中藥單體對胰腺癌的抑制作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

王 琰，劉耀沖

（西安醫(yī)學(xué)院護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，陜西 西安710021）

按照2022年中國國家癌癥中心的報(bào)道數(shù)據(jù)，目前胰腺癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第10位，死亡率居第6位[1]。因胰腺位置特殊，多數(shù)胰腺癌患者早期癥狀不典型，入院確診時已處于中晚期，錯過最佳手術(shù)時機(jī)，且對放化療不敏感，5年生存率較低。中藥單體是自傳統(tǒng)中藥中提取的有效成分，具有靶點(diǎn)多、療效確切、副作用小等優(yōu)勢。近年來，中藥單體在抗腫瘤治療中應(yīng)用逐步廣泛，特別是在胰腺癌腫瘤抑制中發(fā)揮重要作用，且機(jī)制復(fù)雜。

1 胰腺癌中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胰腺癌屬于“黃疸”“癜瘕積聚”“伏梁”等范疇，病因病機(jī)復(fù)雜[2]?！鹅`樞·百病始生》記載：“卒然外中于寒，若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六俞不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！盵3]《儒門事親》曰：“蓋五積者……此皆抑郁不伸而受其邪也?！盵4]其強(qiáng)調(diào)情志不調(diào)、肝失疏泄在積聚發(fā)病中的作用。情志不暢，肝失疏泄，氣機(jī)瘀滯，升降失調(diào)，致內(nèi)生瘀血，痰瘀互結(jié)，引發(fā)癌腫。另外，《醫(yī)學(xué)入門》中提出：“五積六聚皆屬于脾，經(jīng)曰：積聚癥瘕痞滿，皆太陰濕土之氣?！盵5]脾胃虛弱，中焦不運(yùn)，內(nèi)生痰毒，積聚結(jié)塊。耿剛認(rèn)為，脾胃虛弱、肝氣郁結(jié)為胰腺癌病機(jī)關(guān)鍵[6]。情志不暢，肝郁脾虛，脾失健運(yùn)，外感濕熱寒毒，損及脾胃功能；肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀；飲食不節(jié)，脾臟運(yùn)化失常，脾虛水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，郁而化熱；血瘀、痰濁久而毒聚，損及胰腺絡(luò)脈，引發(fā)癌腫[6]。《醫(yī)宗必讀·積聚》記載：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！盵7]其認(rèn)為正氣虧損，外邪入侵，羈留不去而引發(fā)積聚。孟小莎等[8]從“陽化氣，陰成形”理論入手，認(rèn)為胰腺癌主要病機(jī)為正氣虧虛，陽化氣功能不足，損及精血津液運(yùn)行，陰成形致痰瘀毒內(nèi)生，聚集于胰腺，久而引發(fā)惡性腫瘤。該研究提出的陽化氣不足，陰成痰瘀毒的局部微環(huán)境與免疫功能受損造成的炎性微環(huán)境相似，痰瘀毒等病理因素在陰成形作用下聚集化生癌毒。由此可見，胰腺癌的發(fā)生與肝脾胃密切相關(guān)，且受情志不調(diào)、肝失疏泄、飲食不節(jié)、脾胃虛弱、痰瘀毒邪等多種因素影響，是各類因素綜合作用的結(jié)果。

2 中藥單體概念

中藥可經(jīng)多成分、多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)對機(jī)體發(fā)揮整體調(diào)控作用[9]。通常情況下，中藥處方分為單味、復(fù)方，其中中藥單味是指某一種中藥，復(fù)方是幾種中藥單味組成的方劑。中藥單體是中藥的活性成分，是新藥開發(fā)的重要來源，可采用分子式表示，具有抗炎、抗菌、抗癌或提升免疫功能等多種藥用特性。近年來，中藥單體在胰腺癌治療中應(yīng)用逐漸廣泛，常見中藥單體包括大黃素、大黃酸、穿心蓮內(nèi)酯、雷公藤甲素、蝙蝠葛酚性堿、五味子甲素、冬凌草甲素、姜黃素、白藜蘆醇等。不同中藥單體對胰腺癌的抑制作用及機(jī)制存在差異，而深入分析這些中藥單體對胰腺癌的抑制作用及具體機(jī)制在指導(dǎo)胰腺癌臨床治療、改善預(yù)后中有重要意義。

