新癀片治療帶狀皰疹有效性和安全性的系統(tǒng)評價

丁志明，張宸玥，王輝

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院瘡瘍及血管外科，天津 300193；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193；3.南開大學統(tǒng)計與數(shù)據(jù)科學學院，天津 300071；4.天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617）

帶狀皰疹是由長期潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內的水痘-帶狀皰疹病毒再激活引起的感染性皮膚病[1]。以沿單側周圍神經(jīng)分布的簇集性小水皰為特征。常出現(xiàn)在年齡較大、免疫抑制或免疫缺陷的人群中[1]。該病毒對神經(jīng)的親和性強，因此神經(jīng)痛是帶狀皰疹患者的常見后遺癥，發(fā)生率高達20%，嚴重影響患者睡眠及生活質量。目前西醫(yī)治療帶狀皰疹多采用的藥物有類固醇皮質激素、抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、止痛對癥、免疫調節(jié)劑等[2]，使用這類藥物雖然可迅速緩解臨床癥狀，但是極易引發(fā)藥物依賴。相比之下，中醫(yī)治療帶狀皰疹療效比較顯著、安全，且不良反應小。新癀片可緩解肝經(jīng)郁熱證，清肝瀉火，涼血解毒，從而有效治療帶狀皰疹。既往關于新癀片治療帶狀皰疹的研究納入樣本量較少，研究結論不一致，缺少大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）。因此，本研究采用系統(tǒng)評價和Meta 分析方法綜合評價新癀片治療帶狀皰疹的療效和安全性，為該藥物在帶狀皰疹中的應用提供循證醫(yī)學證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 研究類型：納入的研究均為新癀片治療帶狀皰疹的RCT，文獻發(fā)表語言限定為中文、英文。無論是否使用盲法和分配隱藏。研究對象：符合帶狀皰疹診斷標準[3-4]，無中醫(yī)證候、性別、病程限制。干預措施：試驗組干預措施為新癀片單獨使用或在對照組治療基礎上聯(lián)用新癀片，對照組干預措施為安慰劑或西醫(yī)常規(guī)治療。其中，聯(lián)合使用時試驗組和對照組的基礎治療須保持一致。結局指標：結局指標包括視覺模擬評分法（VAS），總有效率，治愈率，止痛、止皰、結痂時間，痊愈時間和不良反應/不良事件。

1.1.2 排除標準 1）重復發(fā)表的文獻。2）無法獲取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)存在嚴重缺失及顯著問題的文獻。3）無法獲得全文的文獻。4）綜述類、動物實驗研究類文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫4 個中文數(shù)據(jù)庫，PubMed、EMbase、The Cochrane Library 3 個英文數(shù)據(jù)庫，搜集有關新癀片治療帶狀皰疹有效性和安全性的RCT，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2023 年2 月7 日。采用主題詞與自由詞進行檢索。英文檢索詞包括：Shingles、Herpes zoster、Xinhuang Tablet；中文檢索詞包括：新癀片、帶狀皰疹、帶狀瘡疹、蜘蛛瘡、蛇串瘡、纏腰火丹等。此外，本研究還對納入研究的參考文獻進行了篩選，以補充獲取更多研究。以Pubmed 為例，其具體檢索策略如下。

#1“Herpes Zoster”[MeSH Terms]

#2“Herpes zoster”[Title/Abstract]

#3 Shingles[Title/Abstract]

#4 Zona[Title/Abstract]

#5 Zoster[Title/Abstract]

#6#1OR#2 OR#3 OR#4 OR#5

#7“xinhuang”[Title/Abstract]

