PUFAs作為具有抗炎、抗氧化、抑制新生血管、保護(hù)神經(jīng)作用的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，可以從多個(gè)方面實(shí)現(xiàn)對致盲性視網(wǎng)膜病的保護(hù)作用。雖然以ω-3 LC-PUFAs治療眼底疾病的各類研究已進(jìn)行許久，但研究結(jié)果尚未給出一致證據(jù)證明ω-3 LC-PUFAs適合大規(guī)模應(yīng)用于臨床，其用藥方式、類型配比、局部濃度等可能影響療效的具體因素仍具有重要研究意義。ω-3 LC-PUFAs作為補(bǔ)充治療手段，與維生素A、維生素C、nrf2 激活劑及抗VFGF藥物等的聯(lián)合治療方式也尚未確定。但隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，ω-3 LC-PUFAs十分有潛力成為某些視網(wǎng)膜疾病的治療或輔助治療手段。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 王捷：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。韓國鴿：參與選題、設(shè)計(jì)，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修。韓泉洪：修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修