3 中藥單體對胰腺癌的抑制作用及機(jī)制

3.1 大黃素 大黃素為中藥大黃的主要蒽醌類成分，藥理作用包括抗菌、抗癌、防止免疫抑制等。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)，大黃素能經(jīng)由上調(diào)胰腺癌SW1990細(xì)胞中miR-1301的表達(dá)，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力，控制腫瘤生長。張旭等[11]研究還提出，大黃素聯(lián)合吉西他濱可提升對胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲能力的抑制作用，作用機(jī)制可能與調(diào)控多耐藥基因-1（MDR-1）、miR-1271表達(dá)有關(guān)。王文龍等[12]研究也認(rèn)為，大黃素可經(jīng)下調(diào)MDR-1表達(dá)，改善胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，增強(qiáng)腫瘤抑制作用。薛麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對胰腺癌細(xì)胞的抑制作用機(jī)制可能與其對抑癌基因去甲基化有關(guān)。血管生成是胰腺癌發(fā)生的早期事件，同時也是引發(fā)腫瘤侵襲、遷移的關(guān)鍵。陳敏遠(yuǎn)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能經(jīng)由調(diào)控血管生成素（Ang）-1、Ang-2、上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2（Tie-2）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，發(fā)揮抑制胰腺癌血管新生的作用。

3.2 大黃酸 大黃酸為中藥大黃另一種蒽醌類成分，具有抗菌、抗炎及抗腫瘤活性，能參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成等多種生物學(xué)過程，影響腫瘤發(fā)展進(jìn)程，但目前在胰腺癌腫瘤中研究較少。胡立娟等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸能對胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移能力進(jìn)行抑制，作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)密切相關(guān)，且抑制作用具有劑量及時間依賴性。夏吉鵬[16]研究中也提出，大黃酸可抑制人胰腺癌MIA PaCa-2細(xì)胞增殖，作用機(jī)制可能與調(diào)控HIF-1α、VEGF蛋白表達(dá)有關(guān)。相關(guān)試驗(yàn)[17]還發(fā)現(xiàn)，大黃酸聯(lián)合表皮生長因子抑制劑治療胰腺癌，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制與上調(diào)E-cadherin表達(dá)有關(guān)。

3.3 穿心蓮內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的二萜內(nèi)酯類單體化合物，藥理作用包括清熱解毒、抗炎、調(diào)控免疫、抗腫瘤等。BAO G Q等[18]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞凋亡，提升吉西他濱在胰腺癌中的抗腫瘤活性，抑制腫瘤進(jìn)展，其作用機(jī)制可能與調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）、蛋白激酶B（Akt）蛋白表達(dá)有關(guān)。徐超等[19]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯能對胰腺癌SW1990細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力進(jìn)行抑制，作用機(jī)制可能與上調(diào)miR-1296-5P表達(dá)，以調(diào)控細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。另外，張鈴枝等[20]研究還發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯能提升胰腺癌細(xì)胞對順鉑的敏感性，利于降低細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β2（TGF-β2）/SMAD2/3信號通路有關(guān)。但該研究僅選取一種作用濃度的穿心蓮內(nèi)酯，而體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中藥物作用濃度與一定范圍內(nèi)藥物抗腫瘤作用強(qiáng)弱密切相關(guān)。

3.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素為中藥雷公藤有效成分之一，抗腫瘤作用顯著，抗腫瘤譜較廣，對胰腺癌細(xì)胞具有良好的抑制作用。FENG J J等[21]提出，雷公藤甲素能對胰腺癌細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，作用機(jī)制可能與調(diào)控瘤組織Hedgehog信號通路有關(guān)。林文杰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長率，作用機(jī)制可能與抑制14-3-3γ蛋白表達(dá)有關(guān)。DAI H S等[23]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的敏感性，從而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制考慮與調(diào)控Pumilio RNA結(jié)合家族成員1（PUM1）有關(guān)。NOEL P等[24]研究還提出，雷公藤甲素作為超級增強(qiáng)子相互作用劑，可能經(jīng)由超級增強(qiáng)子破壞來引發(fā)其抗腫瘤活性，從而重新編程胰腺癌中細(xì)胞串?dāng)_及信號，這能為胰腺癌患者提供有效治療選擇的手段。但是，雷公藤甲素水溶性差，具有較嚴(yán)重肝毒性，阻礙其臨床應(yīng)用。SUI B L等[25]研究中提出應(yīng)用雷公藤甲素納米凝膠，認(rèn)為其可在細(xì)胞內(nèi)釋放，最終殺死癌細(xì)胞，但相關(guān)研究仍不多，且作用機(jī)制不明確，今后仍需進(jìn)一步深入分析。