#8#6 AND#7

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者分別獨立進行文獻篩選，篩選后進行交叉核對。文獻篩選時，首先閱讀全部文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，詳細閱讀全文以判斷是否符合納入標準。如遇到分歧，通過討論或交由第三方人員進行裁定。兩名研究者分別獨立進行資料提取，主要包含第一作者、發(fā)表年份、試驗組和對照組的病例數(shù)、干預措施、給藥方式、療程、結局指標等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 本研究的偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評估工具。由兩名研究者獨立評價，并交叉核對。1）隨機分配方法是否正確。2）是否有合理的分配方案隱藏。3）對受試者和實施者施盲。4）對研究結果評估者施盲。5）結果數(shù)據(jù)的完整性。6）有無選擇性報告研究結果。7）是否存在其他偏倚。針對每個方面作出“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”“高偏倚風險”的評估。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究采用RevMan5.4 軟件對納入的研究進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）進行統(tǒng)計分析，二分類變量使用風險比（RR）進行統(tǒng)計分析，效應量以95%可信區(qū)間表示。采用Chi2 檢驗納入研究之間的異質性。若研究結果間無統(tǒng)計學異質性（I2＜50%，P＞0.1），采用固定效應模型進行Meta 分析；若研究結果間統(tǒng)計學異質性較大（I2≥50%，P≤0.1），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結局指標的納入研究數(shù)量≥10 篇時，繪制漏斗圖來尋找可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 本研究依據(jù)檢索策略對數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索后，共檢索到180 篇文獻，導入NoteExpress 軟件中，去重后一共得到73 篇文獻；通過仔細閱讀論文題目和摘要后，初步排除綜述類文獻、動物實驗研究等文獻52 篇，得到21 篇文獻。通過仔細閱讀文獻全文，去除研究類型不符、干預措施不符的文獻，最終共納入10 篇文獻。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart of the literature retrieval

2.2 納入研究的基本特征 最終納入10 項RCTs[5-14]，涉及帶狀皰疹患者820 例。對照組患者的具體藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋、恩再適等；試驗組患者在對照組基礎上加用新癀片。2 項研究[5-6]報道了VAS評分，7 項研究[6-7，9，11-14]報道了治療前后的臨床總有效率，8 項研究[6-9，11-14]報道了治療前后的臨床治愈率，4 項研究[7，10-12]報道了止痛、止皰、結痂時間，2 項研究[7，11]報道了痊愈時間，7 項研究[5-7，10-12，14]報道了不良反應情況。納入10 項研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 納入的10 篇RCTs 中，有2 篇[6，11]采用隨機數(shù)字表法，1 篇[5]采用隨機抽樣，其余僅提到隨機分組，但未描述具體隨機方法；1 項研究[6]提及隨機分配隱藏，其余均未提及；1 項研究[6]提及數(shù)據(jù)統(tǒng)計者盲法，其余均未提及；隨訪偏倚方面，有1 項[6]研究報道了病例完成情況，1 篇[5]未報告有無失訪和減員，其余文獻可用試驗結局判斷沒有失訪和減員；所有納入的RCTs 均未提及選擇性發(fā)表偏倚和其他發(fā)表偏倚。所有納入RCTs 的偏倚風險評估結果見圖2，單個文獻的偏倚風險評估結果見圖3。

圖2 總體偏倚風險評估Fig.2 Overall bias risk assessment

圖3 納入研究的偏倚風險評估Fig.3 Risk assessment of included studies

2.4 系統(tǒng)評價結果

2.4.1 VAS 評分 2 項研究[5-6]報告了VAS 評分結果，包括122 例患者。各研究結果間不存在明顯的統(tǒng)計學異質性（P=0.49，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.93，95%CI（-1.57，-0.28），P=0.005]。見圖4。說明新癀片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)基礎治療帶狀皰疹的VAS 評分顯著優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)基礎治療。

圖4 兩組患者VAS 評分比較的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta-analysis of VAS scores between the two groups

2.4.2 總有效率 7 項研究[6-7，9，11-14]報告了總有效率，包括640 例患者。研究間的異質性較大（P=0.06，I2=51%），故采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異存在統(tǒng)計學意義[RR=1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1]，見圖5。

圖5 兩組患者有效率比較的Meta 分析森林圖Fig.5 Meta-analysis of clinical efficacy rate between the two groups

2.4.3 治愈率 8 項研究[6-9，11-14]報告了治愈率，包括716 例患者。研究間異質性較小[P=0.19，I2=30%]。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示新癀片聯(lián)合組與對照組比較差異存在統(tǒng)計學意義[RR=1.68，95%CI（1.43，1.96），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組患者治愈率比較的Meta 分析森林圖Fig.6 Meta-analysis of clinical cure rates between the two groups