3.5 蝙蝠葛酚性堿 蝙蝠葛酚性堿是自蝙蝠葛根莖中提取的多種脂溶性生物堿的混合物，屬于天然生物堿，藥理作用包括清熱解毒、抗感染、鎮(zhèn)痛消炎、抗腫瘤等，毒副作用小。劉思瑩等[26]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛酚性堿可抑制胰腺癌細(xì)胞株Bx－PC-3裸鼠移植瘤生長，作用機(jī)制考慮與調(diào)控Hedgehog信號通路有關(guān)。武傳秀等[27]研究也提出，蝙蝠葛酚性堿可經(jīng)由調(diào)控Hedgehog信號通路，抑制人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞增殖，促使癌細(xì)胞生長緩慢。蝙蝠葛堿為蝙蝠葛酚性堿組成部分之一。JIANG L等[28]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可經(jīng)由調(diào)節(jié)miRNA抑制人胰腺癌細(xì)胞增殖，認(rèn)為其可能是治療胰腺癌的潛在抗癌劑。劉萍等[29]研究還認(rèn)為，蝙蝠葛堿抑制胰腺癌BxPC-3細(xì)胞增殖及遷移的機(jī)制，可能與抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路有關(guān)。張珦等[30]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿能抑制人胰腺癌SW1900細(xì)胞系增殖活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且效果呈劑量依賴性，作用機(jī)制考慮與調(diào)控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路有關(guān)，而PI3K/Akt通路的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖及代謝。ZHANG Y B等[31]研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿可抑制胰腺癌細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，且對脾臟指數(shù)無明顯伴隨影響，作用機(jī)制可能與抑制Hedgehog信號通路有關(guān)。

3.6 五味子甲素 五味子甲素為中藥五味子有效成分之一，屬于木脂素類化合物，具有抗腫瘤作用。沈伊依等[32]研究發(fā)現(xiàn)，五味子甲素可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力，效果呈時間及濃度依賴性，機(jī)制可能與靶向抑制表皮生長因子受體（EGFR）/Src激酶（SRC）信號通路有關(guān)。曾智銳等[33]研究提出，五味子甲素可抑制人胰腺癌細(xì)胞株As Pc-1增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與調(diào)控β-catenin、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bax蛋白有關(guān)。聶佳佳[34]研究中還發(fā)現(xiàn)，五味子甲素可經(jīng)靶向抑制β-catenin通路，發(fā)揮抑制胰腺癌細(xì)胞增殖的作用。

3.7 冬凌草甲素 冬凌草屬于唇形科香茶菜屬植物，冬凌草甲素為其主要有效成分之一，具有清熱解毒、抗腫瘤等功效。李舒荃等[35]研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能經(jīng)由對人胰腺癌細(xì)胞炎癥蛋白白細(xì)胞介素（IL）-1表達(dá)進(jìn)行抑制，控制胰腺癌細(xì)胞BxPC-3、PANC-1生長，認(rèn)為其可作為胰腺癌輔助治療新途徑。劉殿雷等[36]研究還提出，冬凌草甲素可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制考慮與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白（CHOP）、裂解的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶-12（cleaved Caspase-12）蛋白表達(dá)有關(guān)。LIU D L等[37]研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素可提升吉西他濱對胰腺癌的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長，作用機(jī)制可能與調(diào)控Bax和Smac依賴性線粒體信號通路有關(guān)。ZHAO X等[38]實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素可通過激活c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）、抑制PI3K信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)胰腺癌自噬介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

3.8 姜黃素 姜黃素為芭蕉目姜科姜黃的有效成分之一，可通經(jīng)止痛，行氣破瘀。姜黃素為天然存在的脂肪酸合成酶抑制劑，能對多種癌細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，且可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程。彭夢媛等[39]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉(zhuǎn)胰腺癌SW1990細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長，作用機(jī)制可能與調(diào)控PI3K/Akt信號通路有關(guān)。LI W等[40]研究提出，姜黃素可抑制胰腺癌細(xì)胞侵襲能力及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，作用機(jī)制可能與阻斷IL-6/ERK/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）軸有關(guān)。LIU P等[41]研究還認(rèn)為，姜黃素可提升多西他賽或吉西他濱對胰腺癌細(xì)胞的抑制作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與調(diào)控多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/Caspase-3信號通路有關(guān)。

3.9 白藜蘆醇 白藜蘆醇為中藥干虎杖根有效生物活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤等多種生物活性，可抑制多種腫瘤生長。研究[42]顯示，白藜蘆醇可抑制胰腺癌腫瘤生長，抑制作用是通過減緩其從低度病變向高度病變的進(jìn)展而實(shí)現(xiàn)的，作用機(jī)制可能與阻斷NF-κB信號通路有關(guān)。還有學(xué)者[43]提出，白藜蘆醇可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、擴(kuò)散，作用機(jī)制與抑制缺氧誘導(dǎo)因子HIF-α表達(dá)并下調(diào)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性有關(guān)。研究[44]也提出，白藜蘆醇可抑制胰腺星狀細(xì)胞活性，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制考慮與調(diào)節(jié)Hippo信號通路有關(guān)。另外，白藜蘆醇還是一種化療增敏劑，在胰腺癌放化療中發(fā)揮良好增敏作用。研究[45]顯示，白藜蘆醇能提升胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的敏感性，作用機(jī)制與抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）表達(dá)有關(guān)。白藜蘆醇還是一種表觀遺傳修飾劑，能經(jīng)由調(diào)控基因表達(dá)作用于癌癥治療。研究[46]顯示，白藜蘆醇可經(jīng)由調(diào)控miRNA表達(dá)，發(fā)揮對胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移的抑制作用。

3.10 其他中藥單體 除上述中藥單體外，其他如苦參素、青藤堿、黃芪多糖苷、川陳皮素、和厚樸酚、淫羊藿苷、高良姜素、人參皂苷Rg3、樺木酸等中藥單體也有相關(guān)報(bào)道。蔣潔等[47]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲能力，作用機(jī)制與調(diào)控sHH信號通路有關(guān)。而青藤堿可經(jīng)調(diào)控NF-κB信號通路抑制胰腺癌細(xì)胞侵襲、遷移[48]。WU J等[49]還發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖苷可抑制胰腺癌細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移，作用機(jī)制可能與下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）-9表達(dá)有關(guān)。川陳皮素抑制胰腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制與調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA LSINCT5有關(guān)，能阻滯細(xì)胞周期自G1向S期的轉(zhuǎn)化[50]。和厚樸酚能對胰腺癌KPC小鼠腫瘤生長及細(xì)胞侵襲、遷移進(jìn)行抑制，機(jī)制可能與調(diào)控SMAD2/3通路有關(guān)[51]。淫羊藿苷可經(jīng)上調(diào)miR-9表達(dá)，發(fā)揮對胰腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用，對細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用[52]。高良姜素可促進(jìn)胰腺癌PCNA-1細(xì)胞凋亡及自噬，對移植瘤生長進(jìn)行抑制，作用機(jī)制與活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）有關(guān)[53]。人參皂苷Rg3還能對胰腺癌SW1990細(xì)胞體外血管生成擬態(tài)的形成進(jìn)行抑制，機(jī)制可能與下調(diào)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-Cadherin）、酪氨酸蛋白激酶受體A2（EphA2）表達(dá)有關(guān)[54]。樺木酸可提升胰腺癌細(xì)胞對吉非替尼的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，作用機(jī)制可能與抑制STAT3蛋白表達(dá)有關(guān)[55]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，中藥單體具有作用靶點(diǎn)清晰、作用機(jī)制可循等特點(diǎn)，能通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期暫停、增強(qiáng)癌細(xì)胞對放化療敏感性等途徑來實(shí)現(xiàn)對胰腺癌的抑制作用，其作用機(jī)制復(fù)雜，包括干擾胰腺癌細(xì)胞及干細(xì)胞中多個異常信號通路、靶基因等。目前研究中尚存在的問題：（1）中藥單體對胰腺癌的抑制作用可能并非作用于單一的靶點(diǎn)、通路，尚缺乏全面、系統(tǒng)的研究；（2）多在細(xì)胞或動物實(shí)驗(yàn)中研究，未在體內(nèi)及臨床應(yīng)用中進(jìn)行廣泛驗(yàn)證；（3）中藥單體研究不可等同于原中藥研究，其雙向調(diào)節(jié)作用、毒副作用可能出現(xiàn)變化，應(yīng)引起重視；（4）分析中藥單體對胰腺癌的抑制作用時，缺乏與中藥的四性五味、歸經(jīng)、升降沉浮等特性的結(jié)合，未形成全面系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合體系。

因此，筆者認(rèn)為，未來需規(guī)范并推廣中藥單體在胰腺癌治療中的應(yīng)用，系統(tǒng)挖掘其作用機(jī)制，并積極開展臨床研究如多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，重視中藥單體雙向調(diào)節(jié)作用、毒副反應(yīng)及與中藥特性的結(jié)合，為中藥單體治療胰腺癌奠定良好基礎(chǔ)。