2.4.4 癥狀消失時間 4 項研究[7，10-12]報告了帶狀皰疹患者的癥狀消失時間，包括止痛、止皰和結痂的時間，包括392 例患者；2 項研究[7，11]報告了痊愈時間，包括260 例患者。研究間異質性較大，使用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組與對照組比較在止痛時間、止皰時間、結痂時間和痊愈時間方面差異存在統(tǒng)計學意義[MD＝-2.13，95%CI（-3.02，-1.23），P＜0.000 01][MD=-1.50，95%CI（-2.70，-0.29），P=0.02][MD=-2.03，95%CI（-2.94，-1.11），P＜0.000 1][MD=-2.27，95%CI（-3.27，-1.27），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 兩組患者癥狀消失時間比較的Meta 分析森林圖Fig.7 Meta-analysis of time of symptom disappearance between the two groups

2.5 不良事件 共有7 項研究[5-7，10-12，14]報道了不良反應情況，包括胃腸道反應、上腹痛、頭暈、后遺神經(jīng)痛、低熱等。見表2。各研究間統(tǒng)計學同質性較好（P=0.82，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果提示新癀片聯(lián)合組與單用西醫(yī)常規(guī)治療組安全性相當，不會增加不良反應的發(fā)生，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.82，95%CI（0.46，1.45），P=0.5]。見圖8。

表2 不良反應發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of adverse reactions

圖8 不良反應發(fā)生率Meta 分析Fig.8 Meta-analysis of adverse reaction incidence rate

3 討論

帶狀皰疹多發(fā)生于腰部，中醫(yī)稱之為“纏腰火丹”“蛇串瘡”“蜘蛛瘡”等。其病因多為濕熱內蘊，或氣郁化火、肝膽火盛、外感邪毒而引發(fā)，濕熱、毒邪、肝火相搏，阻滯經(jīng)絡導致氣血凝滯不通，壅于肌膚而發(fā)[15]。新癀片主要由腫節(jié)風、三七、牛黃、珍珠層粉、吲哚美辛等藥物組成，具有較強的活血化瘀，消腫止痛，促進循環(huán)，恢復神經(jīng)損傷功能的作用[16]。新癀片能夠抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）和核因子-κB（NF-κB），降低前列腺素E2（PGE2）含量，減少血清白細胞介素-1β（IL-1β）、組胺含量，抑制細胞因子及炎癥介質[17]。拮抗谷氨酰胺酶（Gls）和激肽原1（Kng1），從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用[18]。

本研究最終納入10 篇RCTs，涉及920 例患者，其中2 項RCTs 報道了VAS 評分，7 項研究報道了總有效率，8 項研究報道了治愈率，4 項研究報道了止痛、止皰、結痂時間，2 項研究報道了痊愈時間，7 項研究報道了AEs 的發(fā)生情況。通過Meta 分析結果顯示，新癀片聯(lián)合常規(guī)治療在降低帶狀皰疹神經(jīng)痛的疼痛強度，提高整體治療有效率和治愈率，縮短帶狀皰疹止痛、止皰、結痂和痊愈時間方面優(yōu)于常規(guī)治療，且安全性較好。

本研究的局限性：1）新癀片治療帶狀皰疹的相關研究較少，且無英文文獻，大部分納入RCT 不清楚盲法是否實施、分配隱藏是否實施、有無選擇性的報告結局指標以及是否有其他偏倚，整體證據(jù)質量較低，影響透明度。2）各研究的干預措施以及療程存在差異，但受研究數(shù)量所限，未進行亞組分析，一定程度上會影響結果的準確性。3）結局指標較為宏觀，評判標準缺乏客觀性，降低系統(tǒng)評價的可信度。4）隨訪時間較短，無法對遠期治療進行評估，且缺少對中醫(yī)證候的觀察研究。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明新癀片聯(lián)合常規(guī)治療帶狀皰疹的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。但受限于研究的數(shù)量和質量，上述結論尚需更多的高質量研究證據(jù)予以驗證。建議未來開展相關研究時對研究設計與實施給予更多關注，提高研究質量，關注該藥的臨床安全性，為該藥的臨床使用提供更加可靠的臨床證據(jù)支持。